Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Проблема коморбидности при ревматоидном артрите и возможные подходы к ее решению (обзор литературы) 20
1.1. Оценка значимости кардиоваскулярных коморбидных состояний при ревматоидном артрите 23
1.2. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение анемии как важнейшего интегративного коморбидного состояния у пациентов с ревматоидным артритом 29
1.3. Диагностическое и прогностическое значение оценки нутритивно го статуса и его иммуноэндокринной регуляции при ревматоидном артрите 37
1.4. Поражение почек в оценке коморбидного статуса при ревматоидном артрите 49
1.5. Анализ основных подходов к коррекции наиболее распространенных неинфекционных коморбидных состояний при ревматоидном артрите 55
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 61
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных. Критерии включения в исследование 61
2.2. Критерии исключения из исследования 68
2.3. Клинические, инструментальные и лабораторные исследования использованные при выполнении диссертации 68
ГЛАВА 3. Общая характеристика коморбидной патологии при ревматоидном артрите 73
Глава 4. Особенности сердечно-сосудистой комор-бидности при ревматоидном артрите 83
4.1. Характеристика традиционных и дополнительных факторов развития сердечно-сосудистой патологии у больных c ранним и поздним дебютом ревматоидного артрита 84
4.2. Микрососудистый статус и активность биомаркеров эндотелиаль-ной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом на фоне кар-диоваскулярной коморбидности 95
4.3. Характеристика кардиоваскулярной коморбидности при различных вариантах течения ревматоидного артрита 108
Глава 5. Анализ других частых клинико-патогенети-ческих вариантов коморбидности при ревматоидном артрите
5.1. Анемия как важнейшее системное коморбидное состояние при ревматоидном артрите 115
5.2. Некоторые аспекты клинико-функциональной оценки поражения почек при ревматоидном артрите 121
5.2.1. Хроническая болезнь почек при ревматоидном артрите: подходы к оценке и факторы развития 121
5.2.2. Нефринурия при ревматоидном артрите как ранний маркер почечного повреждения у пациентов с сердечно-сосудистой коморбидно стью, анемией, изменениями нутритивного статуса 126
5.3. Одномоментное исследование нутритивного статуса и активности ряда ключевых сывороточных цитокиновых, эндотелиальных и гормональных биомаркеров при ревматоидном артрите 133
ГЛАВА 6. Наиболее частые клинико-патогенетические варианты коморбидной патологии на фоне различных схем базисной терапии ревматоидного артрита 150
6.1. Оценка влияния терапии инфликсимабом, ритуксимабом и лефлю номидом на некоторые показатели кардиоваскулярного статуса при
сердечно-сосудистой коморбидности на фоне ревматоидного артрита 150
6.1.1. Динамика кардиоваскулярного статуса и важнейших цитокино-вых, эндотелиальных биомаркеров при ревматоидном артрите в сочетании с сердечно-сосудистой коморбидностью на фоне терапии ин-фликсимабом 152
6.1.2. Динамика важнейших показателей кардиоваскулярного статуса, ключевых цитокинов и биомаркеров дисфункции эндотелия при ревматоидном артрите, ассоциированном с сердечно-сосудистой коморбид-ностью, на фоне курсовой терапии ритуксимабом 158
6.1.3. Оценка влияния базисной терапии лефлюномидом на некоторые цитокиновые и эндотелиальные биомаркеры у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с сердечно-сосудистой коморбидностью
6.2. Динамика важнейших клинико-иммунологических параметров при ревматоидном артрите с анемией хронического воспаления на фоне курсовой терапии инфликсимабом 167
6.3. Оценка активности отдельных гормональных и цитокиновых регуляторов при ревматоидном артрите в сочетании с наиболее частой коморбидной патологией на фоне курсовой терапии инфликсимабом 172
6.3.1. Сывороточная концентрация адипонектина в сопоставлении с отдельными эндотелиальными и цитокиновыми биомаркерами при раз личных вариантах нутритивного статуса у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом 172
6.3.2. Оценка влияния курсовой терапии инфликсимабом на сывороточную концентрацию некоторых цитокиновых и гормональных биомаркеров в общей когорте пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с основными вариантами коморбидной патологии (сердечно сосудистая коморбидность, анемия, различные варианты нутритивного
статуса) 177
6.4. Оценка влияния инфликсимаба на функциональный почечный статус, эндотелиальные биомаркеры, уровень нефрина в моче при ревма 5
тоидном артрите в сочетании с коморбидной патологией (сердечно сосудистая коморбидность, анемия, изменения нутритивного статуса) 181
6.5. Мочевая экскреция нефрина у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с отдельными морфологически верифицированными нефропатиями на фоне применения инфликсимаба 185
Заключение 188
Выводы 213
Практические рекомендации 216
Перспективы дальнейшей разработки темы 218
Список используемых сокращений 219
Список литературы
- Диагностическое и прогностическое значение оценки нутритивно го статуса и его иммуноэндокринной регуляции при ревматоидном артрите
- Клинические, инструментальные и лабораторные исследования использованные при выполнении диссертации
- Микрососудистый статус и активность биомаркеров эндотелиаль-ной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом на фоне кар-диоваскулярной коморбидности
- Хроническая болезнь почек при ревматоидном артрите: подходы к оценке и факторы развития
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных как в мире, так и в России аутоиммунных заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации (Балабанова Р.М., 2014; Hodkinson В., 2014), в связи, с чем необходимость совершенствования клинической тактики ведения таких пациентов очевидна. Впоследние годы внедряются новые подходы к ранней диагностике РА, и совершенствуется применение базисной терапии, что существенно улучшило прогноз при данной патологии (Combe B., 2007; Smolen J.S., 2014). Проблема же коморбидности при РА только сравнительно недавно привлекает более пристальное внимание исследователей (Никитина Н.М., 2015; Hyrich K., 2006).
В настоящее время установлено, что у 54-60% больных РА отмечается хотя бы одно дополнительное самостоятельное хроническое заболевание (Petri H., 2010). В отдельных исследованиях приводятся доказательства того, что именно коморбидные состояния являются непосредственными причинами ухудшения прогноза и уменьшения продолжительности жизни пациентов с РА (Gabriel S.E., 2009; Radner H., 2011).При данном заболевании достаточно часто могут определяться различные варианты кардиоваскулярной патологии (Насонов Е.Л., 2015; Turesson C., 2008), а также другие проявления коморбидности (анемия, нарушения нутритивного статуса, поражение желудочно-кишечного тракта, почечная дисфункция, инфекции) (Al-Bishri J., 2013).
Таким образом, актуальность исследования определяется негативным влиянием прогностически значимой коморбидности при РА на качество жизни и выживаемость больных, а также отсутствием до настоящего времени комплексной оценки клинически значимых вариантов коморбидной патологии с определением тактики применения основных базисных средств.
Степень разработанности темы исследования. Проявления коморбид-ной патологии при РА могут быть обусловлены разнообразными патогенетическими механизмами – формированием иммунной, эндотелиальной дисфункции, цитокинового, гормонального дисбаланса, нарушений свертывающей системы и агрегации тромбоцитов, прогрессирования деградации костного и соединительнотканного матрикса с неблагоприятным влиянием на различные органы и системы. До сих пор остаются недостаточно изученными особенности комор-бидной патологии в зависимости от возраста дебюта, активности ревматоидного артрита, применяемых схем базисной и симптоматической терапии.
Препаратами первого ряда для патогенетической терапии РА являются базисные противовоспалительные средства, наиболее распространенным и эффективным из которых является метотрексат (Singh J.A., 2012). В последние годы при РА используется относительно новый синтетический базисный препарат – лефлюномид (Чичасова Н.В., 2013; Keen H.I., 2013). Действие таких средств связано с неселективным торможением иммуноопосредованного поражения суставов, однако, до сих пор продолжается исследование их безопасности и эффективности, в том числе влияния на коморбидный статус, что может улучшить качество фармакотерапии РА.
Принципиально новым направлением в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний явилось применение генноинженерных биологических препара-
тов (ГИБП), что в международном масштабе привело к пересмотру стандартов современной фармакотерапии РА (Ramiro S., 2014). Биологические препараты-направленно ингибируют активность ряда ключевых цитокинов, вовлеченных в патогенез РА, значительно уменьшая выраженность иммунного воспаления по сравнению с традиционными синтетическими базисными препаратами. К уже достаточно распространенным средствам из этой группы можно отнести ин-фликсимаб - химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли- (TNF-), ритуксимаб-блокатор CD20-рецепторов В-лимфоцитов и ряд других (Radner H., 2015). Зарегистрированные для лечения РА биологические препараты способны индуцировать клинико-лабораторную ремиссию у большинства пациентов, в связи, с чем активно применяются в клинической практике (Singh J.A., 2012). Согласно современным клиническим рекомендациям, терапию биологическими агентами обычно комбинируют со стандартными схемами лечения, преимущественно метотрексатом или лефлюномидом, при недостаточной эффективности последних (Smolen J.S., 2014).
Несмотря на очевидный прогресс, связанный с применением базисных средств, в том числе ГИБП, оптимальная клиническая тактика их использования, как при самом РА, так и при его сочетании с различными коморбидными состояниями, не разработана, что, помимо высокой стоимости, дополнительно ограничивает их широкое использование. Установлено, что часть пациентов c РА на терапию ГИБП отвечает не адекватно, либо сроки формирования ремиссии являются кратковременными (Rmy A., 2011; Moots R.J., 2012). Отсутствует алгоритм индивидуализированного выбора данного вида терапии при РА с учетом коморбидности, не уточнены возможные причины недостаточного ответа на препарат у отдельных категорий больных. Необходимо проведение комплексной оценки возможного влияния антицитокинового медикаментозного воздействия не только на прогрессию суставного процесса, но и на коморбид-ную патологию, в связи с существенным прогностическим значением последней. Однако, до сих пор, накоплено недостаточно данных о влиянии современных схем терапии у больных с РА при различных сроках дебюта заболевания и выраженности его активности на комплекс клинико-инструментальных, эндо-телиальных, микрососудистых, цитокиновых, иммуновоспалительных, гемоста-тических биомаркеров, вовлеченных в прогрессирование, как самого РА, так и патогенетически связанных вариантов коморбидной патологии.
Таким образом, отсутствие четких критериев индивидуализации применения базисной терапии на фоне РА в сочетании с коморбидной патологией обосновывают актуальность выполненного исследования.
Цель исследования - повысить эффективность ряда современных схем базисной терапии ревматоидного артрита путем оценки их возможного влияния на основные клинико-патогенетические варианты коморбидной патологии.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать частоту и спектр основной коморбидной патологии у пациентов с ревматоидным артритом на этапе стационарного лечения.
-
Выделить основные клинико-патогенетические варианты коморбидной патологии, тесно связанные с ревматоидным артритом, и оценить их особенности в зависимости от возраста дебюта и активности основного заболевания.
-
Определить возможную ассоциацию риска развития прогностически наиболее неблагоприятной сердечно-сосудистой коморбидности с активностью ревматоидного артрита и выраженностью дисфункции эндотелия.
-
Проанализировать комплекс клинико-инструментальных и лабораторных маркеров значимых для развития основных клинико-патогенетических вариантов коморбидной патологии при ревматоидном артрите.
-
Оценить безопасность и эффективность терапии генноинженерными биологическими препаратами (инфликсимаб и ритуксимаб) и синтетическим базисным препаратом лефлюномидому больных с ревматоидным артритомв сочетании с основными клинико-патогенетическими вариантами коморбидности.
-
Определить возможность коррекции основных проявлений коморбид-ности при ревматоидном артрите путем сопоставления эффектов исследуемых схем базисной терапии и стандартного лечения метотрексатом.
-
Разработать и апробировать в клинических условиях алгоритм рационального клинического применения изучаемых схем базисной терапии при наиболее частых вариантах коморбидной патологии у пациентов с ревматоидным артритом.
Научная новизна работы. Представленное исследование является одним из первых в российской и мировой практике, в котором у пациентов стационарного профиля оценена частота основных клинико-патогенетических вариантов коморбидной патологии при ревматоидном артрите. Впервые установлено, наиболее клинически значимыми коморбидными проявлениями РА являются различные формы сердечно-сосудистой патологии с преобладанием артериальной гипертензии, а также - анемия хронического воспаления, хроническая болезнь почек (ХБП), нарушения нутритивного статуса.
Впервые выявлен ряд важных особенностей поражения сердечнососудистой системы при РА: при дебюте заболевания в любом возрасте отмечается высокая частота артериальной гипертензии и диастолической дисфункции левого желудочка, ранняя эндотелиальная дисфункция с провоспалительной цитокиновой активацией, при дебюте РА у лиц старше 60 лет – увеличение частоты гипертрофии левого желудочка и более частая встречаемость прогностически неблагоприятной патологии (ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности). Впервые определена ассоциация риска развития сердечно-сосудистой патологии, как с показателями активности РА, так и с биомаркерами дисфункции эндотелия.
Впервые определена связь развития анемии при ревматоидном артрите с уровнем провоспалительной цитокиновой активации и активностью эндотели-альных биомаркеров, угнетением синтеза эндогенного эритропоэтина, ухудшением функционального почечного статуса, а также развитием систолической и диастолической дисфункции левого желудочка.
Данное исследование является одним из первых, в котором проведен анализ основных вариантов нутритивного статуса при РА. Продемонстрировано
наличие всех основных его вариантов у пациентов с РА (нормальный индекс массы тела, ожирение, гипотрофия). Впервые определена ассоциация гипо-адипонектинемии и высокой активности основных провоспалительных и эндо-телиальных биомаркеров у больных с РА в сочетании с ожирением.
Установлено, что развитие ХБП при РА ассоциировано с сердечнососудистой коморбидностью при менее значимом влиянии уровня провоспали-тельной активации. Определено, что повышение экскреции нефрина с мочой у пациентов с морфологически верифицированной нефропатией отмечается как при гломерулонефрите, так и при амилоидозе при сохранении нормальных его уровней при тубулоинтерстициальном поражении.
Впервые разработаны подходы к дифференцированному применению ин-фликсимаба, ритуксимаба и лефлюномида при различных проявлениях не инфекционной коморбидности патогенетически связанной с РА. Так, установлено, что применение инфликсимаба и ритуксимаба при умеренно выраженной сердечно-сосудистой коморбидности (наиболее частым проявлением, которой являлась артериальная гипертензия) эффективно и безопасно, и помимо снижения активности РА, сопровождается уменьшением выраженности дисфункции эндотелия. На фоне курсового лечения лефлюномидом у пациентов с сердечнососудистой коморбидностью также отмечалось некоторое корригирующее влияние на эндотелиальные биомаркеры при менее выраженном по сравнению с исследованными ГИБП уменьшении активности провоспалительной активации. Установлено, что при наиболее частой коморбидной патологии на фоне РА целевой группой с возможной максимальной эффективностью инфликсимаба могут являться пациенты с умеренным снижением уровня кортизола в крови и отсутствием ожирения. Определена возможность эффективного применения ин-фликсимаба при анемии хронического воспаления на фоне РА. Впервые установлен нефропротективный эффект инфликсимаба, проявляющийся улучшением функции почек у пациентов с показателем скорости клубочковой фильтрации более 60 мл/мин и уменьшением выраженности нефринурии.
Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы заключается в углублении представлений о механизмах развития ко-морбидной патологии при ревматоидном артрите. По результатам исследования определены основные варианты неинфекционной коморбидности на фоне РА. Приведены данные о состоянии ряда гемодинамических, цитокиновых, эндоте-лиальных параметров у пациентов с РА в сочетании с различной коморбидной патологией. Исследованы особенности коморбидного статуса в зависимости от возраста дебюта и особенностей течения РА.
В работе представлена подробная характеристика основных выделенных клинико-патогенетических вариантов коморбидной патологии у больных ревматоидным артритом стационарного профиля, предложен и апробирован в клинических условиях алгоритм индивидуализированного выбора варианта базисной терапии у данной категории больных.
Разработан и запатентован способ оценки тяжести дисфункции эндотелия, являющейся, по нашему мнению, важнейшей интегративной патогенетической составляющей неинфекционных коморбидных состояний при ревматоидном
артрите (патент РФ № 2536294). Способ может использоваться для оценки эффективности различных вариантов базисной терапии ревматоидного артрита в сочетании с коморбидными проявлениями.
Предложено использование уровня нефринурии у пациентов с РА при наличии протеинурии в качестве дифференциально-диагностического маркераклу-бочкового и тубулоинтерстициального повреждения. Установлена возможность эффективной коррекции анемии хронического воспаления, ассоциированной с РА, генноинженерным биологическим препаратом инфликсимабом. Определено, что применение показателя сывороточной концентрации кортизола может использоваться в качестве критерия выбора целевой группы у пациентов с РА в сочетании с не инфекционной коморбидной патологией для повышения эффективности терапии генноинженерными биологическими агентами.
Методология и методы исследования. Диссертационная работа является прикладным научным исследованием, решающим проблему оценки наиболее значимых клинико-патогенетических вариантов неинфекционной коморбидной патологии при ревматоидном артрите и повышения эффективности основных современных схем базисной терапии у данной категории больных.
Объект исследования: пациенты с ревматоидным артритом в сочетании с различными вариантами неинфекционной коморбидной патологии.
Предмет исследования: клинико-функциональные, гемодинамические, ин
струментальные, лабораторные, иммунологические параметры у пациентов с
ревматоидным артритом и основными выявленными клинико-пато-
генетическими вариантами коморбидной патологии; динамические изменения данных параметров на фоне применения различных вариантов базисной терапии ревматоидного артрита.
Гипотеза исследования: изучение частоты различных проявлений неинфекционной коморбидной патологии на фоне ревматоидного артрита и выделение основных клинико-патогенетических вариантов коморбидности; оценка динамики изучаемых параметров на фоне основных вариантов базисной терапии с разработкой алгоритма ее рационального применения.
В работе использовались общие методы клинического исследования (ретроспективное, открытое сравнительное, проспективное сравнительное), специальные методы (опросные, лабораторные, инструментальные), математические методы (статистические).
При проведении исследования соблюдались этические принципы согласно требованиям Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008). Дизайн исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.
На первом этапе исследования нами ретроспективно анализировались истории болезни 780 пациентов с РА, госпитализированных в ревматологическое отделение ГБУЗ НИИ - Краевой клинической больницы № 1 Министерства здравоохранения (г. Краснодар) за период с 2006 по 2012 гг. Параллельно выполнялось открытое одномоментное сравнительное исследование, в которое было включено 300 пациентов с ревматоидным артритом (250 - с различными
проявлениями коморбидности, 50 - без коморбидной патологии) и 50 здоровых лиц (контрольная группа), которым оценивался ряд патогенетически значимых клинико-инструментальных и лабораторных параметров.
Общие критерии включения в одномоментное исследование: верифицированный диагноз ревматоидного артрита, возраст – 18-70 лет, подписанное информированное согласие. Критериями исключения из одномоментного исследования являлось наличие любых данных, подтверждающих присутствие у больных РА острых инфекционных, онкологических заболеваний, алкогольного поражения печени, аллергических реакций, терминальных стадий печеночной и почечной недостаточности, а также любые другие нозологии или состояния полностью приведенные в качестве противопоказаний в аннотациях к применявшимся лекарственным препаратам. Критериями включения в контрольную группу являлись: возраст – 18-70 лет, отсутствие клинически значимой патологии и отклонений от общепринятых нормативов при клиническом, лабораторном и инструментальном исследовании, соответствие демографических характеристик группе пациентов с ревматоидным артритом. Критерии исключения из контрольной группы: все критерии исключения из клинической группы, любая клинически значимая патология.
На втором этапе исследования для сравнительного проспективного наблю-денияиз группы для одномоментного исследования было включено 212 пациентов с РА преимущественно высокой активности в сочетании с основными выделенными коморбидными состояниями и проведением стратификации по демографическим и клиническим параметрам на группы в соответствии со схемой базисной терапии (с применением метотрексата, лефлюномида, комбинаций метотрексата и инфликсимаба, метотрексата и ритуксимаба) и 50 человек группы контроля, сформированной на первом этапе. Критерии включения в сравнительное проспективное исследование: использовались критерии включения в открытое одномоментное исследование и применение оцениваемых схем терапии ревматоидного артрита. Оценивалась динамика различных клинико-инструментальных и лабораторных параметров на фоне указанных схем базисной терапии. Критерии исключения из сравнительного проспективного исследования использовались те же, что для одномоментного исследования. Критерии включения и исключения для контрольной группы использовались те же, что и для одномоментного исследования.
Применялись следующие методы обследования больных: наблюдательные, общеклинические, лабораторные, инструментальные. Пациентам, включенным в исследование, проводилось стандартное физикальное исследование. Диагноз ревматоидного артрита устанавливался по диагностическим критериям ACR 1987 г. и ACR/EULAR 2010 г. (Aletaha D., 2010). Интенсивность боли оценивалась по визуальной аналоговой шкале, активность РА – по индексу DAS28. Определялись стандартные клинико-биохимические показатели: общий анализ крови (анализатор Bayer Advia 120), сывороточная концентрация креатинина, мочевины,
СРБ, РФ, АСТ, АЛТ, липидный статус, уровень общего фибриногена, общего белка и его фракций (анализатор SiemensAdvia 1800), общий анализ мочи с определением протеинурии. Производилось измерение АД методом Короткова, регистрировалась ЭКГ в 12 отведениях (электрокардиограф Siemens-Sicard), проводилась эхокардиография (сканер Vivid 3). Микрососудистый статус определялся с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) (аппарат ЛАКК-01). Агрегация тромбоцитов определялась на анализаторе агрегации АР2110 Солар. Проводилась оценка основных параметров нутритивного статуса и состава те-лабиоимпендансометрическим методом (анализатор Tanita BC-532). Методом иммуноферментного анализа (анализатор Statfax 2100) оценивалась концентрация в сыворотке крови человеческого эритропоэтина, фактора некроза опухоли-, интерлейкина-10, интерлейкина-6, антител к циклическому цитруллиновому пептиду, тканевого активатора плазминогена, остеокальцина, матриксной ме-таллопротеиназы-3, адипонектина, васкулоэндотелиального фактора роста, кортизола, тестостерона, дегидроэпиандростерона, ферритина, трансферрина, адренокортикотропного гормона, гомоцистеина, трансформирующего фактора роста 1, нефрина (концентрация в моче).
Статистический анализ результатов исследования проводилсяс помощью программного пакета Statistica 6.0 (Statsoft). Перед проведением статистического анализа выполнялась оценка правильности распределения в соответствующих выборках (критерий Колмогорова). Для оценки статистических различий между количественными признаками при нормальном распределении использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферонни, в выборках с неправильным распределением - критерии Краскелла-Уоллиса, Манна-Уитни, Вилкоксона. Для оценки значимости статистических различий между качественными признаками использовали двухсторонний t-тест различий пропорций иликритерий 2, анализ корреляционных зависимостей проводили с расчетом коэффициента корреляции по Спирмену или Пирсону. Статистические различия оценивались как значимые при значениях p<0,05.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Течение ревматоидного артрита связано с формированием ряда основных клинико-патогенетических вариантов коморбидности (кардиоваскулярная патология с преобладанием артериальной гипертензии, анемия хронического воспаления, ожирение, хроническая болезнь почек). При этом развитие хронической болезни почек в большей степени ассоциируется с сердечно-сосудистым риском, а не с провоспалительной активацией.
-
Поражение сердечно-сосудистой системы при дебюте ревматоидного артрита в любом возрасте сопровождается выраженной провоспалительной активацией, эндотелиальной дисфункцией и высокой частотой артериальной ги-пертензии. При раннем дебюте ревматоидного артрита (в возрасте до 60 лет) сердечно-сосудистая патология, помимо артериальной гипертензии, преимущественно проявляется в виде диастолической дисфункции левого желудочка, в то
время как при позднем дебюте (в возрасте старше 60 лет) отмечено увеличение частоты гипертрофии левого желудочка, различных вариантов ИБС и ХСН.
-
Развитие анемии у пациентов с ревматоидным артритом, помимо эффектов провоспалительных цитокинов, связано с активацией ряда основных эндо-телиальных биомаркеров, депрессией синтеза эндогенного эритропоэтина, снижением функции почек и развитием как систолической, так и диастоличе-ской дисфункции левого желудочка.
-
У пациентов с ревматоидным артритом определяются все основные варианты нутритивного статуса – нормальный индекс массы тела (62,2%), ожирение (26,9%), гипотрофия (10,9%). Нарушения состава тела определялись у пациентов с ожирением (увеличение жировой массы и содержания висцерального жира), а также с гипотрофией (снижение жировой массы). При этом на фоне ожирения отмечались наибольшая выраженность провоспалительнойи эндоте-лиальной активации, а таже умеренно выраженный гиперкортицизм и гипо-адипонектинемия.
-
Курсовое применение генноинженерных биологических препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб) при высокой безопасности и эффективности приводит к положительному влиянию не только на активность ревматоидного артрита, но и на начальные проявления большинства наиболее частых патогенетически связанных с основным заболеванием коморбидных состояний (сердечнососудистой коморбидности, анемии, функциональных почечных нарушений) преимущественно в связи с активным уменьшением выраженности дисфункции эндотелия. Лефлюномид при сердечно-сосудистой коморбидности оказывает некоторое корригирующее влияние на отдельные эндотелиальные биомаркеры при значительно менее выраженном по сравнению с исследованными генноин-женерными биологическими препаратами уменьшении активности провоспали-тельных цитокинов.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов определяется достаточным объемом выборки для оценки основных вариантов неинфекционной коморбидности при ревматоидном артрите при ретроспективном исследовании, корректным планированием сравнительного одномоментного исследования и проспективного исследования эффективности различных вариантов базисной терапии на фоне выделенных клинико-патогенетических вариантов коморбидной патологии. Примененные статистические методы обработки данных соответствуют имеющемуся материалу. Сформулированные выводы и практические рекомендации соответствуют задачам исследования и аргументированы.
Результаты диссертационного исследования апробировались на I, II, VНациональных конгрессах терапевтов (Москва, 2006, 2007, 2010), VII съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2008), конференции Европейской федерации иммунологических обществ ЕFIS (Берлин, Германия, 2009), конференции Европейского общества по изучению гистамина (Со-
чи, 2011), конференции «Актуальные проблемы ревматологии Юга России» (Ставрополь, 2011), XIV съезде кардиологов и кардиохирургов Южного федерального округа (Сочи, 2015), IV Съезде терапевтов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2015), III Съезде терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь, 2016).
Основные положения диссертации опубликованы в 49 печатных работах, в том числе в 21 статье в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получен патент Российской Федерации № 2536294 «Способ оценки тяжести эндотелиальной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом».
Внедрение результатов работы. Теоретические и практические положения диссертации внедрены в педагогический процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр факультетской терапии и госпитальной терапии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России, а также в практику работы специалистов отделений ревматологии и нефрологии № 1 ГБУЗ НИИ-ККБ №1 Министерства здравоохранения Краснодарского края.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Список литературы включает 67 отечественных и 411 зарубежных источников. Работа изложена на 275 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 50 таблицами и 9 рисунками.
Диагностическое и прогностическое значение оценки нутритивно го статуса и его иммуноэндокринной регуляции при ревматоидном артрите
Одно из наиболее статистически мощных эпидемиологических исследований коморбидности при РА было проведено в 2010 году в США [354] и включало более 60 тысяч пациентов, средний возраст которых составил 59 лет (73,8% женщин). Согласно полученным данным, наиболее частым ко-морбидным состоянием при РА являлась гипертензия (40,3%), стенокардия регистрировалась у 13,9%, гиперлипидемия – у 13,9%, подтвержденный по коронароангиографии атеросклероз был отмечен у 6,9% пациентов.
Некоторыми исследователями продемонстрировано почти трехкратное увеличение риска инфаркта миокарда в группе пациентов с РА [367]. В проведенном в 2011 году крупном популяционном исследовании в Дании установлено, что вероятность развития инфаркта миокарда в популяции больных с РА соотносится с таким грозным фактором риска ИБС как сахарный диабет [305]. По данным работ некоторых других авторов, выполненных на больших когортах пациентов с ревматоидным артритом, установлена высокая частота стенокардии и коронарной кальцификации при РА [367, 424]. Показатель толщины комплекса интима-медиа, являющийся ранним маркером атеросклероза при ревматоидном артрите превышает норму и коррелирует с концентрацией С-реактивного белка и других показателей активности воспаления [111]. Относительно недавние исследования препаратов аорты у пациентов с РА, подвергшихся кардиохирургическим вмешательствам, продемонстрировали выраженную воспалительную инфильтрацию медии и адвенти-ции [275].
В метаанализе, проведенном в 2012 году [117], включавшем данные 14 обсервационных исследований с 41490 пациентами установлено, что наличие РА увеличивает общий риск сердечно-сосудистой патологии на 48%, а риск инфаркта миокарда и инсульта повышается на 68 и 41% соответственно. Наличие РА способствует также более раннему формированию хронической сердечной недостаточности [388]. В настоящее время среди исследователей нет единого понимания особенностей сердечно-сосудистой патологии при РА. В большинстве работ указывается на развитие диастолической дисфункции левого желудочка при менее частой его гипертрофии [4, 331]. По данным Цурко В.В. и соавт. [59] у ряда пациентов с РА регистрировался экссудативный перикардит, миокардит, пролапс митрального клапана. Якушева В.А. и соавт. [67] выявляли безболевую ишемию по данным суточного мониторирования ЭКГ у более чем 70% больных с РА.
В одном из сравнительно недавних исследований отечественного автора на большой группе пациентов с РА (222 человека) при изучении сердечнососудистых поражений левого желудочка гипертрофия с преобладанием концентрического ее варианта, обнаружена у 72,4% больных и сочеталась с начальными признаками ремоделирования аорты и легочной артерии [34]. В этой когорте гипертрофия ЛЖ отмечалась у более пожилых пациентов с наличием внесуставных проявлений РА и серопозитивным РА, у 33% пациентов регистрировалась диастолическая дисфункция левого желудочка. При этом диастолическая дисфункция левого желудочка часто сочеталась концентрическим типом гипертрофии левого желудочка. Таким образом, имеющиеся данные об особенностях поражения сердца и крупных сосудов при РА противоречивы, требуется проведение дополнительных исследований на больших контингентах пациентов.
Вовлечение в порочный патогенетический круг эндотелия и микрососудов значительно ухудшает прогноз при РА [62]. К механизмам развития дисфункции эндотелия при РА сейчас приковано повышенное внимание исследователей [244, 362, 424]. Существует два основных современных подхода к изучению дисфункции эндотелия на клиническом уровне – инструментальные методы (допплеровское исследование поток-зависимого сосудистого тонуса – для сосудов среднего калибра, лазерная допплерфлуометрия – преимущественно для кожных микрососудов) и лабораторные методы, оценивающие концентрацию в крови или других биологических жидкостях различных субстанций, непосредственно влияющих на сосудистый тонус.
Аутоиммунный процесс, согласно современным воззрениям, рассматривается как важнейший триггер развития атеросклероза и сердечнососудистой патологии при РА [36, 44, 49]. Накоплено большое количество клинических и экспериментальных данных, подтверждающих роль воспалительных факторов и эндотелиальной дисфункции в формировании атероскле-ротического процесса. По мнению большинства авторов, повреждение эндотелия играет определяющую роль в развитии кардиоваскулярной патологии при РА [291, 424]. При этом выраженность дисфункции эндотелия при РА обычно увеличивается при высокой активности заболевания [208].
Определена взаимосвязь некоторых инструментальных параметров ЭД с маркерами воспаления [111, 160] и костного метаболизма [50, 172]. Данные этих исследований свидетельствуют о наличии тесных взаимосвязей между хроническим воспалительным процессом на фоне РА и ускоренным прогрес-сированием атеросклероза. Однако, по-прежнему недостаточно уточнено диагностическое и прогностическое значение дисфункции эндотелия при ревматоидном артрите, отсутствуют удобные стандартизированные методы ее выявления и мониторинга.
Несмотря на имеющиеся данные, исследование кардиоваскулярных нарушений при РА до сих пор проведено далеко не полно, в связи с чем недостаточно разработана концепция оценки кардиоваскулярного риска при этой патологии. Известны некоторые исследования, в которых предлагались различные модификации известных шкал сердечно-сосудистого риска для пациентов с РА [407]. В то же время, по нашему мнению, особое значение имеет разработка методов диагностики ранних проявлений кардиоваскуляр-ной патологии при ревматоидном артрите с возможным ранним учетом тяжести эндотелиальной дисфункции для определения возможности оптимального воздействия на выше указанные механизмы поражения сердечнососудистой системы с целью улучшения прогноза у данной категории пациентов.
Клинические, инструментальные и лабораторные исследования использованные при выполнении диссертации
Агрегация тромбоцитов определялась на анализаторе агрегации АР 2110 Солар (Республика Беларусь). Степень агрегации оценивалась как максимальное приращение светопропускания после добавления индуктора (с измерением в процентах или относительных единицах). Скорость агрегации определялась как максимальный наклон кривой светопропускания (измеряется в процентах или относительных единицах в минуту). Оценивались спонтанная и стимулированная агрегация тромбоцитов (на фоне добавления индуктора агрегации - аденозиндифосфата).
Проводилась оценка основных параметров нутритивного статуса и состава тела. Индекс массы тела (индекс Кетле) рассчитывался по формуле ИМТ (кг/м2) = МТ факт. (кг) / Р2 (м2), где: МТ факт. - фактическая масса тела (кг), Р - рост (м). Согласно Российским Национальным рекомендациям по диагностике хронической болезни почек и рекомендациям KDIGO, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводился по формуле CKD-ЕPI [42, 354]. Состав тела (процентное содержание в организме жировой, мышечной ткани, воды и веса костной ткани) определяли биоимпендансометри-ческим методом с помощью анализатора Tanita BC-532 InnеrScan analyzеr (Tanita Corporation, Токио, Япония).
Концентрация сывороточных биомаркеров в исходном состоянии, а также на фоне различных курсов терапии определялась с помощью иммуно-ферментного анализатора Statfax 2100. Использовались готовые тест-наборы следующих производителей: для человеческого эритропоэтина, фактора некроза опухоли-, интерлейкина-10 – «Протеиновый контур» (Российская Федерация); для интерлейкина-6 – «Вектор-Бест» (Российская Федерация); для фактора Виллебранда, антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП) - Axis Shiеld Diagnostics (Великобритания); для тканевого активатора плазминогена – Bеndеr MеdSystеms (США); для остеокальцина - Nordic Biosciеncе (Дания); для матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3) -Biosourcе (США); для адипонектина – BioVеndor (Чехия); для васкулоэндо-телиального фактора роста (VЕGF) – Invitrogеn (США); для кортизола, тесто 71 стерона, дегидроэпиандростерона, ферритина, трансферрина – Алкор-Био (Российская Федерация); для адренокортикотропного гормона – Biomеrica (США); для нефрина (оценивались мочевая концентрация) - Wuhan ЕIAab Sciеncе Co., Ltd (Китайская Народная Республика); для гомоцистеина -Orgеntеc Diagnostica GmbH (Германия); для трансформирующего фактора роста 1 -«Вектор-Бест» (Российская Федерация). Определение указанных биомаркеров в сыворотке крови проводилось строго по прилагаемым протоколам производителей.
Статистический анализ результатов исследования проводился с применением программного пакета Statistica 6.0 (Statsoft, США). Перед проведением статистического анализа выполнялась оценка правильности распределения в соответствующих выборках (критерий Колмогорова). При нормальном распределении в сравниваемых группах использовали критерий Стью-дента с поправкой Бонферонни (данные представлены в виде M±SD). В выборках с неправильным распределением использовали критерии Краскелла-Уоллиса, Манна-Уитни, Вилкоксона (данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей). Для оценки значимости статистических различий между качественными признаками использовали двухстронний t-тест или критерий хи-квадрат 2). Анализ корреляционных зависимостей проводили с расчетом коэффициента корреляции по Спирмену или Пирсону.
Самостоятельно автором проведено физикальное обследование, анкетирование пациентов, ЭКГ, забор венозной крови, исследование микрососудистого статуса с помощью ЛДФ, исследование агрегации тромбоцитов, асси-стенция при выполнении иммуноферментного анализа, а также статистическая обработка данных.
Общеклинические лабораторные исследования, а также стандартные инструментальные исследования выполнены совместно со специалистами лаборатории, отделений функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования ГБУЗ – НИИ ККБ № 1 министерства здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар). Определение цитокинов и ростовых факторов в сыворотоке крови выполнено совместно со специалистами кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ КубГМУ Минздрава России (г. Краснодар).
Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора. Диссертационное исследование содержит корректные заимствования отдельных результатов научных исследований со ссылками на авторов. Результаты, представленные в диссертации, получены лично и в соавторстве с Л.Н. Елисеевой, А.М. Ичмеляном, А.В. Цанаевой, Е.В. Яковлевой, И.Г. Малхасян, Н.А. Самородской, Ю.В. Васиновой, Р.А. Ханферяном.
Микрососудистый статус и активность биомаркеров эндотелиаль-ной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом на фоне кар-диоваскулярной коморбидности
Наиболее частым проявлением сердечно-сосудистой коморбидности являлась артериальная гипертензия. Весьма важно, что по нашим данным проявления гипертензии при РА отмечались с достаточно высокой частотой как при дебюте РА до 60 лет (у 37,7%), так и у лиц с дебютом заболевания после 60 лет, где частота АГ составила 43,3% (без статистически значимых различий).
При оценке сердечно-сосудистых нозологий и ассоциированных клинических состояний у контингента обследованных обратил на себя внимание установленный факт наличия различных форм ИБС, встречавшейся с общей частотой 9,7 и 24,3% в группе с возрастом дебюта РА до и после 60 лет соответственно (p=0,0000). При этом инфаркт миокарда в анамнезе регистрировался чаще в группе пациентов с дебютом РА в возрасте старше 60 лет (6%) в сравнении с группой с ранним дебютом РА (2,6%) (р=0,0176). Большинство пациентов переносили Q-негативный ИМ, в то же время у 14% больных с этой патологией в анамнезе регистрировался Q-позитивный ИМ. Нарушения сердечного ритма определялись у 4,2-5,3% пациентов и преимущественно проявлялись пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.
Выраженность стенокардитического болевого синдрома была умеренной: у большинства пациентов с ИБС отмечалась стенокардия I-II функционального класса без различий частоты по группам (4 и 6,3%, р=0,1501). Стенокардия напряжения III-IV функциональных классов отмечалась у 1,4% пациентов с возрастом дебюта РА моложе 60 лет и у 3,9% пациентов с поздним началом РА (р=0,0256). Частота хронической сердечной недостаточности I-II ФК не различалась значимо у пациентов с возрастом дебюта РА моложе 60 лет и у пациентов с возрастом дебюта РА старше 60 лет, ее значения составили 10,3 и 14,8% соответственно (р=0,0625). Более тяжелые III-IV ФК ХСН значительно чаще встречались в группе с возрастом дебюта РА старше 60 лет (15,8%) в сравнении с группой с возрастом дебюта РА менее 60 лет (2,8%) (p=0,0000).
Таким образом, частота клинически более тяжелой кардиоваскулярной коморбидности (стенокардия напряжения высоких функциональных классов и хронической сердечной недостаточности III-IV ФК) ассоциировалась с группой дебюта РА в возрасте старше 60 лет. В то же время, частота артериальной гипертензии, низких классов стенокардии, гиперлипидемии, сахарного диабета, нарушения толерантности к углеводам, статистически значимо не отличались в группах разного возрастного дебюта РА, за исключением ожирения. Указанные факты демонстрируют гетерогенность кардиоваскулярной коморбидности при РА с отсутствием различий по возрасту дебюта артериальной гипертензии и клинически менее тяжелых форм с возрастанием частоты более тяжелой клинически развернутой патологии при дебюте РА старше 60 лет.
Далее нами проведено одномоментное исследование комплекса клини-ко-инструментальных и лабораторных показателей в группах пациентов с РА в сочетании с кардиоваскулярной коморбидностью. Оценка наиболее часто используемых традиционных клинико-инструментальных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии, в сопоставлении с выраженностью болевого синдрома и активностью РА, у пациентов РА представлена в таблице 4.3.
Уровень артериального давления незначительно превосходил контрольные значения у пациентов с разным возрастом дебюта РА (таблица 4.3). Так, показатели САД/ДАД в группе пациентов с дебютом РА в возрасте до 60 лет составили 139±11/91±5, а у пациентов с возрастом дебюта РА старше 60 лет - 141±9/92±7 мм рт.ст.
Полученные данные свидетельствуют о развитии АГ при РА как у лиц среднего, так и пожилого возраста. Индекс SCORЕ/EULAR оказался повышен как в группе с ранним дебютом РА (5,1±3,2), так и при дебюте РА после 60 лет (5,9±1,5). При этом в группе с дебютом РА у пациентов старше 60 лет данный показатель превышал значения в группе с ранним дебютом РА (p=0,01).
Показатели концентрации общего холестерина у пациентов с разным возрастом дебюта РА не отличались от нормы, что свидетельствует о наличии у этого контингента больных недавно установленного так называемого «липидного парадокса» при данном заболевании [96].
Хроническая болезнь почек при ревматоидном артрите: подходы к оценке и факторы развития
В последние годы внимание многих исследователей обращено на поражение почек при ревматоидном артрите [176]. Те или иные клинические варианты вовлечения почек в патологический процесс при ревматоидном артрите отмечаются у большинства пациентов [18]. Анализ аутопсийного материала показывает, что морфологически подтвержденное поражение почек, ассоциированное с РА может отмечаться в 19,7% случаев [379].
Описаны различные варианты поражения почек при ревматоидном артрите, в частности, гломерулонефрит, амилоидоз, гранулематозные и вас-кулитные поражения, а также ятрогенные формы (анальгетические тубулопа-тии, мембранозная нефропатия и др.) [17]. Примечательно, что в клинических условиях часто не удается верифицировать точный диагноз почечной патологии, поскольку используются недостаточно четкие критерии (протеи-нурия, повышение уровня сывороточного креатинина).
Ранние проявления функциональных почечных нарушений, особенно при умеренной выраженности протеинурии, не всегда обращают на себя внимание клиницистов, в то время как прогрессирование ХБП при РА может быть быстрым, особенно в пожилом возрасте и при ассоциации с сердечнососудистой патологией.
По современным представлениям нарушение функции почек, длящееся более трех месяцев (т.н. хроническая болезнь почек), в т.ч. без определенного нозологического диагноза, рассматривается как важнейший прогностический фактор, требующий коррекции лечебной тактики, при различной патологии в общей популяции [176, 287].
По данным некоторых исследователей развитие хронической болезни почек при РА может быть ассоциировано с сердечно-сосудистой патологией [455]. Обращает на себя внимание, что объем данных по распространенности и тяжести хронической болезни почек при РА и ассоциированных с ее развитием факторов риска крайне недостаточен, а имеющиеся сведения разрозненны и противоречивы [58, 292].
Таким образом разработка новых подходов к оценке и коррекции функциональных почечных нарушений и ассоциированных факторов при РА является актуальной задачей для клинической медицинской практики.
В ходе выполнения настоящей работы нами проводилась как оценка наднозологического состояния – ХБП, так и основных почечных нозологий, характерных для РА. Особое внимание было уделено выяснению возможной связи с развитием нарушения функции почек традиционных детерминант сердечно-сосудистого риска, а также факторов, связанных с РА (активность заболевания, возраст дебюта, схема базисной терапии, выраженность анемии). У некоторой части пациентов нозологический диагноз устанавливался по данным пункционной нефробиопсии при наличии соответствующих показаний. В большинстве же случаев морфологическая верификация нефропатии не выполнялась, в связи с отсутствием показаний к проведению нефробиоп-сии. Спектр патологии почек, оцененный по данным ретроспективного исследования у пациентов с РА с различным возрастом дебюта представлен в таблице 5.3.
Определены ожидаемые различия частоты ХБП в зависимости от возраста дебюта РА с преобладанием пациентов с дебютом РА после 60 лет. У пациентов с клинически установленной почечной нозологией (хронический гломерулонефрит, амилоидоз, тубулоинтерстициальный нефрит) значимых различий между частотой случаев патологии в группах с различным возрастным дебютом РА не выявлено.
Верифицированный с помощью нефробиопсии определенный морфологический вариант поражения почек присутствовал у 63 пациентов (таблица 5.4). При этом наиболее часто определялся тубулоинтерстициальный нефрит (42,9%), менее часто отмечались амилоидоз (28,6%), различные морфологические варианты гломерулонефрита (28,6%).
Нами проведено изучение распределения частоты снижения СКФ по градациям классификации ХБП KDIGO (2013) по данным ретроспективного анализа историй болезни пациентов с РА (таблица 5.5). При этом у большинства пациентов с наличием ХБП отмечалась так называемая гиперфиль- трационная C1 стадия, свидетельствующая о возрастании рисков прогресси-рования функциональных почечных нарушений.
Частота C2 стадии ХБП, свидетельствующая об еще более значительных рисках, в группе с дебютом РА после 60 лет составила 41,6% и значительно превышала показатель в группе пациентов с дебютом РА до 60 лет, который составил 18,3% (р=0,000). Частота клинически развернутой ХБП – C3-C4 стадий (с уровнем СКФ менее 60 мл/мин.) не различалась в зависимости от возраста дебюта РА.
При сравнительном ранжировании пациентов в зависимости от наличия клинически развернутой хронической болезни почек (СКФ менее 60 мл/мин.) и увеличенного риска ее формирования (СКФ более 60 мл/мин.) получены данные о статистически значимых факторах развития функциональных почечных нарушений на фоне определенных нами основных вариантов коморбидности (таблица 5.6.).
У больных ревматоидным артритом старше 40 лет показателем с наиболее выраженными статистическими различиями по двум группам явился 10-летний сердечно-сосудистый риск по шкале SCORЕ в модификации EULAR (p=0,000), кроме того другими статистически значимыми факторами являлись: возраст, частота артериальной гипертензии, анемии, ожирение, активность биомаркеров дисфункции эндотелия (сывороточная концентрация трансформирующего фактора роста 1, васкулоэндотелиального фактора роста, гомоцистеина).
При этом активность РА, а также сывороточная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов TNF- и IL-6 не различались в зависимости от выраженности нарушения функции почек.
Интерпретируя полученные результаты, можно сделать вывод о том, что развитие хронической болезни почек у пациентов с ревматоидным артритом, по видимому, в большей степени может быть связано с прогрессирующим поражением эндотелия и сердечно-сосудистым риском вне непосредственной связи с активностью аутоиммунного воспаления.