Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о патогенезе и прогностическом значении канальцевых дисфункций при коморбидной патологии (нарушении углеводного обмена и артериальной гипертензии) (обзор литературы) 14
1.1. Вступление 14
1.2. Клинико-морфологические аспекты патогенеза канальцевых дисфункций при нарушении углеводного обмена и артериальной гипертензии 16
1.3 Особенности диагностики - маркеры ранних тубулоинтерстициальных повреждений при нарушении углеводного обмена и артериальной гипертензии 23
Глава 2. Материалы и методы клинического исследования 31
2.1. Дизайн исследования 31
2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов 33
2.3. Методы исследования 36
2.3.1. Объективное и общеклиническое обследование 36
2.3.2. Иммуноферментный анализ концентрации - и - глутатион S-трансферазы, матриксной металлопротеиназы-9 в моче 46
2.3.3. Методы статистической обработки результатов клинического исследования 49
Собственные результаты 52
Глава 3. Изучение взаимосвязи маркеров почечного повреждения (ферментов мочи) и различных параметров обмена веществ и факторов риска 52
3.1. Изучение взаимосвязи ферментов мочи с параметрами обмена веществ и факторами риска 52
3.2. Заключение 75
Глава 4. Неселективная ферментурия и ее связь с факторами почечного повреждения и факторами сердечно-сосудистого риска 77
4.1. Связь неселективной протеинурии с факторами риска и маркерами почечного повреждения 77
4.2. Заключение 94
Глава 5. Оценка влияния маркеров почечного повреждения на риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии 95
5.1. Влияние маркеров почечного повреждения на риск диабетической нефропатии 95
5.2. Заключение 138
Заключение 139
Выводы 150
Практические рекомендации 151
Список сокращений 151
Список литературы 153
- Клинико-морфологические аспекты патогенеза канальцевых дисфункций при нарушении углеводного обмена и артериальной гипертензии
- Изучение взаимосвязи ферментов мочи с параметрами обмена веществ и факторами риска
- Связь неселективной протеинурии с факторами риска и маркерами почечного повреждения
- Влияние маркеров почечного повреждения на риск диабетической нефропатии
Клинико-морфологические аспекты патогенеза канальцевых дисфункций при нарушении углеводного обмена и артериальной гипертензии
За последние несколько десятилетий обширные исследования выявили несколько путей, которые играют определенную роль в развитии и / или прогрессировании хронической болезни почек у пациентов с нарушением углеводного обмена [39].
Большинство авторов в патогенезе развития ДН ведущую роль отводят гломерулярным повреждениям, по отношению к которым нарушения функции канальцев почек и межуточной ткани являются вторичными [20, 22, 26]. Наряду с этим, имеется ряд исследований, указывающих на то, что канальцевый эпителий и межуточная ткань могут вовлекаться в патологический процесс параллельно и даже раньше гломерулярных структур следствие гипергликемии [29, 71].
При изучении нефробиоптатов больных СД на начальных стадиях ДН, при отсутствии инфекции и признаков пиелонефрита, обнаруживается зернистая, иногда гиалиново-капельная дистрофия эпителия проксимальных и дистальных канальцев нефрона [7, 19, 86]. В эксперименте на животных показано, что канальцевые нарушения выявляются до того как, обнаруживаются специфические изменения в клубочках [1, 159].
Исследования последних лет показали, что патогенез развития гиперфильтрации, как одного из ранних предикторов развития ДН, гораздо более сложен, чем предполагалось ранее. И, помимо известного фактора повышения внутриклубочкового давления за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и гиперосмолярности плазмы крови при гипергликемии [50, 56, 152], включает как изменения в соотношении нейрогормональных и сосудистых факторов, так и вовлечение тубулоинтерстициальных механизмов [14, 133, 30, 50]. Объяснением вовлеченности в патологический процесс тубулоинтерстициальной ткани при СД является то обстоятельство, что существует тубулогломерулярная система обратной связи, которая ощущает изменения в концентрации и доставки Na +, Cl - и К + в просвет макулы Densa и индуцирует взаимные изменения в СКФ для стабилизации доставки электролита к дистальному канальцу, где происходят последующие корректировки реабсорбции и экскреции. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяется балансом сил между сосудистым (гломерулярная фильтрация) и тубулярным (реабсорбция первичной мочи) компонентами, соответственно взаимное участие в процессе формирования мочи определяет и взаимное влияние этих компонентов на СКФ [156]. Проблема заключается в том, чтобы отличить первичные изменения в тубулярной реабсорбции при СД от вторичных изменений, обусловленных структурным повреждением гломерулярных компонентов. При выстраивании гломерулотубулярного баланса дробная реабсорбция снижается по мере увеличения СКФ. Таким образом, при СД гиперфильтрация сопровождается увеличением фракционной реабсорбции проксимальных канальцах или сегментов выше по току от макулы Densa [157], этот сценарий согласуется с первичной гиперреабсорбцией.
Повышенное поступление глюкозы в проксимальные канальцы почек, вызванное гипергликемией, приводит к неадекватному увеличению реабсорбции глюкозы вместе с натрием с участием натрий-глюкозных ко-транспортеров-2 (SGLT2) в проксимальных канальцах. В результате чего, в дистальном отделе уменьшается поступление натрия к плотному пятну [133, 66, 77]. Данный механизм приводит к снижению стимуляции юкстагломерулярного аппарата, вызывая вазодилатацию приводящей артериолы, и развитию гиперфильтрации [133].
Повреждающее влияние гипергликемии на клеточном уровне реализуется с помощью четырех основных механизмов: индукция полиолового пути, реализуемого через фермент альдозоредуктазу; увеличение формирования конечных продуктов избыточного гликозилирования (AGE); активация протеинкиназы С; активация гексозаминового пути. Активация полиолового и гексозаминового путей, усугубляет окислительный стресс, интенсивно поддерживая процессы образования активных форм кислорода и конечных продуктов гликирования, что в свою очередь сопровождается дисфункцией клеток, апоптозом и аутофагией [37, 38, 102].
Накопленный опыт показывает, что гипергликемия провоцирует окислительный стресс [55, 178] и как результат эпителиально мезенхимальные изменения, а также апоптоз в эпителиальных клетках почечных канальцев [83, 58, 81]. Продолжительная гипергликемия приводит к хроническим метаболическим и гемодинамическим изменениям, которые модулируют различные внутриклеточные сигнальные пути, факторы транскрипции, цитокины, хемокины и факторы роста [121, 119].
Наряду с дисфункцией клубочкового аппарата почек, канальцевая дисфункция так же способствует прогрессии альбуминурии. Важную роль в ее развитии играет лизосомальная дисфункция, индуцированная активацией РААС и гиперпродукцией факторов роста [41, 78, 31]. Нарушенная тубулярная реабсорбция фильтруемого протеина является причиной развития альбуминурии, что в свою очередь становится фактором, усиливающим дальнейшую прогрессию ДН, и независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний [92].
В настоящее время имеется достаточно много сведений о роли клубочкового аппарата почек, включая мезангиальные клетки и подоциты, в патофизиологии диабетической почки, в том числе канальцевых и интерстициальных повреждений [93, 156, 179, 91]. Реализация данного влияния осуществляется как опосредованно через подоцитарную и мезангильную дисфункцию, сопровождающуюся изменением физико химических свойств гломерулярной мембраны с повышением проницаемости через нее альбумина и продуктов гликирования, обладающих тубулотоксическими эффектами, так и через продукцию подоцитами и мезангиальными клетками ряда хемокинов, обладающих способностью влиять на функционирование нефротелия канальцев [96, 40].
Помимо этого, существуют единые механизмы повреждения подоцитов и тубулярного эпителия. В частности, к таким можно отнести активированные толлоидоподобные рецепторы TLR4, воздействием которых сопровождается формированием подоцитарной и канальцевой дисфункции. Выработка этих рецепторов происходит как при СД, так и при некоторых других воздействиях, в частности токсических, инфекционных воздействиях [103, 24]. Также содружественным негативным влиянием одновременно на подоциты и канальцевый нефротелия обладают рецептор CD74 к макрофагальному фактору миграции [131], интерлейкин-17 и CD-40 [97].
Если анализ гломерулярных повреждений при СД обычно включает в себя оценку в моче нефрина и подокаликсина, то речь в данном случае идет прежде всего о маркерах подоцитарного повреждения, появляющихся в моче на ранних стадиях почечного повреждения при СД [72]. В это же время ранних маркеры канальцевой дисфункции, которые обычно используются при ДН, включают в себя NGAL и KIM-1, однако они наиболее часто применяются для диагностики острого почечного повреждения и несмотря на их быстрое появление в моче, чаще свидетельствуют о грубых и выраженных почечных канальцевых повреждениях и не пригодные для анализа в условиях сохранной почечной функции [72, 130, 88].
Еще одним из маркеров канальцевого повреждения при СД является гиперферментурия, которая обнаруживается у 66-100% при наличии клинически выраженной ДН и у 15-65% больных СД без протеинурии [3, 7, 21]. В своей работе Brownlee [43] предположил, что восприимчивость клеток к глюкозотоксичности, определяется активностью механизмов поглощения глюкозы и способностью клеток снижать уровень глюкозы в условиях гипергликемии. Исследования в первичных культурах почечных проксимальных канальцевых клеток показали, что индуцированный высоким уровнем глюкозы крови окислительный стресс может уменьшить экспрессию и активность натрий-глюкозного котранспортера SGLT [79]. Проксимальные трубчатые клетки оказываются неспособными адекватно снижать скорость переноса глюкозы, чтобы предотвратить чрезмерные изменения внутриклеточной глюкозы при воздействии ее высоких концентраций [107]. Гипергликемия воздействует на тубулярный эпителий не только с базолатеральной стороны, но также увеличивается количество глюкозы, фильтруемой клубочками, тем самым усиливая воздействие на апикальную мембрану клеток.
Изучение взаимосвязи ферментов мочи с параметрами обмена веществ и факторами риска
При анализе средних значений параметров, характеризующих функционирование почечной паренхимы, было показано статистически значимое увеличение средних значений концентрации мочевины в крови в группах пациентов с СД 2 типа без и с ДН по сравнению со средними значениями этого показателя здоровых лиц контрольной группы. При этом в группе пациентов с предиабетом отмечена недостоверная тенденция к увеличению концентрации мочевины в крови. Средние значения концентрации креатинина в крови также статистически значимо увеличивались в группе пациентов с СД 2 типа в сравнении со средними значениями креатинина в крови здоровых лиц (Таблица 6).
В исследовании показано статистически значимое снижение средних значений СКФ у пациентов с СД 2 типа с и без ДН по сравнению с группой здоровых лиц, при этом не обнаружено внутригрупповых различий средних значений показателя СКФ у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена (таблица 6).
Анализ показателей мочи в исследуемых группах продемонстрировал следующие закономерности: выявлено статистически значимое увеличение удельного веса мочи в группе пациентов с СД 2 типа с и без ДН по сравнению с контрольной группой и пациентами с предиабетом.
Уровни показателей -GST, -GST и ММП-9 в моче представлены в виде гистограмм распределения данных показателей в обследованной выборке пациентов (Рисунки 4, 5, 6).
В ходе исследования удалось обнаружить статистически значимое увеличение средних значений концентрации -GST и ММП-9 в моче при достоверном уменьшении средних значений концентрации -GST в моче и наличие статистически значимых внутригрупповых различий по данным показателям между пациентами с предиабетом и СД 2 типа с и без ДН. По параметру -GST в моче зарегистрированы статистически значимые различия средних значений в группах пациентов с СД 2 типа с и без ДН (Таблица 6). Важным является повышение уровней -GST и ММР-9 в группе предиабета по сравнению с контролем, что свидетельствует о влиянии нарушений углеводного обмена на функционирование канальцевого эпителия почек уже начиная со стадии предиабета. Данное обстоятельство может быть использовано в качестве ранней диагностики канальцевых дисфункций, которые могут предшествовать развитию ДН.
Полученные результаты позволяют нам провести оценку взаимосвязи показателей ферментов мочи с факторами риска, в том числе с параметрами обмена веществ. С целью реализации данной задачи нами использован метод ранговой корреляции Spearman ввиду того, что уровни ферментов мочи в исследуемой группе имели распределение, отличное от нормального. Также данный метод позволяет оценивать связь не только между количественными, но и ранговыми признаками. Поскольку в оценке такой связи важно учитывать не только случаи с развитием почечного повреждения, но и случаи предиабета и СД до развития такого повреждения, а также контрольную группу, нами корреляционный анализ проводился по группе в целом.
В таблице 7 представлены результаты корреляционного анализа -GSТ, -GTS и ММР-9 мочи.
Уровень -GSТ повышается по мере повышения уровня ММР-9 в моче, альбуминурии, а также креатинина и мочевины крови и снижения СКФ, что свидетельствует о вовлеченности данного фермента в процессы повреждения почечной паренхимы при СД 2 типа (Рисунки 7, 8, 9).
Наличие отрицательной корреляционной связи -GSТ с -GST, вероятно, является свидетельством протективной роли -GSТ в развитии ренального континуума. Более предметно об этом можно будет думать после изучения корреляционных связей -GSТ с другими факторами почечного повреждения.
Также показано, что по мере повышения уровня -GSТ мочи наблюдается повышение вероятности обнаружения ХБП в исследованной группе, а также тяжести почечного повреждения в виде повышения рангов ХБП.
Важно отметить, что по мере повышения исходного уровня -GSТ спустя 2 года у таких больных наблюдаются более высокие значения креатинина и протеинурии, а также более низкие значения СКФ, что следует рассматривать в качестве важной предикторной роли -GSТ в прогнозе развития и прогрессирования почечного повреждения в дальнейшем. Отсутствие связи с новыми случаями или прогрессированием ХБП на фоне связи с креатинином и СКФ связано с особенностями формирования этих конечных точек, их ранговой структурой.
Учитывая, что такие показатели, как уровень креатинина, СКФ и протеинурия в динамике, имеют нормальное распределение, в отношении них можно применить модель линейной регрессии, в том числе и множественной. В рамках данного вида анализа нами составлены уравнения, позволяющие осуществлять прогнозирование значений данных показателей на два года вперед, что позволит оценить шансы развития и прогрессирования почечного повреждения (Таблица 8).
С помощью модели регрессии также можно определять и уровень самой -GSТ мочи, ориентируясь на исходный уровень креатинина и HbA1c. Данный вариант анализа становится возможным в случае трудности определения -GSТ мочи в реальной клинической практике.
-GSТ мочи = 69,2 + 0,31 Кр, Multiple R=0,31, Adjusted R=0,08, F=5,62, df=1,51, р=0,02, -GSТ мочи = 63,7 + 0,33 Кр + 0,13 HbA1c, Multiple R=0,34, Adjusted R=0,08, F=3,28, df=2,5, р=0,04.
При проведении рангового корреляционного анализа -GSТ с факторами сердечно-сосудистого риска было показано наличие связи высоких значений признака с женским полом, старшим возрастом, повышением САД и ДАД, самим фактом наличия АГ у обследованных (Таблица 9).
Повышение уровня -GSТ у лиц женского пола объясняется способностью эстрадиола повышать экспрессию этого фермента в нефротелии проксимальных канальцев [63].
Также было показано, что по мере повышения уровня -GSТ мочи повышается вероятность обнаружения ожирения, в том числе его более выраженных форм, а также абдоминального варианта ожирения.
Корреляционный анализ взаимосвязи уровня -GSТ мочи с параметрами углеводного обмена показал, что как наличие более высоких значений глюкозы натощак и постпрандиальной гликемии ассоциируется с повышением -GSТ, так и повышение HbA1c, отражающее в большей степени состояние компенсации углеводного обмена в течение последних месяцев (Таблица 10, рисунок 10).
Связь неселективной протеинурии с факторами риска и маркерами почечного повреждения
При анализе встречаемости частот повышенных значений ферментов мочи было показано, что при СД повышенные уровни -GST и ММР-9 встречались чаще, чем в контрольной группе или в группе с предиабетом. Более того, в группе больных с ДН встречаемость повышенных значений -GST и ММР-9 также была выше, чем в группе больных с СД без нефропатии (Таблица 18). Это является свидетельством с одной стороны влияния СД на функционирование почечной паренхимы и развитие начальных повреждений, проявляющихся ферментурией, с другой стороны подтверждает ассоциацию ферментурии и проявлениями ДН.
При анализе распространенности повышенного уровня одного из ферментов (-GST или ММР-9) или обоих ферментов было показано, что при ДН встречаемость повышения обоих ферментов выше, чем при СД без нефропатии (Таблица 19), что свидетельствует с одной стороны о развитии почечного повреждения в обоих группах, однако более тяжелые проявления его в виде неселективной ферментурии характерны в большей степени для стадии нефропатии. Следует заметить, что несмотря на то, что уровни -GST и ММР-9 были выше при предиабете в сравнении с контролем, повышение их выше медианных значений в этих группах не различалось.
Важной является оценка прогностической значимости неселективной ферментурии. В случае ее подтверждения данный фактор может явиться основанием для признания неселективной ферментурии в качестве начального проявления почечного повреждения при СД 2 типа.
С целью анализа данной гипотезы нами был проведен логистический регрессионный анализа влияния неселективной ферментурии (повышенные уровни -GST и ММР-9 в моче) в сравнении с ее отсутствием или повышенным содержанием в моче одного из ферментов на конечные точки: новые случаи ХБП, прогрессирование ХБП, появление неселективной протеинурии (Таблица 20, рисунки 14, 15).
В случае, когда ферментурия раскладывалась на ранги: 0 – -GST 75,8 нг/мл + ММР-9 621,5 нг/мл, 1 – -GST75,8 нг/мл или ММР-9621,5 нг/мл, 2 – -GST75,8 нг/мл + ММР-9621,5 нг/мл, анализ также показал статистически значимое влияние неселективной ферментурии на риск появления неселективной протеинурии в дальнейшем (Constanta B0 Est=-1,02, Constanta B0 OR=0,36, Estimate=1,11, OR(unit ch)=3,04, OR(range)=9,23, 2=6,83, р=0,009). Причем селективная ферментурия (ранг 1) также значимо влияла на риск по сравнению и отсутствием ферментурии, а неселективная ферментурия существеннее влияла на риск по сравнению с селективной (Рисунок 16).
При проведении двухфакторного логистического регрессионного анализа с включением в качестве одного из факторов неселективной ферментурии были выявлены статистически значимые комбинации влияния на риск развития конечной точки – неселективной протеинурии (Таблица 21, рисунки 17, 18, 19, 20).
Результаты двухфакторного логистического регрессионного анализа позволили нам разработать прогнозные таблицы, опираясь на которые можно осуществлять прогнозирование развития в течение двух лет неселективной протеинурии с учетом исходно имевшейся неселективной ферментурии (Таблицы 22, 23, 34, 25).
Применение комбинированной оценки всех факторов, продемонстрировавших статистическую значимость в отношении прогноза позволило повысить чувствительность до 85% при сохранении специфичности на уровне 70% (Рисунок 21).
Далее нами проводился ранговый корреляционный анализ неселективной ферментурии с другими маркерами почечного повреждения в общей группе обследованных (Таблица 27). В ходе анализа было показано, что неселективная ферментурия ассоциируется с исходными уровнями мочевины, креатинина крови, альбуминурии, чаще наблюдается при уже развившейся ХБП. Также она ассоциируется с повышением уровня креатинина крови в динамике, снижением СКФ, а также выраженностью неселективной протеинурии.
Далее нами проводился ранговый корреляционный анализ неселективной ферментурии с факторами сердечно-сосудистого риска (Таблица 28). Было показано, что с неселективной ферментурией ассоциировался женский пол, старший возраст, а также АГ, ее выраженность и продолжительность. Неселективная ферментурия ассоциировалась с длительностью СД, а также ожирением, его выраженностью, ОТ, ОБ и толщиной кожно-жировой складки.
При проведении анализа выживаемости по Каплану-Майеру в качестве группирующего фактора был выбран уровень -GST разделенный по медиане, определенной в группе больных СД (82,6 нг/мл). Формирование такой медианы было необходимо, поскольку анализ проводился только в группе больных СД и применять медиану -GST, определенную по общей когорте обследованных было не целесообразным. Было показано, что повышенный уровень -GST способствовал снижению почечной выживаемости больных, когда в качестве завершенного события почечной выживаемости был выбран факт появления неселективной протеинурии (Рисунок 22).
Влияния повышенного уровня -GST мочи (82,6 нг/мл) на почечную выживаемость в части появления новых случаев ХБП продемонстрировано не было (Gehan s Wilcoxon Test: WW = -17,00, Sum = 7890,0, Var = 2009,7, Test statistic = -0,37, p = 0,71).
При этом повышенный уровень ММР-9 (687 нг/мл) не продемонстрировал влияния на почечную выживаемость в части появления неселективной протеинурии (Gehan s Wilcoxon Test: WW = 54,000, Sum = 31306, Var = 7951,5, Test statistic = 0,59, p = 0,55). Также он не влиял на почечную выживаемость в части появления новых случаев ХБП (Gehan s Wilcoxon Test: WW = 6,0000, Sum = 7890,0, Var = 2004,0, Test statistic = 0,12, p = 0,9).
Таким образом, повышение в моче отдельно взятого фермента только в случае, если этим ферментом является -GST, оказывает влияние на почечную выживаемость. Возможно, большее значение имеет содружественное повышение ферментов в моче. Для анализа неселективной ферментурии (-GST82,6 нг/мл, ММР-9687 нг/мл) на почечную выживаемость в качестве завершенного события выбирали ранее определенные нами конечные точки. При выборе конечной точки – появления неселективной протеинурии было показано, что неселективная ферментурия снижает почечную выживаемость по этому критерию (Рисунок 23).
Влияние маркеров почечного повреждения на риск диабетической нефропатии
С помощью логит-регрессионного анализа нами проведено исследование влияния различных факторов и маркеров почечного повреждения у больных СД 2 типа на риск развития и/или прогрессирования ДН. В качестве конечных точек были определены следующие:
появление новых случаев ХБП,
прогрессирование ХБП и появление неселективной протеинурии,
появление неселективной протеинурии.
При формировании конечной точки «прогрессирование ХБП» учитывались как новые случаи ХБП, так и прогрессирование ранее имевшейся ХБП из одной стадии в другую более тяжелую. При этом случаи ферментурии без альбуминурии, протеинурии и гиперкреатининемии не считались ХБП.
Ниже представлены данные о роли маркеров почечного повреждения в развитии новых случаев ХБП (Таблица 30).
Риск новых случаев развития ХБП повышался при исходно нормальных, но маргинальных значениях креатинина крови и СКФ (Рисунки 24, 25). Следовательно, можно думать о выделении оптимальных и высоко нормальных значений (более 90 мкмоль/л) по отношению к креатинину и низко нормальных (менее 95 мл/мин/1,73 м2) по отношению к СКФ значениях признаков, влияющих на риск развития события по аналогии с высоко нормальным уровнем АД
При анализе влияния факторов сердечно-сосудистого риска на вероятность развития новых случаев ХБП статистически значимую роль играла только длительность СД (Таблица 31, рисунок 26).
Параметры углеводного обмена значимого влияния на риск развития новых случаев ХБП в ходе однофакторного логит-регрессионного анализа в течение 2-х летнего наблюдения не оказывали (Таблица 32).
При проведении двухфакторного логистического регрессионного анализа было показано, что сочетание ряда факторов статистически значимо влияет на риск развития новых случаев ХБП, что отражено в таблице 33.
Обращает внимание тот факт, что сам по себе уровень -GST слабо влияет на риск развития новых случаев ХБП, тогда как при сочетании его оценки с оценкой исходного уровня креатинина или длительности СД появляются статистически значимые различия риска (рисунок 27, 28). Это является аргументом в пользу комплексного использования -GST в сочетании с этими факторами для оценки риска развития новых случаев ХБП в клинической практике.
Это обстоятельство также позволило рассчитать прогнозные таблицы риска, которые можно применять в реальной клинической практике (Таблицы 36, 37).
Эти таблицы могут иметь большое клинические значение, поскольку в их основу положены признаки, легко воспроизводимые в клинической практике и, к сожалению, редко оцениваемые совместно. Инструменты совместной оценки их прогностической значимости позволят расширить качество прогнозирования течения СД 2 типа.
В качестве следующей конечной точки использована оценка прогрессирования ХБП в группе больных СД 2 типа.
При анализе маркеров почечного повреждения было показано, что на прогрессирование ХБП оказывали влияние исходные значения креатинина и мочевины крови, а также СКФ (Таблица 38, рисунки 31, 32, 33).
Это позволяет предполагать целесообразность выделения высоко нормальных значений креатинина (более 90 мкмоль/л) и мочевины (более 7,5 ммоль/л) и низко нормальных значений СКФ (менее 95 мл/мин/1,73м2), наличие которых повышает риск прогрессирования ХБП в отличие от оптимальных значений, хотя и в меньшей степени, чем патологические значения этих признаков.
В качестве третьей конечной точки нами была выбрана вероятность появления неселективной патологической протеинурии (более 100 мг/сут), выявленной с помощью оценки протеинурии в суточной моче.
При анализе маркеров почечного повреждения было показано влияние на риск развития неселективной протеинурии таких показателей, как -GST и альбуминурия (Таблица 41, рисунки 35, 36, 37). Таким образом, наравне с известным фактором риска развития неселективной протеинурии – альбуминурии, исходное повышение уровня -GST является также фактором риска развития неселективной протеинурии.
Из параметров углеводного обмена статистически значимым влиянием на риск появления неселективной протеинурии обладал уровень HbA1c в динамике, как отражение низкого качества контроля и компенсации углеводного обмена в период между исходным и повторным обследованием пациентов (Таблица 43, рисунок 38).
При проведении двухфакторного логистического анализа были выявлены пары признаков, сочетанное влияние которых на риск появления неселективной протеинурии было статистически значимым (Таблица 44).
У лиц женского пола повышение уровня -GST в моче сопровождается более высоким риском развития неселективной протеинурии в дальнейшем, чем у лиц мужского пола (Рисунок 41).
Ниже представлена прогнозная таблица риска (таблица 47).