Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности жировой болезни печени метаболической и алкогольной этиологии (обзор литературы) 18
1.1 Эпидемиология и социальная значимость жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии 18
1.2 Патогенез стеатоза при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии 26
1.3 Механизмы формирования стеатогепатита при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии . 35
1.4 Механизмы фиброгенеза при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии 40
1.5 Роль изменений микробно-тканевого комплекса кишечника в
формировании жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и 42
смешанной этиологии
1.6 Морфологические особенности проявлений стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 49
1.7 Особенности клинической картины стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 53
1.8 Лабораторные проявления стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 55
1.9 Инструментальные проявления стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 58
1.10 Лечение больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и 60
смешанной этиологии
1.11 Формулировка вопросов, подлежащих исследованию 70
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Общая характеристика обследованных больных 74
2.2 Методы исследования
2.2.1 Методы клинико-лабораторного исследования 78
2.2.2 Методы биохимического исследования крови 80
2.2.3 Ультрасонографическое исследование органов брюшной полости 81
2.2.4 Спиральная компьютерная томография органов брюшной полости.. 82
2.2.5 Эзофагогастродуоденоскопия 82
2.2.6 Гистологические методы 83
2.2.7 Методы исследования состояния микробиоценоза кишечника 83
2.2.8 Методы многомерного статистического анализа полученных данных 85
Глава 3. Анамнестические и клинические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии 87
3.1 Особенности анамнеза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 87
3.2 Клинические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 97
Глава 4 Особенности данных лабораторных исследований у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии ..
4.1 Особенности гемограммы у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 110
4.2 Особенности биохимических данных у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 111
4.3 Особенности показателей неинвазивных маркеров стеатоза, воспаления и фиброза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 127
Глава 5. Особенности данных инструментальных исследований у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии .. 136
5.1 Особенности данных ультрасонографического исследования органов брюшной полости у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 136
5.2 Особенности данных компьютерной томографии печени и поджелудочной железы у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 143
5.3 Особенности изменений морфологических показателей печени у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии 145
5.4 Комплексный анализ факторов, значимо влияющих на формирование основных характеристик стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии 155
Глава 6. Особенности нарушений кишечного микробиоценоза у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии .
6.1 Частота нарушений кишечного микробиоценоза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии... 163
6.2 Характеристика показателей кишечного микробиоценоза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии... 172
Глава 7. Результаты лечения больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии ..
7.1 Характеристика больных в наблюдаемых группах 181
7.2 Динамика клинических особенностей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения 182
7.3 Динамика лабораторных данных у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения. 186
7.4 Динамика ультрасонографических данных у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения 199
7.5 Динамика морфологических показателей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения 201
7.6 Динамика микробиологических показателей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне
лечения 205
Обсуждение полученных результатов 216
Заключение 243
Выводы 247
Практические рекомендации 250
Список сокращений 251
Список литературы
- Механизмы формирования стеатогепатита при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии
- Методы клинико-лабораторного исследования
- Клинические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии
- Особенности биохимических данных у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Эпидемиологические исследования в Европе за последние пятьдесят лет подчеркивают, что алкоголь является основной причиной заболеваний печени, приводящих к циррозу (Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M. et al., 2013). В России в последнее десятилетие увеличился удельный вес алкогольного цирроза печени, а показатели летальности возросли в 2,2 раза (Белякин С.А., 2009; Фисун А.Я., Белякин С.А. и др., 2009).
Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди населения Европы также высока, составляет 20-40% и продолжает увеличиваться (Ивашкин В.Т., 2015; Younossi Z.M., Reyes M.J., Mishra A. et al., 2014). Исследование DIREG 2 показало, что в России за 8 лет (с 2007 по 2015 гг.) выявляемость НАЖБП у пациентов амбулаторно-поликлинического звена возросла с 27 до 37,3%, а удельный вес неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в структуре НАЖБП увеличился с 16,8 до 24,4% (Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др., 2015).
Сочетание алкогольного и метаболического факторов предполагает более высокий повреждающий потенциал, так наличие ожирения и ежедневного приема 20 г этанола в течение 5 и более лет закономерно ассоциируется с большей скоростью прогрессирования жировой болезни печени (ЖБП) (Lu X.L., Luo J.Y., Tao M. et al., 2004).
Общность таких патогенетических механизмов, как системная
воспалительная реакция, инсулинорезистентность (ИР), оксидативный стресс, выявляемых как при алкогольной болезни печени (АБП), так и при НАЖБП, предопределяет сходство морфологических изменений в печени (жировая дистрофия, некровоспалительный процесс и фиброз) у таких больных, что полагает изучение сочетанного действия этих этиологических факторов (Буеверов А.О., Богомолов П.О., 2012; Rui L., 2014; Milic S., Lulic D., Stimac D., 2014; Sakaguchi S., Takahashi S., Sasaki T. et al., 2011).
Оптимальной моделью исследования динамической трансформации стадий ЖБП является стеатогепатит, который включает все морфологические компоненты заболевания: стеатоз, некровоспалительный процесс и фиброз, а также несет основной потенциал обратимости фиброзного процесса и позитивного влияния на прогноз (Lee Y.A., Wallace M.C., Friedman S.L., 2015; van der Meer A.J., Sonneveld M., Schouten J.N. et al., 2014).
Каскад провоспалительных реакций, являющийся основой синдрома хронического системного воспаления (ХСВ), в свою очередь детерминирован динамическим состоянием структуры и функций кишечного микробиома, что во многом определяет единство течения и прогрессирования ЖБП от стеатоза до стеатогепатита и цирроза (Шульпекова Ю. О., 2014; Arslan N., 2014; Paolella G., Mandato C., Pierri L. et al., 2014). В этой связи, коррекция нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) должна стать основой мультитаргетного подхода в терапии заболевания (Han S.H, Suk K.T., Kim D.J., 2015; Kootte R.S., Vrieze A., Holleman F. et al., 2012).
На основании вышеизложенного основными посылами для дальнейшего
исследования ЖБП являются непрерывность и единство патологических
процессов, а также вероятность обратимости фиброза. Представляется
актуальным изучение патогенетических механизмов, морфологических
изменений, анамнестических и клинических особенностей ЖБП на примере
стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии для
совершенствования диагностической и лечебной тактики в отношении таких больных.
Степень разработанности темы исследования. На современном этапе эпидемиология, этиопатогенез, морфологические данные, клиническая картина и существующие лечебно-диагностические подходы к алкогольному стеатогепатиту (АСГ) и НАСГ, базирующиеся на концепции разделения заболеваний и поиска критериев дифференциальной диагностики, достаточно подробно описаны в литературе (Ивашкин В.Т, 2015; Маев И.В., Абдурахманов Д.Т., Андреев Д.Н. и др., 2014; Hashimoto E., Tokushige K., Ludwig J., 2015; Malhotra N., Beaton M.D., 2015).
Однако, ряд исследователей критически оценивают необходимость и целесообразность выделения клинико-морфологических различий между алкогольной и неалкогольной ЖБП (Vlzke H., 2012).
В повседневной клинической практике наиболее часто выявляются
пациенты со стеатогепатитом смешанного генеза (ССГ), когда одновременно
имеют значение как алкогольный, так и метаболический этиологические
факторы. Ряд авторов считают исключительно необходимым проведение
исследований по изучению пересекающихся секторов (overlap) НАЖБП и АБП
(Hashimoto E., Tokushige K., Ludwig J., 2015). Более того, высказывается
мнение, что АБП и НАЖБП представляют собой единое заболевание,
вызванное различными этиологическими факторами (Bedogni G., Nobili V.,
Tiribelli C., 2014; Vlzke H., 2012). В этой связи, крайне актуальным является
предложение Буеверова А.О. и соавт. (2008) о выделении стеатогепатита
смешанной этиологии с обязательной расшифровкой конкретных
этиологических механизмов. Авторы отразили ряд закономерностей
клинического течения ССГ (высокую частоту астеновегетативного и диспептического синдромов, особенности болевого абдоминального синдрома), требующих дальнейшего изучения (Буеверов А.О., 2012; Махов В.М., Соколова А.А., 2011; Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., 2008; Vlzke H., 2012).
Все вышеперечисленные научные факты обуславливают необходимость
формирования и изучения как новых диагностических подходов, так и
терапевтических стратегий, позитивно воздействующих на состояние МТКК
как базового патогенетического звена ЖБП алкогольной и метаболической
этиологии. На современном этапе крайне необходимо дальнейшее
эволюционирование наших представлений о ЖБП к концепции единого заболевания. В этой связи, благодаря переходу от существующих в настоящее время категорий АБП и НАЖБП к более общей ЖБП, обусловленной
множественными причинными факторами, следует ожидать оптимизации стратегии профилактики и эффективного персонифицированного лечения пациентов (Vlzke H., 2012).
Цель исследования: изучить анамнестические, клинические,
лабораторные, инструментальные, микробиологические и морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии (СГ АМЭ) для оптимизации диагностики, терапии и оценки прогноза заболевания.
Задачи исследования:
-
Дать характеристику этиологической структуры невирусного стеатогепатита (АСГ, НАСГ, СГ АМЭ) и особенностей анамнеза (алкогольного, метаболического и пищевого) у таких пациентов.
-
Выявить характерные особенности клинических проявлений и лабораторно-инструментальных данных при СГ АМЭ в отличие от АСГ и НАСГ.
-
Уточнить характер морфологических изменений в печени у больных СГ АМЭ в сравнении с АСГ и НАСГ.
-
Оценить состояние показателей ИР, параметров углеводного и липидного видов обмена веществ у больных невирусными стеатогепатитами (АСГ, НАСГ, СГ АМЭ).
-
Изучить характер нарушений количественного и качественного состава микробиоценоза кишечника у больных СГ АМЭ в сравнении с АСГ и НАСГ.
-
Осуществить комплексный анализ и выявить взаимозависимость между факторами, влияющими на клиническое течение и прогноз СГ АМЭ.
-
Дать оценку эффективности коррекции МТКК на модели пребиотической терапии в комплексном лечении больных СГ АМЭ.
Научная новизна. Впервые на основании комплексного обследования дана характеристика анамнестических особенностей, клинической картины, течения и прогноза СГ АМЭ, охарактеризовано состояние липидного и углеводного обмена, показателей ХСВ, микробиоценоза кишечника у таких больных.
Разработаны подходы к диагностике СГ АМЭ, обоснованы принципы дифференциальной диагностики с АСГ и НАСГ.
Впервые установлено, что регулярное (более 2 раз в неделю) употребление этанола в «нетоксических» дозах пациентами с избыточной массой тела и/или ожирением ведет к формированию СГ АМЭ и прогрессированию ЖБП.
Определена бльшая выраженность клинических и морфологических проявлений поражения печени у больных СГ АМЭ в сравнении с НАСГ и АСГ.
Установлена детерминирующая патогенетическая роль каскада
нарушений МТКК, кишечной эндотоксемии, ИР и цитокиновой агрессии в формировании и прогрессировании СГ АМЭ.
Определен состав и характер взаимозависимости анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных признаков, коррелирующих с течением и прогнозом СГ АМЭ.
Оптимизированы принципы лечения больных СГ АМЭ с учетом нарушения МТКК и выраженности ИР, обосновывающие патогенетическую необходимость назначения препаратов, позитивно влияющих на микробно-тканевые взаимоотношения в кишечнике на примере использования пребиотического комплекса.
Теоретическая и практическая значимость. Выявлены важные для клинической практики особенности анамнеза, клинической картины и характера течения СГ АМЭ, позволяющие оптимизировать и повысить эффективность лечебно-диагностического процесса в отношении таких больных.
Уточнены роль и значение нарушений микрофлоры кишечника, цитокиновой агрессии, кишечной эндотоксемии и ИР в патогенетических механизмах СГ АМЭ, что позволяет дифференцированно подойти к оценке прогноза и лечению заболевания.
Разработан алгоритм диагностики СГ АМЭ, включающий определение
признаков хронической алкогольной интоксикации и проявлений
метаболического синдрома (МС), создана схема дифференциальной
диагностики СГ АМЭ с НАСГ и АСГ, применимая в практическом здравоохранении.
Обоснована необходимость исследования для оценки прогноза
заболевания количественных характеристик микрофлоры кишечника,
выраженности кишечной эндотоксемии (бактериальный липополисахарид), уровня цитокинов крови (фактор некроза опухоли (TNF-), интерлейкин (ИЛ)-1), показателей ИР (гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину – homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) и количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину – quantitative insulin-sensitivity check index (QUICKI)) у больных СГ АМЭ.
Доказана необходимость назначения и оценена эффективность коррекции МТКК на модели пребиотической терапии у пациентов с СГ АМЭ, что существенно влияет на выбор стратегии лечения.
Методология и методы исследования. Методологическая база диссертационного исследования основывалась на принципах надлежащей клинической практики во внутренних болезнях и гастроэнтерологии, в том числе на приемах обследования и курации больных в терапевтической клинике. В целях получения требуемой научной информации применялись основные клинические, лабораторные, инструментальные, а также общенаучные и общелогические методы, выполнялся анализ, синтез и сопоставление полученных результатов. Объектом исследования явились пациенты с АСГ, НАСГ и СГ АМЭ. Предметом исследования были анамнестические, клинические, морфологические и микробиологические особенности у больных СГ АМЭ. При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005, использовались современные методы обработки информации и статистического анализа.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Стеатогепатит – хроническое заболевание печени, являющееся потенциально обратимым этапом в хронологически детерминированном процессе развития ЖБП. Наиболее частыми этиологическими факторами стеатогепатита выступают алкоголь, компоненты МС и их сочетание, которые реализуют свое воздействие через сходные патогенетические механизмы, связанные с развитием некровоспалительного процесса и фиброза на фоне жировой дистрофии печени.
-
НАСГ, АСГ и СГ АМЭ отличаются интенсивностью протекания патофизиологических процессов (нарушение МТКК, цитокиновая агрессия, ИР), частотой и выраженностью основных морфологических признаков (жировая дистрофия, некровоспалительные изменения, фиброз) и клинико-лабораторных синдромов заболевания (астеновегетативный, иммуновоспалительный, цитолитический). Сочетание алкогольного и метаболического этиологических факторов сопровождается бльшей выраженностью, скоростью развития и прогрессии морфологических (жировая дистрофия, некроз и воспалительные изменения, стадия фиброза), клинических (билиарная и кишечная диспепсия, гепатомегалия, субиктеричность склер и кожи, пальмарная эритема, астеновегетативный синдром), лабораторных (уровень эндотоксина и провоспалительных цитокинов (TNF-, IL-1) в сыворотке крови) и инструментальных (эховзвесь в желчном пузыре, стеатоз поджелудочной железы) проявлений стеатогепатита.
-
Инициирующим патогенетическим механизмом стеатогепатита является нарушение функционирования МТКК с последующей индукцией кишечной эндотоксемии, цитокиновой агрессии, в сочетании с развитием гиперинсулинемии и ИР. Отличительными особенностями микробного пейзажа кишечника у больных СГ АМЭ, по сравнению с пациентами с АСГ и НАСГ, являются снижение содержания облигатной (бифидобактерии, лактобактерии, бактероиды) микрофлоры, увеличение количества условно-патогенных (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, дрожжеподобные грибы) микроорганизмов, Eubacterium и Clostridium coccoides, приводящее к росту общей микробной нагрузки. Промоутерами морфологической активности являются E. coli (lac -), фиброгенеза – E. coli (гемолизирующие), ИР – клостридии. Повышение проницаемости кишечного барьера у лиц с избыточной массой тела и ожирением способствует формированию и прогрессированию смешанного стеатогепатита даже при употреблении малых доз этанола. Суточная доза алкоголя, длительность и кратность его употребления, преимущественное употребление пива и сочетание разных видов спиртных напитков напрямую влияют на выраженность дисбактериоза.
-
СГ АМЭ характеризуется меньшей (~ в 1,7 раза) длительностью периода существования избыточной массы тела и ожирения, чем при НАСГ; меньшей суточной дозой употребляемого этанола (до 40,0), количеством дней употребления алкоголя за неделю (до 3-х дней) и длительностью
злоупотребления алкоголем (5-10 лет) в сочетании с более высокой частотой употребления пива (43% мужчин и 46% женщин), чем при АСГ.
-
Диагностика СГ АМЭ должна учитывать клинико-лабораторные критерии стеатогепатита (астеновегетативный, иммуновоспалительный, цитолитический синдромы, инструментальные (с использованием методов визуализации) признаки стеатоза печени), МС (в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009)) в сочетании с наличием алкогольного анамнеза, симптомов хронической алкогольной интоксикации и дополнительной оценкой состояния МТКК.
-
Терапия больных СГ АМЭ должна осуществляться с обязательным использованием средств нормализации состава и метаболической активности МТКК, способствующих стабилизации проницаемости кишечного барьера (пребиотический комплекс), в сочетании с рекомендациями по модификации питания, образа жизни и приему традиционных гепатотропных препаратов (адеметионин, урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), витамин Е), что в целом обеспечивает снижение интенсивности патофизиологических реакций, уменьшение выраженности морфологической активности, регрессию клинических проявлений заболевания, а также уменьшение стадии фиброза.
Степень достоверности, реализация и апробация результатов.
Решение задач, поставленных автором в диссертационном исследовании, было осуществлено благодаря известным достижениям медицинской науки и не противоречит современным подходам к проблеме. Достоверность результатов, полученных диссертантом, подтверждается достаточным числом наблюдений, рациональным формированием наблюдаемых групп, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования. Результаты работы получены с помощью современных методов обработки информации и статистического анализа, были сопоставлены с данными других исследователей и рационально интерпретированы, изложены в основных положениях, выносимых на защиту, выводах и практических рекомендациях.
Основные положения и результаты исследования нашли применение в
практической работе клиники 2-й кафедры (терапии усовершенствования
врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, отделений
терапевтического профиля 442 военного клинического госпиталя им.
З.П. Соловьева, гастроэнтерологического отделения СПб ГБУЗ
«Елизаветинская больница», терапевтического отделения СПб ГБУЗ
«Александровская больница». Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке курсантов и слушателей, используются в научно-исследовательской работе на 2-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.
Выполнены научно-исследовательские работы шифрами «Камедь»,
«Метаболизм», «Биоценоз». Разработаны методические рекомендации
«Алкогольная болезнь печени», «Алкогольная болезнь печени в практике войскового врача», изобретение «Способ ранней диагностики проявлений метаболического синдрома у больных с заболеваниями органов пищеварения»
(приоритетная справка №2002114387 от 31.05.2002 г.), рационализаторское предложение «Способ оценки объема асцитической жидкости в брюшной полости методом сегментарного двухчастотного биоимпедансного анализа» (удостоверение №12706/4 от 27.09.2011 г.). По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе 16 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.
Основные положения и материалы диссертации доложены на следующих
научных конференциях: 4-м, 5-м Российских научных форумах «Санкт-
Петербург – Гастро- 2002, 2003» (Санкт-Петербург, 2002, 2003); пленуме
Научного общества гастроэнтерологов России и XXX ежегодной Научной
сессии ЦНИИГ (Москва, 2002); IV съезде научного общества
гастроэнтерологов России (Москва, 2004); 9, 11, 12, 13, 15, 17 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004, 2006, 2007, 2008, 2010, 2012); 1 Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), 14 Российской гастронеделе (Москва, 2008); International Liver Congress 2011, 2012: 46th, 47th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (Berlin, 2011; Barcelona, 2012); First Digestive Disorders Federation (DDF) Conference (combined meeting of BSG, AUGIS, BAPEN & BASL) (2012, Liverpool); 16 международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2014»; IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014); XIV Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и СЗФО РФ (Санкт-Петербург, 2015); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Челябинск, 2015); 17 международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2015»; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 175-летию кафедры госпитальной терапии и 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей) ВМедА имени С.М. Кирова «Избранные вопросы внутренней медицины» (Санкт-Петербург, 2016); межрегиональной межведомственной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной медицины: от хирургии повреждений до внебольничной пневмонии» (Нижний Новгород, 2016); XII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопрос клиники, диагностики и лечения в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 2016).
Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании 2-й
кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедр военно-полевой
терапии и госпитальной терапии Военно-медицинской академии
им. С.М. Кирова.
Личный вклад автора. Автор участвовал во всех этапах подготовки, планирования, проведения научной работы и анализе её результатов. Диссертантом лично сформулирована идея, спланированы и определены основные направления исследования, полностью реализованные в процессе углубленного изучения и анализа клинического материала. Автором проведено клиническое обследование 347 больных стеатогепатитами невирусной
этиологии, выполнен сбор, структуризация и оценка данных анамнеза, результатов объективного, лабораторного и инструментального исследования, характеризующих течение заболевания. Диссертантом проведен сравнительный анализ и статистическая обработка полученных клинических, лабораторных и инструментальных данных, выполнены основные публикации, разработаны практические рекомендации. Доля участия автора в сборе и накоплении информации – 85%; ее анализе, получении научных результатов, написании диссертации – 100%.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 36 рисунками. Библиография включает 295 источников, из них - 181 иностранных авторов.
Механизмы формирования стеатогепатита при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии
В России по данным эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 г. (обследовалось 30754 пациентов поликлиник) НАЖБП была зарегистрирована в 27% случаев. Среди клинических форм НАЖБП неалкогольный стеатоз был диагностирован в 80,3%, СГ – в 16,8%, а ЦП – в 2,9% случаев. Заболевание преобладало в группах пациентов возрастом 40-49 лет (у 23,6%) и 50-59 лет (у 31,1%). Среди факторов риска в популяции наиболее часто отмечены абдоминальное ожирение (АО) (у 56%), дислипопротеинемия (тип 2) (у 76%), артериальная гипертензия (у 70%) и гиперхолестеринемия (у 69%) [30, 36, 59]. Драматизм ситуации подчеркивает последующее исследование DIREG 2, показавшее, что за 8 лет (с 2007 по 2015 гг.) выявляемость НАЖБП у пациентов амбулаторно-поликлинического звена возросла с 27 до 37,3% [47].
НАЖБП, являясь компонентом МС, с высокой частотой сочетается с его различными кластерами. Так, ожирение и стеатоз печени выявляются у 67-100% больных МС, СД 2 типа – у 34-75%, гиперлипидемия – у 30-80% [23, 32, 59, 65].
Динамическое наблюдение за пациентами с морфологически подтвержденным НАСГ по данным Friis-Liby I. и соавторов (2004) показало не только прогрессирующее поражения печени, но и появление более тяжелых нарушений углеводного и липидного видов обмена, - 20 прогрессирование артериальной гипепертензии, что значимо ухудшало прогноз [91, 171, 174]. АБП возникает вследствие длительного систематического употребления этанолсодержащих напитков в токсических дозах, чаще всего при отсутствии алкогольной зависимости [3, 11, 21, 87]. АБП также имеет широкое распространение в популяции, поражая до 4,5% населения в ряде стран [166]. Среди пациентов с заболеваниями печени, проходящих лечение в многопрофильном стационаре, АБП составляет 63% [11]. Наиболее часто встречающейся клинической формой заболевания является АС. Так, по данным обследования больных алкоголизмом АС диагностируется в 60-75% случаев, АСГ – у 35% пациентов. АЦП развивается у 10-15% лиц с хроническим алкоголизмом, а в последующем у 5-15% больных АЦП формируется гепатоцеллюлярная карцинома [13, 77]. По материалам профессора А.И. Хазанова, среди больных, находящихся в стационаре с АБП, АС выявлялся у 70-75%, АСГ – у 15-25%, АЦП – у 5-10% [104, 105].
По данным исследований, проведенных в Англии и Уэльсе на протяжении 1979-2005 гг., число случаев госпитализаций по поводу АБП возросло вдвое, и увеличились показатели летальности среди трудоспособного населения [276]. АБП и ее осложнения являются одной из наиболее частых причин смерти в Европе и США [148, 158, 241].Самые высокие показатели смертности были характерны для пациентов в возрасте 45-64 лет, однако наибольшие темпы прироста летальных исходов отмечались уже в возрасте от 25 до 34 лет, в связи с чем АБП была определена важным приоритетом здравоохранения [276]. По результатам исследований последних лет установлено, что летальность от АЦП, коррелируя преимущественно с общей заболеваемостью АБП, также тесно связана с показателем потребления алкоголя на душу населения (экспоненциальная зависимость: смертность = -е0,1723 (Потребление) + 0,7109). Доказано, что это уравнение применимо и в нашей стране [11, 94, 253].
В России в 2013 г. ФГБУ «Национальный научный Центр наркологии Минздрава России» зарегистрировано 2261295 пациентов с алкогольными расстройствами (общая заболеваемость), в том числе 1852598 больных алкоголизмом (1292,4 на 100 тыс. населения) и 408697 пациентов (285,1 на 100 тыс. населения), употреблявших алкоголь с вредными последствиями (злоупотреблявших алкоголем). Указанные факты полагают высокий риск возникновения алкогольных поражений внутренних органов на фоне АБП [54].
Известно, что при использовании современных методик морфологической диагностики даже при пьянстве, как ранней стадии алкогольной болезни, уже имеются определенные гистоморфологические изменения, характеризующиеся поражением микроциркуляторного русла во всех органах и системах организма, представляя, таким образом, проблему общей патологии человека. При этом ведущее клиническое и прогностическое значение имеют изменения в печени, а также в сердце, головном мозге и легких [38].
В большинстве случаев поражение печени формируется даже раньше, чем появляется алкогольная зависимость. Так, по данным Белякина С.А. (2009) среди всех наблюдаемых пациентов с АБП факт алкогольной зависимости был установлен только у 4,8% [11].
По результатам пятилетнего масштабного эпидемиологического исследования в Европе отмечено, что алкоголь является одной из основных причин заболеваний печени, в том числе цирроза [132]. В последнее десятилетие в России среди больных ЦП уменьшился удельный вес вирусной этиологии (в основном за счет вирусного гепатита В), тогда как процент АЦП возрос [104, 105]. Минушкин О.Н. и соавт. (2013) отмечают, что среди пациентов с ЦП, проходивших лечение в гастроэнтерологическом отделении многопрофильного стационара, 81,4% было с алкогольной этиологией, что сочеталось с очень высокой смертностью за период госпитализации [70].
Около 30% трудопотерь вследствие временной нетрудоспособности в России обусловлены заболеваниями терапевтического профиля алкогольной этиологии, в том числе с поражением печени, что требует дальнейшего совершенствования диагностики и лечение больных этой патологией, и, в целом, представляет важную медицинскую, социальную, и государственную проблему [39, 42, 64, 75].
В отношении количества и длительности приема этанола, приводящего к развитию АБП, в литературе приводится достаточно широкий диапазон значений. В настоящее время продолжаются дискуссии о величине токсической дозы этилового спирта. С учетом различной чувствительности к алкоголю в популяции и многогранности механизмов патогенеза АБП ряд авторов полагают, что риск поражения печени возникает при употреблении более 30 г этанола в сутки, тогда как по рекомендациям ВОЗ – 20-40 г/сут для мужчин и до 20 г/сут для женщин. Доза алкоголя рассматривается как один из основных факторов риска развития АБП [11, 77, 130]. Установлено, что прием больших доз алкоголя (более 90 г/сут) увеличивает риск острого алкогольного гепатита (ОАГ) в 30 раз, а АЦП – в 60 раз по сравнению с лицами, не употребляющими его совсем или употребляющими этанол менее 30 г в сутки [1].
Методы клинико-лабораторного исследования
Эволюционно сформированная закономерность патологических изменений в печени при ЖБП характеризуется последовательным развитием стеатоза, некровоспалительного процесса (СГ), прогрессированием фиброза вплоть до его крайней стадии – ЦП. Вполне очевидно, что каждый последующий морфологический этап заболевания несет в себе элементы предыдущего [13, 18, 21, 45, 77, 80]. Характерные изменения при ЖБП локализуются в центральных отделах печеночной дольки, в ряде случаев – только в перивенулярной зоне [5, 43, 63, 105].
Стеатоз печени является начальной стадией ЖБП и характеризуется накоплением жира в гепатоцитах. Неалкогольный стеатоз существенно не отличается от жировой инфильтрации алкогольной этиологии, для них характерно наличие крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преимущественно в 3-й (метаболически активной) зоне. Может регистрироваться и баллонная дистрофия гепатоцитов [23, 139, 167, 232]. При этом, редко встречающаяся мелкокапельная жировая дистрофия, являющаяся следствием повреждения органелл (митохондрий), может быть отнесена к гистологическим признакам АБП, однако также встречается при токсических поражениях печени и вирусном гепатите С (3 генотип) [3, 43, 63, 105]. В цитоплазме гепатоцитов у пациентов с АБП (до 70% случаев) обнаруживаются гигантские митохондрии, что ассоциируется с микровезикулярным стеатозом печени [105].
О развитии СГ свидетельствует присоединение инфильтрации печеночной паренхимы клетками воспаления и некрозов различной выраженности. НАСГ характеризуется преимущественно внутридольковой воспалительной инфильтрацией в ткани печени. К дополнительным признакам относится развитие фокальных центролобулярных некрозов, могут выявляться тельца Мэллори (несколько реже, чем при АБП) [23, 139, 167, 232].
Морфологическими признаками повреждения печени при алкогольном гепатите являются некроз гепатоцитов, баллонная дистрофии (как проявление фокального колликвационного некроза), воспалительная дольковая инфильтрация с преобладанием полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов) [3, 43, 63, 105].
При АСГ выявляются гиалиновые тельца Мэллори, наличие которых не является абсолютным признаком алкогольного гепатита, а лишь позволяет предположить роль этанола в качестве более вероятного этиологического фактора. Тельца Мэллори состоят из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета, причиной их образования может быть формирование комплексов АА (а также других альдегидов и кетонов) с белками и нарушение полимеризации тубулина микротрубочек. Нарушение функций микротрубочек (внутриклеточный транспорт и секреция белков) приводит к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии. Также есть точка зрения, что алкогольный гиалин синтезируется гранулярной эндоплазматической сетью в виде эозинофильных гранул, полагают, что он сам обладает антигенными свойствами и инициирует иммунные механизмы в условиях продолжающейся алкоголизации [15, 67, 105, 106].
Экспериментально доказано, что злоупотребление алкоголем ведет к усилению процессов апоптоза (хорошо выявляется при специальных методах окрашивания) вследствие подавления репарации ДНК [52, 62].
Одной из особенностей воспалительного инфильтрата при АСГ является обилие полиморфоноядерных лейкоцитов и преобладание их над количеством лимфоцитов, однако это утверждение справедливо для острого гепатита. При стихании воспаления численность нейтрофилов снижается, что приводит к относительному преобладанию лимфогистиоцитарных клеток, в том числе и в портальных трактах. Тем не менее, выраженное портальное воспаление не характерно для алкогольного гепатита, а его выявление требует исключения вирусной этиологии [43, 105].
А.И. Хазанов и соавт. (2008) указывают на ряд отличий, характерных для АСГ. Так, при тяжелых формах АСГ (близких к ОАГ), выявляется склерозирующий гиалиновый некроз и веноокклюзивные поражения. Кроме того, при НАСГ обычно не отмечается пролиферация желчных канальцев, холангиолит и острый холестаз [105].
В ряде случаев выраженных некровоспалительных изменений в печени не наблюдается, что позволяет ряду исследователей предположить возможность развития цирроза через стадию перивенулярного фиброза [1, 43, 105]. Фиброз при НАЖБП, также как и при АБП имеет перицеллюлярное, перисинусоидальное и перивенулярное расположение [23, 139, 167, 232]. Обязательным компонентом АБП, начиная со стадии СГ, является наличие фиброза, наиболее часто – перицеллюлярного (по типу «проволочной сетки»), а также перисинусоидального и перивенулярного [43, 105, 106].
Клинические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии
Как следует из таблицы 3, у преимущественного большинства мужчин (73,5%) и женщин (65,8%) к АСГ приводило употребление алкоголя в среднесуточной дозе 40,0-80,0 в пересчете на этиловый спирт, кроме того 23% мужчин в этой группе принимали этанол в дозе 80,0-160,0 в сутки. Среди женщин - по 17% употребляли алкоголь в среднесуточных дозах 20,0-40,0 и 80,0-160,0. Данные факты соответствуют положению о большей чувствительности женщин к повреждающему действию алкоголя. Поражение печени (в виде стеатогепатита) у пациентов с СГ АМЭ регистрировалось при меньшей дозе употребляемого спиртного. В этой группе, по сравнению с группой больных АСГ, было достоверно выше число пациентов, принимавших этанол в дозе 20,0-40,0 в сутки как среди мужчин (18 (19,4%) против 3 (3,6%)), так и среди женщин (14 (35,9%) против 7 (17,1%)) соответственно. Кроме того, в группе пациентов с СГ АМЭ число лиц, употреблявших до 20,0 алкоголя в сутки, было значимо меньше, чем в контроле, как у мужчин (8 (8,6%) против 8 (42,1%)), так и у женщин (4 (10,2%) против 5 (35,7%) соответственно).
Таким образом, среди больных СГ АМЭ по сравнению с АСГ было достоверно больше пациентов (особенно женщин), употреблявших этанол в суточной дозе 20,0-40,0, что ассоциировалось с возможностью формирования стетогепатита у лиц с МС при меньших дозах этилового алкоголя по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (АСГ). Регулярное употребление пациентами с МС (избыточной массой тела) небольших (до 20,0/сутки) доз этанола было связано с формированием смешанного (алкогольного и метаболического) поражения печени.
Согласно данным таблицы 4 среди пациентов с АСГ преобладали больные со стажем употребления алкоголя 10-20 лет (54 (65%) мужчин и 26 (63,4%) женщин), при этом более чем у четверти женщин (11 (26,8%)) срок алкоголизации составил всего 5-10 лет. Среди больных с СГ АМЭ превалировали лица с меньшой длительностью употребления спиртного. Так, число пациентов этой группы с длительностью алкоголизации 5-10 лет было достоверно больше, чем в группе больных с АСГ как среди мужчин (38 (40,9%)) против (15 (18,1%)) так и среди женщин (20 (51,3%) против 11 (26,8%) соответственно). Закономерно меньше было число лиц с более длительным стажем употребления этанола 10-20 лет, особенно среди женщин: 18 (46,1%) против 26 (63,4%).
Таким образом, срок алкоголизации при СГ АМЭ по сравнению с АСГ был существенно меньше, особенно у женщин. - 91 У наблюдаемых пациентов отмечались различия в частоте (кратности) приема алкоголя. Данные о частоте употребления этанола пациентами с АСГ и СГ АМЭ отражены в таблице 5. Таблица 5 – Частота употребления алкоголя больными АСГ и СГ АМЭ, n (%) Частота приема этанола (в неделю) АСГ СГ АМЭ М (п=83) Ж (п=41) М (п=93) Ж (п=39) До 3 дней 5 (6,0) 6 (14,6) 24 (25,8)[ 14 (35,9)[ 4-5 дней 38 (45,8) 20 (48,8) 51 (54,8) 22 (56,4) Ежедневно 40 (48,2) 15 (36,6) 18 (19,4)[ 3 (7,7)[ - различия с группой больных АСГ статистически достоверны (р 0,05). Данные, представленные в таблице 5, свидетельствуют, что у наблюдаемых пациентов с АСГ частота алкоголизации включала большую часть дней в неделю или ежедневно, в то время как больные СГ АМЭ в основном принимали алкоголь не больше 5 дней в неделю. При этом число пациентов с АСГ, которые употребляли этанол ежедневно, значимо превышало аналогичный показатель у больных СГ АМЭ: 40 (48,2%) против 18 (19,4%) у мужчин и 15 (36,6%) против 3 (7,7%) у женщин. Также число мужчин и женщин с СГ АМЭ, употреблявших этанол до 3 дней в неделю, было больше чем в группе с АСГ: 24 (25,8) против 5 (6,0) и 14 (35,9%) против 6 (14,6%) соответственно.
Из данных таблицы 6 следует, что в структуре употребляемого алкоголя большой удельный вес (более 1/3) занимал крепкий алкоголь (преимущественно водка), что соответствует так называемой «северной культуре» употребления спиртного. При этом, все пациенты употребляли мало вина (в том числе красного) - в среднем около 10%. Особенностью больных СГ АМЭ явилась более высокая частота употребления слабоалкогольных газированных напитков (пива) (у 40 (43,0%) мужчин и 18 (46,2%) женщин), чем у пациентов с АСГ (у 16 (19,3%) мужчин и 9 (22,0%) женщин). Напротив, последние чаще употребляли разные виды алкоголя (29 (34,9%) мужчин и 12 (29,3%) женщин) чем больные с АСГ (14 (15,0%) и 4 (10,3%) соответственно), при этом чаще всего отмечалось сочетание водки и пива. Таким образом, треть наблюдаемых больных употребляли крепкие спиртные напитки (преимущественно водку)и только 10% – вино. В группе больных СГ АМЭ в отличие от лиц с АСГ в структуре употребляемого алкоголя преобладало пиво, а у пациентов с АСГ напротив – разные виды алкоголя.
Особенности биохимических данных у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии
По материалам таблицы 20 вполне закономерным представляется уменьшение активности каталазы эритроцитов у больных СГ по сравнению с контрольной группой, с тенденцией к наибольшей депрессии при СГ АМЭ, что, вероятно, отражает снижение резервов отдельных звеньев антиоксидантной системы на фоне интенсификации процессов ПОЛ. Тенденцию к увеличению активности супероксиддисмутазы при СГ можно объяснить как раз ответом на усиление пероксидации липидов.
Высокое содержание воспалительных маркеров (в том числе цитокинов) в сыворотке крови больных стеатогепатитами быть обусловлено стимуляцией их синтеза клетками-продуцентами под воздействием эндотоксина, вследствие увеличения его образования в кишечнике и повышения проницаемости кишечного барьера на фоне нарушения МТКК. Данные о содержании эндотоксина в сыворотке крови представлены на рисунке 10.
По данным рисунка 10 уровень эндотоксина в сыворотке крови всех больных стеатогепатитами был достоверно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, содержание эндотоксина последовательно увеличивалось от его показателя у больных НАСГ( 1,1+0,4 EU/мл) до значений при АСГ (2,6+0,8 EU/мл) и СГ АМЭ (5,7+1,2 EU/мл). В этой связи предполагалось более значимое нарушение МТКК у больных СГ АМЭ, что было подтверждено данными бактериологического исследования и хромато-масс-спектрометрии микробных маркеров.
Также проводилось изучение показателей, характеризующих состояние свертывающей системы крови, в том числе и с целью уточнения состояния белково-синтетической функции печени у больных стеатогепатитом. Результаты исследования отражены в таблице 21.
Из материалов таблицы 21 следует, что у больных с АСГ и СГ АМЭ по сравнению с пациентами с НАСГ и контролем отмечалась тенденция к уменьшению протромбинового индекса (84,2±8,1 и 79,1±7,9 против 93,7±7,6 и 96,3±11,4%). При этом достоверных отличий уровня фибриногена у больных наблюдаемых групп не выявлено.
У наблюдаемых больных стеатогепатитом проводилось изучение состояния липидного обмена, как одного из важных патогенетических факторов заболевания (таблица 22).
Как следует из материалов таблицы 22, у всех больных невирусными стеатогепатитами отмечались изменения показателей липидограммы. Так, у всех пациентов было установлено повышение содержания ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП относительно референтных величин. При этом уровень ЛПВН, напротив, был снижен у большинства больных, с достоверными различиями между пациентами с СГ АМЭ и контролем (0,83±0,12 и 1,22±0,11 ммоль/л соответственно). Наибольшая выраженность проатерогенных изменений липидограммы была установлена у больных СГ АМЭ, а содержание ОХС, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП (7,2±1,4, 3,5±0,7, 4,8±0,8 и 1,6±0,3 ммоль/л) в этой группе достоверно превышало показатели в контрольной группе (4,8±1,1, 2,1±0,6, 2,6±0,7 и 0,9±0,2 ммоль/л соответственно). Коэффициент атерогенности (рисунок 11) при СГ АМЭ (7,7±0,9) был достоверно выше, чем у больных АСГ (4,7±0,6), НАСГ (6,1±0,7) и контроле (2,9±0,6). При этом, коэффициент атерогенности был достоверно ниже у больных АСГ по сравнению с пациентами с НАСГ.
Таким образом, было установлено, что у всех пациентов со стеатогепатитами имеются атерогенные нарушения липидного обмена (увеличение содержания ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП выше референтных величин, снижение уровня ЛПВП), которые могут являться как причинными, так и результирующими факторами ЖБП. Более высокий коэффициент атерогенности у больных СГ АМЭ, чем при стеатогепатите изолированной (алкогольной или неалкогольной) этиологии, вероятно, был обусловлен суммированием и потенцированием неблагоприятных метаболических эффектов соответствующих патогенетических факторов (ИР, воздействие этанола и его метаболитов) на липидный обмен. Важным компонентом полученных изменений в этой группе пациентов также было снижение уровня ЛПВН, вероятно обусловленное недостаточным синтезом составляющих их апо-белков в печени при хронических заболеваниях печени.
Как следует из таблицы 23, у всех наблюдаемых активность ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови находилась в пределах референтных величин. Активность амилазы было достоверно выше у больных СГ АМЭ (76,4±21,8 Е/л), чем у пациентов с НАСГ (32,2+10,6 Е/л) и в контроле (30,8+11,3 Е/л). Полученные факты указывают на большую выраженность изменений паренхимы поджелудочной железы при СГ АМЭ чем при НАСГ, однако, с учетом соответствия показателей рамкам референтных величин, могли свидетельствовать об отсутствии выраженного обострения хронического панкреатита.
С учетом выявленных нарушений липидного обмена и изменения активности панкреатических ферментов большое значение приобретало изучение состояния углеводного обмена и уровень ряда гормонов у наблюдаемых больных (таблица 24, рисунки 12 и 13).
Проведенная оценка материалов таблицы 24 показала, что уровни гликемии натощак, а также через 1 час и 2 часа ПТТГ у больных стеатогепатитами были несколько выше показателей в контрольной группе. При этом, наивысшие значения гликемии натощак, через 1 и 2 часа ПГТТ отмечались у больных СГ АМЭ, менее высокие - при НАСГ и АСГ, однако значимых различий между группами не было установлено.
Достоверно более высокий уровень гликемии у наблюдаемых больных, чем в контроле (3,4+0,7%) был подтвержден при исследовании содержания гликозилированного гемоглобина: при НАСГ он составил 6,1+0,4%, у больных СГ АМЭ - 6,2+0,6%, у пациентов с АСГ - 5,6+0,9 %.