Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Механизмы развития и методы диагностики хронического панкреатита 14
1.2. Патология органов пищеварения при хроническом панкреатите .23
1.3. Хронический панкреатит как системное заболевание .27
1.4. Лечение хронического панкреатита 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 36
2.2. Методы исследования .39
2.3. Эндоскопические и морфологические методы исследования слизистой оболочки толстой кишки .42
2.4. Метод определения цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки 42
2.5. Методы исследования кала на дисбиоз .43
2.6. Методы исследования состояния мышечной ткани 43
2.7. Методы исследования рисков низкоэнергетических переломов, минеральной плотности костной ткани и маркеров костного метаболизма .44
2.8. Методы статистической обработки полученных результатов исследования. 45
2.9. Результаты обследования здоровых лиц группы контроля 45
2.10. Результаты лабораторно-инструментального обследования лиц с хроническим панкреатитом 47
Глава 3. Клинико-эндоскопические и морфологические особенности толстой кишки при хроническом панкреатите .52
3.1. Клинические особенности абдоминальной боли и кишечной дисфункции у пациентов с хроническим панкреатитом 52
3.2. Эндоскопические особенности толстой кишки при хроническом панкреатите 58
3.3. Морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при хроническом панкреатите .62
3.4. Содержание провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки при хроническом панкреатите 66
3.5. Показатели кишечной микробиоты у пациентов с хроническим панкреатитом 71
3.6. Клинико-морфологические особенности толстой кишки при различных вариантах терапии обострения хронического панкреатита 78
Глава 4. Системные проявления хронического панкреатита в сопоставлении с состоянием толстой кишки 84
4.1 Функциональное состояние скелетной мускулатуры у пациентов с хроническим панкреатитом 84
4.2. Риски остеопоретических переломов, маркеры костного метаболизма и состояние минеральной плотности костной ткани у пациентов с хроническим панкреатитом 89
Глава 5. Прогнозирование течения хронического панкреатита и функционального состояния поджелудочной железы с учетом результатов проведенного исследования (математические модели) 101
Заключение 109
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список литературы 124
- Механизмы развития и методы диагностики хронического панкреатита
- Клинические особенности абдоминальной боли и кишечной дисфункции у пациентов с хроническим панкреатитом
- Клинико-морфологические особенности толстой кишки при различных вариантах терапии обострения хронического панкреатита
- Прогнозирование течения хронического панкреатита и функционального состояния поджелудочной железы с учетом результатов проведенного исследования (математические модели)
Механизмы развития и методы диагностики хронического панкреатита
Хронический панкреатит – хроническое прогрессирующее заболевание ПЖ преимущественно воспалительной природы с постепенным замещением паренхимы соединительной тканью, изменениями в протоковой системе и формированием внешнесекреторной и внутрисекреторной недостаточности органа [163].
Хронический панкреатит – важная медико-социальная проблема. Частота ХП среди пациентов терапевтического профиля достигает 1%, среди гастроэнтерологического – 5 – 12 % [83]. Заболеваемость ХП в мире составляет от 5 до 14 случаев на 100000 в год, распространенность — 50 на 100000 населения [128, 333]. В России распространенность ХП составляет 27,4-50 случаев на 100 тысяч населения [58]. Указанные показатели колеблются в широких пределах в связи с генетическими особенностями пациентов, спецификой образа жизни в разных регионах РФ, отсутствием общепринятых диагностических критериев, использованием разных классификаций [164]. В последние десятилетия заболеваемость как острым панкреатитом (ОП), так и ХП, неуклонно растет [287, 331]. Средний возраст установления диагноза ХП снизился от 50 до 39 лет [208]. Одной из основных причин роста заболеваемости считают увеличение потребления алкоголя [197]. Нельзя не учитывать доступность высокочувствительных визуализирующих методов диагностики панкреатита, таких как ультразвуковые исследования (УЗИ), магнитно-резонансная (МРТ) и компьютерная томографии (КТ) с возможным контрастированием, которые могут улучшить качество [128, 306]. Известно, что увеличение объема диагностических процедур может приводить к гипердиагностике заболевания [291].
Токсико-метаболический (алкогольный) панкреатит чаще встречается у мужчин [225]. В то же время, при равном употреблении алкоголя различия в частоте, связанные с полом, стираются [291]. У женщин чаще диагностируют билиарнозависимый, аутоиммунный или идиопатический ХП [16,181].
Хронический панкреатит характеризуется высокой летальностью: в течение первых 10 лет после установления диагноза она достигает 20%, а за 20 – 25-летний период болезни возрастает до 35% [149, 219]. Из-за тяжелого течения болезни, в особенности, если продолжается прием алкоголя, в 33% происходит ранняя инвалидизация [153, 254].
Основной этиологический фактор ХП – злоупотребление алкоголем [100, 264]. Риск развития алкогольного ХП дозозависимый, определяется длительным приемом 60–80 г этанола в сутки [1, 129] или даже меньших доз – 40 г в сутки [13]. Прослеживается линейная зависимость между ростом потребляемых доз алкоголя и развитием ХП. Достоверных различий в величине употребляемых доз и риске заболевания у мужчин и женщин не выявлено [291]. Период между началом чрезмерного потребления алкоголя и возникновением ХП у мужчин в среднем составляет 18 ± 11 лет, у женщин – 11±8 [7]. Тип потребляемого алкоголя не определяет степень риска развития ХП [158]. Однако, далеко не всегда при алкогольной зависимости развивается заболевание, лишь у 5 – 10% пациентов диагностируют токсико-метаболический ХП [128].
Самая частая причина билиарнозависимого ХП – билиарная патология: желчнокаменная болезнь (ЖКБ), дисфункция сфинктера Одди, аномалии развития панкреато-билиарной системы [20, 73]. Билиарнозависимый панкреатит может формироваться вторично на фоне сдавления общего желчного протока вследствие поражения головки ПЖ [69]. В основе этого варианта болезни – билиарно-панкреатический рефлюкс, сопровождающийся повреждением паренхимы ПЖ, повышением панкреатического внутрипротокового давления [25]. Хроническое повреждение ацинарной ткани ПЖ желчью ведет к активации ферментов, аутолизу, запуску каскада иммунных реакций, поддерживающих хроническое воспаление [41]. У 20-30% пациентов наблюдается рецидив (один или несколько) ОП, у 10% формируется ХП [67, 332]. Прослеживается тенденция к переходу ОП в рецидивирующий ОП, а затем в ХП [273].
Ожирение также рассматривают как фактор риска и причину развития ОП, усугубления его течения [95, 115]. Установлено, что значимую роль играет не только индекс массы тела (ИМТ), но и окружность талии. У лиц с абдоминальным ожирением с окружностью талии 105 см риск ОП в 2 раза выше по сравнению с теми, чем окружностью талии 75 – 85 см [126].
Табакокурение - независимый фактор развития ХП [278]. Курение более 1 пачки в день в 3,3 раза увеличивает риск развития ХП, способствует прогрессированию болезни, процессам кальцификации ПЖ, провокации болевого синдрома [99, 306]. Злоупотребление алкоголем и курение рассматриваются как кофакторы риска [231, 332].
Выделяют также наследственные ХП. В последние годы актуальным становится анализ генетической предрасположенности, в частности мутации гена алкогольдегидрогеназы ADH3 I и II типа [135, 267]. К наследственным формам ХП относят мутации в гене катионного трипсиногена (PRSS1), мутации в гене SPINK1, молекулярные изменения в гене, мутации в гене химотрипсина С (CTRC) [17, 281].
К более редким этиологическим факторам ХП относят гипертриглицеридемию, гиперпаратиреоз, длительный прием лекарственных средств (нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), диуретиков, тетрациклинов, сульфаниламидов, кортикостероидов, метронидазола, нитрофуранов, препаратов кальция, иммуносупрессоров, непрямых антикоагулянтов и др.), травмы, инфекции, в том числе вызванные HBV–, HCV– вирусами, вирусом эпидемического паротита, сосудистые заболевания, диффузные болезни соединительной ткани [3, 26, 43, 54, 109].
Универсальным механизмом развития ХП становится нарушение целостности ацинарных клеток, высвобождение панкреатических ферментов, аутолиз ПЖ [73]. Наряду с ферментами высвобождаются вещества с провоспалительной активностью, в том числе цитокины. В результате взаимодействия с цитокинами звездчатые клетки ПЖ (ЗКП) экспрессируют -актин гладких мышц, приобретают фенотип миофибробластов, начинают продуцировать элементы внеклеточного матрикса, включая коллаген I и III типа, фибронектин [256]. Трансформированные ЗКП также начинают продуцировать цитокины, которые в свою очередь инициируют активацию и пролиферацию фибробластов в зоне, непосредственно прилежащей к очагу первичного повреждения. Так формируется порочный круг патогенеза [131]. В зависимости от этиологического фактора фиброгенез ПЖ может начинаться с активации интерстициальных мезенхимальных клеток, клеток протокового эпителия и / или ацинарных клеток [174]. Этот процесс в конечном итоге приводит к прогрессирующей потере дольковой морфологии, деформации больших протоков и нарушению архитектуры островковой ткани [212]. Процессы фиброза необратимы, приводят к стойкому нарушению экзокринной, а позже – эндокринной функции ПЖ [169].
Важную роль в повреждении ПЖ играет изменение ее антигенных свойств, запускающих иммунные процессы, при этом снижается активность клеточного звена иммунитета, что поддерживает хроническое воспаление с преобладанием процессов пролиферации [155]. Другим механизмом прогрессирования ХП становится отложение белковых преципитатов в мелких протоках ПЖ, что наиболее типично для токсико-метаболической формы ХП [11, 42].
Предложены несколько классификаций ХП, ни одна из которых полностью не отражает весь спектр этиологических и патогенетических факторов развития болезни. К наиболее часто используемым в клинической практике относятся: классификация В. Т. Ивашкина (1991) и соавторов [44], Я.С. Циммермана (1995) [82], TIGAR-O [132], M-ANNHEIM [314], M. Buchler M.W. и соавторов [89].
Предложенные В.Т. Ивашкиным [44] и соавторами и Я.С. Циммерманом [82] классификации ХП широко используются в повседневной практике, поскольку объединяют в себе этиологические факторы, морфологические, клинические особенности заболевания. Классификация TIGAR-0 является этиологической [132]. Основная цель данной классификации – попытка дифференцировать морфологические изменения в ПЖ в зависимости от этиологии и патогенеза, в связи с чем верификация диагноза ХП по этой классификации требует обязательной биопсии ПЖ. В соответствии с ней различают ХП, связанный с воздействием токсических веществ, идиопатический, наследственный, аутоиммунный, ХП вследствие тяжелого ОП или рецидивирующий ОП, а также ХП, развивающийся в результате обструкции.
Классификация M-ANNHEIM является наиболее емкой, многоуровневой, основана на объединении нескольких разных классификациях [314]. Она предполагает выделение факторов риска, клинических стадий, диагностических критериев ХП, оценку тяжести болезни в баллах по выраженности болевого синдрома, экзокринной и эндокринной недостаточности [314].
Согласно M.W. Buchler (2009), для постановки диагноза ХП необходимо обнаружить по крайней мере один клинический критерий, например, абдоминальный болевой синдром, либо стеаторею, либо верифицированное осложнение [89]. Клинический показатель должен быть сопоставлен с выявленными при визуализации изменениями ПЖ, характерными для ХП, или нарушением в функциональных пробах. Такая классификация ХП во многом схожа с классификацией цирроза печени по Чайлд-Пью (1964) [89].
МКБ-10 классифицирует ХП на две группы: 1) хронический панкреатит алкогольной этиологии, 2) другие хронические панкреатиты (инфекционный, рецидивирующий, неустановленной этиологии) [40].
Клинические особенности абдоминальной боли и кишечной дисфункции у пациентов с хроническим панкреатитом
Под нашим наблюдением находился 161 пациент с ХП, из них 67 (41,6%) – с обострением, длящимся до 4 недель, 54 (33,5%) – с обострением более 4 недель, с ремиссией – 40 (24,8%). В табл. 9 представлены основные клинические проявления у пациентов с ХП в фазе обострения.
Пациенты предъявляли жалобы на боли после приема любой пищи 58 (36%), после погрешности в диете 40 (24,8%), постоянные абдоминальные боли 21 (13%), приступообразные боли 35 (21,7%). У пациентов с билиарнозависимым ХП боли после погрешности в диете встречались статистически значимо чаще, чем у пациентов с токсико-метаболическим ХП (2 = 11,08, p 0,01). Жалобы на тошноту предъявляли 30 (25,2%) пациентов, на рвоту, не приносящую облегчения, – 18 (15,1%). В группах женщин и мужчин частота и характер абдоминальной боли и диспепсии не отличались.
При пальпации живота болезненность в эпигастральной зоне была у 57 (35,4%) пациентов, в зоне Шоффара у 60 (37,3%), в зоне Мейо-Робсона у 76 (47,2%), в солярной зоне у 62 (38,5%), по ходу кишечника у 60 (37,3%). У пациентов с различной этиологией ХП статистически значимых отличий не выявлено.
При целенаправленном расспросе с применением разработанной нами анкеты у всех пациентов, включенных в исследование выявлены симптомы кишечной дисфункции (табл.10). Жалобы на боли, связанные с актом дефекации, предъявили 72 (44,7%) пациента. Метеоризм – самое частое проявление кишечной дисфункции, выявленное в ходе анкетирования, испытывали 110 (68,7%) пациентов. Более половины из них – 69 (62,8%) – испытывали метеоризм от 1 раза в месяц до ежедневного вздутия живота. 20 (12,4%) пациентов предъявляли жалобы на запоры. Постоянные запоры встречались статистически значимо чаще у пациентов с токсико-метаболическим ХП (F = 0,03, p 0,05). Жалобы на диарею предъявлял 71 (44,1%) пациент. Статистически значимых различий в частоте диареи между пациентами с билиарнозависимым и токсико-метаболическим ХП не выявлено. Примесь слизи в кале наблюдали 50 (31,1%) исследуемых, у пациентов с токсико-метаболическим ХП признак встречался чаще (2 = 4,1, p = 0,04). Жирный, плохо смываемый стул выявлен у 63 (39,0%) пациентов, статистически значимо чаще выявлялся у пациентов с токсико-метаболическим ХП (2= 5,3, p = 0,02).
Установлено, что с утяжелением ВСНПЖ отмечались некоторые изменения симптомов. При формировании тяжелой ВСНПЖ уменьшалась частота постоянных абдоминальных болей (2 = 4,7, p = 0,03), увеличивалась частота болей, носящих приступообразный характер (2 = 8,4, p 0,01) и болей, связанных с актом дефекации (2 = 4,3, p = 0,04). При этом характер абдоминального болевого синдрома у пациентов с сохраненной экскреторной функцией и умеренной ВСНПЖ в целом был схожим. Частота, запоров у пациентов с сохраненной экскреторной функцией ПЖ и ВСНПЖ не отличалась. Диарея статистически значимо чаще беспокоила пациентов с тяжелой ВСНПЖ (2 = 18,2, p 0,01; 2 = 13,1, p 0,01), однако у пациентов с нормальной экскреторной функцией ПЖ и умеренной ВСНПЖ частота признака была схожей. Стеаторея статистически значимо чаще встречалась у пациентов с умеренной и тяжелой ВСНПЖ (2 = 4,2, p = 0,04; 2 = 10,6, p 0,01). От степени выраженности ВСНПЖ частота стеатореи не зависела.
В табл. 12 приведены данные о характере абдоминального болевого синдрома и кишечной дисфункции в сопоставлении с состоянием инкреторной функции ПЖ.
У пациентов с панкреатогенным СД отмечается статистически значимое снижение частоты постоянной абдоминальной боли (2=7,9, р 0,01). Полученные результаты согласуются с литературными данными. У пациентов с ХП и синдромом СД отмечено снижение выраженности болевого синдрома, что связано с поражением периферических нервов и снижением болевой афферентации [28]. Частота диареи у пациентов с СД статистически значимо выше (2=12,9, р 0,01), чем у пациентов с сохраненной эндокринной функцией ПЖ, что можно объяснить частым сочетанием у пациентов с ХП СД и ВСНПЖ. Вместе с тем, в литературе имеются данные о том, что хроническая диарея распространена у пациентов с СД и может возникать у 22% пациентов с нейровегетативной дисфункцией кишки [265].
Выявлены корреляции слабой силы общей продолжительности заболевания с частотой появления боли, связанной с актом дефекации (r = 0,20, p 0,01), постоянной абдоминальной боли (r = -0,25, p 0,01), средней силы – приступообразной боли (r=-0,30, p 0,01). Частота стеатореи (r = 0,33, p 0,01) и диареи (r = 0,30, p 0,01) также коррелировали с длительностью заболевания. Между уровнем фекальной эластазы и частотой стеатореи (r = -0,29, p 0,01), диареи (r = -0,25, p 0,01) определены обратные корреляции слабой силы. Таким образом, согласно полученным данным исследования для пациентов с ХП характерно наличие симптомов кишечной дисфункции, наиболее типичны из которых метеоризм, нарушения стула с диареей. Вместе с увеличением общей продолжительности заболевания изменялся характер абдоминального болевого синдрома: уменьшалась частота постоянной боли в животе, боль чаще становилась приступообразной, появлялись боли, связанные с актом дефекации.
Кишечная дисфункция у пациентов с ХП зачастую рассматривается как одно из проявлений ВСНПЖ [225, 244]. Это отчасти подтверждается данными, полученными в нашем исследовании: частота стеатореи и диареи статистически значимо выше у пациентов с ВСНПЖ. Определены обратные корреляционные связи между уровнем фекальной эластазы и диареей, стеатореей. Однако, обращает на себя внимание, что корреляции имеют слабую силу. Полученные данные позволяют предположить, что кишечная дисфункция, в частности нарушения стула у пациентов с ХП определяется не только ВСНПЖ, но и собственными изменениями толстой кишки. В свою очередь, очевидно, что структурные и функциональные изменения толстой кишки вносят самостоятельный вклад в развитие симптомов кишечной дисфункции, а также усугубляют нарушения гомеостаза, в частности нарастание ВСНПЖ.
В развитие кишечных нарушений вносит свой вклад синдром СД. Установлено, что пациенты с ХП и СД чаще имеют метеоризм, диарею, запоры [265]. Можно предположить и обратные влияния: нарушения структуры кишечной стенки ведут к эндотоксинемии, поддерживают хроническое низкоавидное воспаление, что усугубляет расстройства метаболизма, в частности, может стать дополнительным фактором нарушений обмена углеводов [285].
Клинико-морфологические особенности толстой кишки при различных вариантах терапии обострения хронического панкреатита
Нами проведено открытое проспективное исследование сравнительной эффективности комплексной терапии затяжного обострения (более четырех недель) ХП с включением различных антибиотиков – ципрофлоксацина и рифаксимина. Клиническими предпосылками к этому разделу работы стала проблема недостаточной эффективности терапии затяжного обострения ХП с применением только стандартной терапии обострения, предлагаемой национальными рекомендациями (2014) и стандартами оказания медицинской помощи при ХП. Критерии включения в исследование: обострение более четырех недель со стойкой кишечной дисфункцией, эндоскопическими признаками хронического активного воспаления СОТК.
Для оценки клинико-морфологических особенностей толстой кишки в сопоставлении с вариантом терапии обострения обследованы 54 пациента с обострением длительностью обострения более 4 недель. Критериями включения служили сохраняющиеся абдоминальные боли и кишечная дисфункция, которые были рефрактерны к проводимой терапии ферментами, спазмолитиками, ИПП.
Все пациенты были распределены методом случайной выборки на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, этиологии; все они получали базисное лечение: ферментные препараты, спазмолитики, ИПП. У пациентов 1-й группы терапия была дополнена ципрофлоксацином в дозе 500 мг 2 раза в сутки на 10 дней. Пациентам 2-й группы в дополнение к стандартной терапии назначали антибактериальный препарат рифаксимин в дозе 400 мг 3 раза в сутки на 10 дней.
Включение рифаксимина в комплексную терапию обострения определялось рядом обстоятельств. Выполнен ряд исследований, в которых продемонстрирована эффективность этого препарата в редукции абдоминального болевого синдрома, симптомов кишечной диспепсии у пациентов с ХП [318, 323]. Авторами был проведен анализ динамики клинических проявлений ХП на фоне рифаксимина с позиции воздействия препарата на СИБР [150, 318, 323]. Оценка динамики клинических проявлений кишечной дисфункции, эндоскопических, морфологических изменений толстой кишки не проводилась.
Динамическое исследование пациентов проведено через 30 и 90 дней. Оценивали эволюцию клинической картины, показатели биоценоза, эндоскопические, морфологические особенности толстой кишки и содержание цитокинов в СОТК.
Эволюция клинических проявлений ХП через 30 дней на фоне различных вариантов комплексной терапии обострения приведена в табл. 30. У пациентов 1-й группы с ципрофлоксацином регистрировалось значимое снижение частоты абдоминальной боли в верхних отделах живота (XN = 11,0, p 0,01). При этом значимого уменьшения частоты болей, связанных с актом дефекации, метеоризма, диареи не было. У исследуемых, получавших в дополнение к стандартной схеме рифаксимин, значимо снизилась частота всех симптомов (p 0,05). Во 2-й группе в сравнении с 1-й отмечалась эффективность в отношении купирования боли, связанной с актом дефекации (F = 0,03, p 0,05), метеоризма (F = 0,02, p 0,05) и диареи (F = 0,02, p 0,05). Различия между показателями в сравниваемых группах достоверны.
Следует отметить, что на фоне лечения ципрофлоксацином у части пациентов 4 (15,4%) отмечено усиление диареи. Таким образом, при оценке динамики основных клинических симптомов через 30 дней после окончания терапии наблюдалась большая эффективность влияния комплексной терапии с рифаксимином по сравнению со стандартной терапией обострения, дополненной ципрофлоксацином.
В 1-й группе на фоне проводимой терапии с ципрофлоксацином отмечалась слабоположительная динамика. На фоне комплексной терапии с рифаксимином нормализовался состав микробиоты у 9 (32,1%) пациентов с ХП (& = 4,2, p = 0,04). Нормальные показатели кишечного биоценоза после терапии с рифаксимином регистрировался статистически значимо чаще (F = 0,00, p 0,05). Во 2-й группе не был выявлен дисбиоз III степени, диагностированный до лечения (XN = 16,0, p 0,01).
Через 90 дней после окончания комплексного лечения 12 пациентам 1-й группы и 14 пациентам 2-й группы проведена колоноскопия. В табл. 32 приведены данные эндоскопического исследования толстой кишки у пациентов с ХП на фоне проведенного лечения.
На фоне проведенного лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения воспалительных изменений толстой кишки: у 12 (54,5%) пациентов исчез отек СОТК, у 15 (60%) - гиперемия СОТК, заживление эрозий СОТК обнаружено у всех исследуемых. Редукция отека (XN = 4,4, p = 0,04; XN = 3,8, p = 0,04) и гиперемии СОТК (XN = 5,8, p = 0,02; XN= 4,1, p = 0,04) на фоне терапии были значимо выше в обеих группах (p 0,05). Восстановление структуры СОТК после лечения регистрировалась статистически значимо чаще во 2-й группе, чем в 1-й (F = 0,04, p 0,05).
В табл. 33 отображены результаты морфологического исследования СОТК после проведенной комплексной терапии затяжного обострения. На фоне проведенного лечения микроструктурные изменения СОТК регрессировали у 8 (24%) пациентов. Частота лимфоплазмоцитарной инфильтрации СОТК после проведенного лечения статистически значимо снизилась в обеих группах (xN = 4,9, p = 0,03; XN = 3,6, p = 0,04). Нейтрофильная инфильтрация СОТК статистически значимо снизилась только в группе с рифаксимином (xN = 6,7, p = 0,02). Редукция нейтрофильной инфильтрации СОТК (F = 0,02, p 0,05), микроэрозий СОТК (F = 0,02, p 0,05) во 2-й группе выявлялась статистически значимо чаще, чем в 1-й группе.
В 1-й группе пациентов с обострением ХП отмечается статистически значимое снижение концентрации ИЛ-2 и ИЛ-6 в СОТК (p 0,05). Во 2-й группе регистрировалось значимое снижение всех исследуемых цитокинов в СОТК после проведенной терапии (p 0,05), при этом показатели были значимо ниже, чем в 1-й группе, однако не достигали референсных значений.
Таким образом, комплексная терапия затяжного обострения ХП, длящегося более четырех недель, с рифаксимином не только уменьшает симптоматику кишечной дисфункции, но и способствует регрессу воспалительных изменений СОТК, обеспечивает модуляцию показателей кишечной микробиоты, снижение концентраций цитокинов (ИЛ-2, 6, 8) в СОТК. Противовоспалительный эффект рифаксимина описан в литературе и связан с самостоятельной способностью препарата угнетать активность нейтрофилов [206]. Нами подтверждён модуляционный эффект препарата в отношении кишечной микробиоты при ХП.
Полученные данные свидетельствуют о том, что включение рифаксимина в стандартную схему лечения ХП при длительном (более четырех недель) обострении способствует редукции кишечной дисфункции, модулирует показатели кишечной микробиоты и уменьшает воспалительные изменения СОТК более значимо, чем терапия, предлагаемая стандартом.
Прогнозирование течения хронического панкреатита и функционального состояния поджелудочной железы с учетом результатов проведенного исследования (математические модели)
К актуальным проблемам современной медицины относятся поиск эффективных методов прогнозирования течения заболевания и связанная с этим возможность предупреждения обострений [53].
При построении прогностической модели нами были сформулированы следующие задачи: 1) определение зависимых переменных и предикторов, оказывающих влияние на зависимую переменную; 2) оценка вероятности того, что пациент с конкретными значениями предикторов будет иметь ремиссию или обострение ХП, развитие ВСНПЖ, саркопении.
В качестве зависимых признаков выбраны переменные – фаза ХП, ВСНПЖ, синдром саркопении. Для прогнозирования течения ХП и оценки функционального состояния ПЖ нами выполнено математическое моделирование с использованием метода логистической регрессии. Для оценки прогностической силы разработанных нами моделей определялись их чувствительность, специфичность, площадь под ROC-кривой (AUC).
На основе одномерного регрессионного анализа выделены ведущие предикторы, оказывающие влияние на развитие обострения ХП. В табл. 47 приведены коэффициенты регрессии переменных с их статистическими характеристиками. Наиболее значимые предикторы обострения ХП для составления прогностической модели: отек СОТК(X7), гиперемия СОТК(X8), эрозии СОТК (X10), нейтрофильная инфильтрация СОТК (X13), микроэрозии СОТК (X15), концентрации ИЛ-2 в СОТК (X17), ИЛ-6 в СОТК (X18), ИЛ-8 в СОТК (X19). С помощью пошаговой ступенчатой элиминации переменных, нами выделены четыре основных предиктора (табл. 48), при взаимодействии которых сохраняется их статистическая значимость: наличие и степень кишечного дисбиоза (Х4), гиперемия СОТК (X8), нейтрофильная инфильтрация СОТК (X13), концентрация ИЛ-6 в СОТК (X18).
По результатам проведенного математического анализа данных получено уравнение регрессии: Y = -0,28 + 0,26X4 + 0,41Х11 + 0,36Х13 + 0,25Х18, (1) где Y - целевая функция; X - предикторы математической модели.
Мультипликативный эффект данной модели предполагает, что пациент, имеющий одновременно все перечисленные факторы, имеет шансы в 0,755 1,297 х 1,507 х 1,433 х 1,284 = 2,697 раз выше развития обострения ХП, по сравнению с пациентом с негативными градациями по указанным параметрам.
Так, если у пациента диагностирован дисбиоз, нейтрофильная инфильтрация СОТК, содержание ИЛ-6 в СОТК составляет 2,53 пг/мл (среднее значение ИЛ-6 в СОТК у пациентов с ХП в фазе обострения) и определяется гиперемия СОТК вероятность (р) развития обострения ХП оценивается как: ехр (-0,28 + 0,26 + 0,41 + 0,36 + 0,63) ехр (1,38) 3,97 1+ехр (-0,28 + 0,26 + 0,41 + 0,36 + 0,63) 1+ехр (1,38) 4,97
Чувствительность математической модели составила - 76,4%, специфичность - 79,4%, AUC - 0,74 (рис. 18.А) [12]. Иными словами, в 76,4% случаев предложенная модель позволяет прогнозировать обострение.
Использование предложенного метода множественной логистической регрессии позволяет прогнозировать обострение у пациентов с ХП. Это достигается на основании использования результатов эндоскопического, морфологического исследования СОТК, определения концентрации ИЛ-6 в СОТК, данных бактериологического исследования кала у конкретного пациента с ХП.
Анализ множественной логистической регрессии проведен для построения прогностической модели развития ВСНПЖ. Методом одномерной логистической регрессии получены коэффициенты регрессии переменных (табл. 49). В табл. 50 приведены выделенные предикторы для построения прогностической модели: наличие и степень кишечного дисбиоза (Х4), склероз СОТК (X14), содержание ИЛ-6 в СОТК (X18).
Чувствительность математической модели составила - 79,9%, специфичность - 81,6%, AUC = 0,76 (рис.18.В). В 79,9% случаев использования модель истинно прогнозирует ВСНПЖ, в 18,4% - прогноз ложноположительный.
Использование предложенного метода позволяет прогнозировать развитие ВСНПЖ у пациентов с ХП. Это достигается на основании анализа данных морфологического исследования СОТК и состояния кишечного дисбиоза.
В табл.51 представлены основные предикторы, влияющие на риск развития саркопении при ХП: длительность ХП (Х1), возраст пациентов (Х2), очаговая атрофия СОТК (Х9), нейтрофильная инфильтрация СОТК (Х12), склероз СОТК (X14), содержание ИЛ-2 в СОТК (X17), ИЛ-6 в СОТК (X18), ИЛ-8 в СОТК (X19), В-CL (Х20), ОК (Х21). В табл. 52 представлены предикторы, отобранные для построения прогностической математической модели: возраст пациентов, очаговая атрофия СОТК, содержание ИЛ-2 в СОТК, содержание ОК сыворотки крови.
Чувствительность математической модели составила - 78,5%, специфичность - 80,7%, AUC = 0,75 (рис.18.С). В 78,5% случаев модель истинно прогнозирует саркопению, в 19,3% - прогноз ложноположительный.
Использование метода множественной логистической регрессии позволяет прогнозировать развитие саркопении у пациентов с ХП. Это достигается на основании анализа результатов у конкретного пациента эндоскопического исследования СОТК, его возраста, концентрации ИЛ-2 в СОТК и уровня ОК сыворотки крови.