Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Хроническая обструктивная болезнь легких как междисциплинарная проблема (обзор литературы) 12
1.1. Медико-социальное значение хронической обструктивной болезни легких 12
1.2. Поражение органов пищеварения у больных хронической обструктивной болезнью легких 1.2.1. Эрозивно-язвенные поражения при хронической обструктивной болезни легких 14
1.2.2. Роль пилорического хеликобактера в развитии заболеваний органов дыхания и пищеварения 17
1.2.3. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и патология органов дыхания 19
1.2.4. Роль параэндокринной системы в развитии хронической обструктивной болезни легких и заболеваний пищеварительной системы 21
Глава2. Материал и методы исследования 28
2.1. Характеристика групп исследуемых больных 28
2.2. Клинико-инструментальные и рентгенологические методы исследования бронхолегочной системы 31
2.3. Клинико-лабораторные и морфологические методы исследования гастродуоденальной патологии 34
2.4. Статические методы обработки материала 37
Глава 3. Клинико-лабораторная и функциональная характеристика бронхолегочной системы у исследуемых больных 39
3.1. Клинико-лабораторные синдромы у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 39
3.2. Функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хронической обструктивной болезнью легких 47
3.2.1. Показатели функции внешнего дыхания у исследуемых групп пациентов 47
3.2.2. Результаты анализа диффузионной способности легких у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 49
3.3. Корреляционные связи между функциональными дыхательными и лабораторными параметрами 51
Глава 4. Клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика гастродуоденальнои зоны у исследуемых больных 55
4.1. Клинические проявления гастродуоденальнои патологии 55
4.2. Структурные изменения в слизистой оболочке гастродуоденальнои зоны у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких 58
4.3. Иммуногистохимическая характеристика параэндокринной системы гастродуоденальнои зоны 69
Заключение 82
Выводы 92
Практические рекомендации 93
Список литературы
- Эрозивно-язвенные поражения при хронической обструктивной болезни легких
- Клинико-инструментальные и рентгенологические методы исследования бронхолегочной системы
- Результаты анализа диффузионной способности легких у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
- Структурные изменения в слизистой оболочке гастродуоденальнои зоны у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
Введение к работе
Актуальность проблемы
Пристальное внимание к проблеме ранней диагностики и эффективного лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) сохраняется на протяжении последних десятилетий, что обусловлено ме дико-социальной значимостью данного заболевания на фоне отрицательной динамики показателей заболеваемости ХОБЛ и отсутствия ожидаемой эффективности от применения дорогостоящих современных лекарственных препаратов.
Остаются высокими распространенность заболевания, а также риск серьезных осложнений, которые приводят к инвалидизации и смертности, в том числе среди трудоспособного населения (Buist A.S., 2012; Чучалин А.Г., 2011). Так, по прогнозу экспертов ВОЗ к 2020 году количество смертей от ХОБЛ и его осложнений составит около 4,7 млн в год (GOLD, 2013).
Ранее многими авторами отмечалось, что при одинаковых известных факторах риска тяжесть течения ХОБЛ у пациентов различна, что дает основание предполагать наличие дополнительных причин и механизмов, влияющих на развитие и прогрессирование заболевания. А современная концепция лечения ХОБЛ, разработанная экспертами ВОЗ (GOLD, 2011), подчеркивает зависимость эффективности лечебных и профилактических программ от сопутствующих заболеваний (Шмелев Е.И., 2007; Чучалин А.Г., 2011; Колпакова А.Ф., Дегтярева Т.Ю., Белянина Е.А., 2012).
В этой связи научно-практический интерес представляют результаты изучения коморбидных состояний при ХОБЛ, среди которых патология органов пищеварения занимает одно из ведущих мест. Описано достаточно большое количество клинических наблюдений, констатирующих частое сочетание язвенной болезни с ХОБЛ (Кириллов СМ., 2010; Siva R., Birring S., Berry M. et al., 2013). Весьма разноречивы данные о течении ХОБЛ у больных с инфекционным поражением желудка. По мнению ряда авторов значение хеликобактерного обсеменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны
4 для развитии и прогрессировании ХОБЛ еще требует клинического
подтверждения (M.V. Malferthemer, A. Kandulski, J. Schreiber, P. Malferthemer 2011; A. Adriani, A. Repici, I. Hickman, R. Pellicano, 2014). В то же время некоторыми авторами признается, что благоприятным условием «старта» развития бронхообструктивного синдрома является наличие Helicobacter pylori-ассоциированной гастропатии, способствующей формированию желудочно-пищеводного рефлюкса с развитием воспалительных изменений в пищеводе и бронхах (Волкова Н. Н., 2013; Чучалин А.Г., 2011; Liang В. et al., 2013).
Существует мнение о том, что в патогенезе ХОБЛ и заболеваний гастродуоденальной зоны имеются общие механизмы, реализующиеся посредством дисфункции параэндокринной системы. В то же время клинические работы, изучающие взаимосвязь патогенетических механизмов развития бронхолегочной патологии (БА, легочной гипертензии) и заболеваний органов пищеварения на основе дисфункции параэндокринной системы, немногочисленны и противоречивы и не касаются анализа этих механизмов при ХОБЛ (Кузубова Н.А. и соавт., 2009; Ulasli S.S et al, 2013).
Результаты многоцентрового международного исследования ECLIPSE свидетельствуют о системных факторах воспаления в развитии бронхообструктивного синдрома и необходимости определения биомаркеров данного воспаления и параметров, прогнозирующих прогрессирование заболевания (Agusti A. et al, 2010; Овчаренко СВ., 2011). В этой связи представляется вполне обоснованным изучение патологии энтероэндокринной системы у пациентов с ХОБЛ, в частности, исследование морфофукциональной активности серотонинпродуцирующих (Есп) клеток, число которых значительно как в слизистой оболочке бронхов, так и двенадцатиперстной кишки (Баринов Э. Ф., Сулаева О.Н., 2012). Гипотеза о роли дисфункции параэндокринной системы гастродуоденальной зоны в развитии и прогрессировании ХОБЛ имеет не только научную, но и практическую перспективу, так как ее подтверждение будет способствовать диагностике заболевания на ранних стадиях, прогнозированию его течения и обоснованию
5 включения в комплексную терапию препаратов, регулирующих функцию
апудоцитов, что ожидаемо повысит эффективность лечения ХОБЛ.
Все вышеизложенное обусловливает актуальность предпринятого
исследования.
Цель исследования
Установить характер и тяжесть поражения слизистой оболочки и определить функциональное состояние апудоцитов гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ на основе углубленного клинико -инструментального, морфологического и иммуногистохимического исследований.
Задачи исследования:
-
Оценить характер клинико-эндоскопических и морфологических изменений гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ различной степени тяжести.
-
Установить методом ИФА уровень серотонинемии у больных ХОБЛ различной степени тяжести.
-
Оценить морфофункциональное состояние апудоцитов (Есп-клеток) гастродуоденальной зоны при ХОБЛ различной степени тяжести.
-
Изучить корреляционные связи клинико-лабораторных и функциональных проявлений бронхообструктивного синдрома с уровнем серотонинемии и морфофункциональным состоянием апудоцитов гастродуоденальной зоны у пациентов с ХОБЛ.
Научная новизна
1. Выявлены морфо функциональные изменения Есп-клеток
параэндокринной системы слизистой гастродуоденальной зоны больных ХОБЛ различной степени тяжести.
-
Установлены корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными изменениями гастродуоденальной параэндокринной системы и тяжестью течения ХОБЛ.
-
Выявлена гиперсеротонинемия у всех больных ХОБЛ, коррелирующая как с показателями спирографии и бодиплетизмографии, так и с диффузионной способностью легких, нарастающая по мере утяжеления заболевания.
-
Обосновано применение препаратов антисеротонинового действия в комплексном лечении ХОБЛ наряду с необходимостью эрадикационной терапии Нр-инфекции у данной категории больных.
Практическая значимость:
-
Оптимизация диагностического алгоритма у пациентов с ХОБЛ с включением клинико-лабораторного и морфофункционального исследования патологии гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ.
-
Обоснование необходимости наряду со стандартными клинико-лабораторными исследованиями проводить анализ уровня серотонина сыворотки крови пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ при частых обострениях заболевания и низкой эффективности базисной терапии.
-
Обоснование применения препаратов антисеротонинового действия в комплексном лечении ХОБЛ наряду с необходимостью эрадикационной терапии НР-инфекции.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Гастродуоденальная патология у больных ХОБЛ характеризуется как
инфекционной контаминацией слизистой оболочки желудка и
двенадцатиперстной кишки, так и ее структурно-функциональными
изменениями.
2. Клинико-эндоскопические и морфологические параметры
гастродуоденальной патологии коррелируют с тяжестью ХОБЛ.
3. Фактором, влияющим на тяжесть бронхообструктивного синдрома,
является дисфункция параэндокринной системы гастродуоденальной зоны,
которая характеризуется гиперсеротонинемией и морфофункциональными
изменениями энтероэндокриноцитов (Есп-клеток, продуцирующих серотонин).
Внедрение результатов в практику Результаты исследований внедрены в практику работы терапевтического отделения № 2 и консультативно-диагностической поликлиники МАУ «Городская клиническая больница № 40» г. Екатеринбурга.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ГБОУ ВПО УГМА Минздрава РФ (2 февраля 2011 г.), Гастронеделе (г. Москва, 2010 г.), Съезде терапевтов республики Саха (Якутия) (г. Якутск, 5-6 сентября, 2013 г.), заседаниях общества профпатологов Свердловской области (г. Екатеринбург, 11 декабря 2013 г. и 4 декабря 2014 г.), заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России (г. Екатеринбург, 11 февраля 2015 г., протокол №1/14-15).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки.
Личное участие автора в полученных результатах
Лично автором проведено обследование и лечение больных ХОБЛ, вошедших в исследование. Систематизированы литературные данные, изучена медицинская документация. Автор принимала непосредственное участие в интерпретации результатов морфологического исследования биоптатов слизистой гастродуоденальной зоны, в проведении функционального инструментального исследования бронхолегочной системы у пациентов с ХОБЛ. Автором лично проведена статистическая обработка параметров, и на
8 основании анализа полученных данных сформулированы выводы и
практические рекомендации.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 117 страницах текста компьютерной верстки и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии. Список литературы включает 54 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами, 10 рисунками, включает 2 клинических примера.
Эрозивно-язвенные поражения при хронической обструктивной болезни легких
Исследования, посвященные теме эрозивно-язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при ХОБЛ, можно разделить на две группы: клинические наблюдения, констатирующие частое сочетание язвенной болезни с патологическими изменениями легких [18, 25, 26, 38, 71, 73, 89, 108, ПО, 126, 138], и немногочисленные работы, направленные на выяснение механизмов дисфункции желудка при заболеваниях легких [25, 49, 99].
Так, в исследовании, проведенном в Тайване в течение 8 лет, более частые обострения язвенной болезни, в том числе осложненные кровотечением, встречались среди больных ХОБЛ чем у здоровых лиц (30194 и 32 682 человек соответственно) (р 0,001). При этом клиническая характеристика пациента высокого риска развития ХОБЛ выглядела следующим образом: возраст 65 лет, мужчина, наличие сопутствующих артериальной гипертонии, диабета, сердечной недостаточности; указания в анамнезе на обострения язвенной болезни, особенно осложненной язвенным кровотечением [71].
Большинство исследователей едины во мнении, что частота данной ассоциации болезней выше (от 8,4% до 100%), чем распространенность язвенной болезни в общей популяции населения [39, 89].
Еще большую убежденность в этом высказывают некоторые авторы [25], подчеркивая очевидную «взаимосвязь между выраженностью поражения желудка и двенадцатиперстной кишки и тяжестью хронической обструктивной болезни легких, а также факт достоверного учащения эрозивно-язвенных поражений при нарастании дыхательной недостаточности» [24, 35].
Выявлено также, что ХОБЛ существенно увеличивает 30-дневную смертность среди пациентов с кровотечениями и язвенной болезнью, осложненной перфорацией [69].
Имеются и другие исследования, в которых установлено, что частота язвенного поражения слизистой гастроинтестинальной зоны обусловлена не только наличием прогрессирующей легочно-сердечной недостаточности у больных ХОБЛ, но и морфофункциональными особенностями слизистой оболочки желудка и тонкой кишки [28, 48]. К последним относят действие пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) на фоне увеличения продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики; а также нарушение гомеостаза, который регулируется данным биогенным амином [11]. Однако обращает внимание, что у больных эмфиземой легких повышенная частота пептической язвы не установлена [75].
Большинство исследователей склонны считать причиной развития эрозивно-язвенных и воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при заболеваниях бронхолегочной системы гипоксию, не исключая многофакторность патогенеза [48, 52, 53, 69, 89].
Различия в характере и тяжести морфологических изменений гастроинтестинальной зоны у больных ХОБЛ следует связать со степенью выраженности и длительности существования дыхательной недостаточности и, как следствие, уровнем недостаточного насыщения крови кислородом. По мнению некоторых авторов, это и является главной причиной снижения сопротивляемости слизистой оболочки к кислотно-пептическому фактору [25]. Данная концепция подтверждена тем, что выраженность атрофического гастрита и эрозивно-язвенных поражений гастроинтестинальной зоны достоверно нарастает пропорционально тяжести течения хронической обструктивной болезни легких [35, ПО, 126].
Другие исследователи особое значение придают повышенной внутрисосудистой свертываемости крови у больных ХОБЛ во время респираторной гипоксии. При этом острое и подострое кислородное голодание изменяет ход процессов фосфорилирования с уменьшением количества образующихся макроэргов, что способствует расстройству кровообращения за счет декомпенсирующих эффектов катехоламинов. Имеет значение и повышение содержания молочной, пировиноградной кислот, лактата и пирувата, которое приводит к развитию ацидоза [25], способствующего агрегации тромбоцитов [38]. Микроциркуляторное русло желудка в этой ситуации становится наиболее чувствительным к тромбообразованию, поскольку в этом органе вырабатывается ряд факторов, ответственных за коагуляцию и фибринолитическую активность протекающей по нему крови [18, 123].
Исследования, посвященные анализу сочетанной патологии органов дыхания с Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями желудка, достаточно многочисленны, но столь же разноречивы [59, 140]. Имеются работы, в которых отмечено, что чем тяжелее течение ХОБЛ, тем более выражено обсеменение Helicobacter pylori [126]. По мнению других авторов, часто встречающаяся обсемененность слизистой пилорического отдела хеликобактерной инфекцией связана с увеличением распространенности данной патологии [98] и не зависит от тяжести ХОБЛ [78]. Третья группа исследователей [96, 97] связь между Helicobacter pylori-инфекцией и развитием ХОБЛ вообще отрицает.
Рядом авторов было продемонстрировано наличие антител к Helicobacter pylori у 77,8% больных ХОБЛ по сравнению с 54% в группе контроля [99]. Серопозитивность к Helicobacter pylori у больных ХОБЛ была ассоциирована с системной воспалительной реакцией [125], что подтверждается и другими исследователями, отмечающими, что пилорический хеликобактер-инфекция, ассоциированная с выделением провоспалительных цитокинов [97, 126].
Точные же механизмы, лежащие в основе воспаления при ХОБЛ на фоне хеликобактерной инфекции, пока не ясны. Имеются доказательства связи между Helicobacter pylori-инфекцией и ХОБЛ, основывающиеся на серологических исследованиях «случай-контроль». Helicobacter pylori выявлен в слизистой оболочке желудка и бронхов в основном у пациентов мужского пола более старшего возраста и низкого социально-экономического статуса [96].
Клинико-инструментальные и рентгенологические методы исследования бронхолегочной системы
Клиническое обследование больных проводилось на базе клиники МАУ «ГКБ № 40» г. Екатеринбурга (главный врач — А.И. Прудков). Бодиплетизмография проведена на базе ФГБУ «Уральский НИИ Фтизиопульмонололгии» Минздрава России, г. Екатеринбург (главный врач — д.м.н С.Н. Скорняков, врач отделения функциональной диагностики — Н.П. Одырова).
При оценке жалоб и анамнестических данных обращалось внимание на возраст, наличие кашля преимущественно в утренние часы, на прогрессирующую одышку, наличие «заложенности в грудной клетке». Учитывались индивидуальные факторы риска у каждого пациента, такие как курение табака, контакт с промышленными поллютантами, инфекционные заболевания дыхательных путей. Значение уделялось наличию отягощенного анамнеза по ХОБЛ в семье, сопутствующей патологии и принимаемым лекарственным препаратам. Учитывались указания на обострения и госпитализации по поводу ХОБЛ.
Количественная оценка одышки у больных ХОБЛ проводилась во время повседневной активности (с использованием модифицированного вопросника Британского медицинского исследовательского совета для оценки тяжести одышки) по шкале MRC (Medical Research Council Dyspnea Scale). Данная шкала градуировалась от 0 до 4 баллов:
При осмотре пациентов обращалось внимание на наличие бочкообразной формы грудной клетки, горизонтальное направление ребер, выдающийся вперед живот. При перкуссии — коробочный перкуторный звук и опущение нижних границ легкого, при аускультации — ослабление дыхательных шумов, наличие сухих хрипов во время спокойного дыхания.
Изучение клинического анализа крови было направлено на исключение обострений заболевания. Общий анализ крови проводился также для определения полицитемии (повышения числа эритроцитов и гемоглобина), что могло свидетельствовать о длительной гипоксии при тяжелом течении ХОБЛ. Микроскопическое исследование мокроты проводилось для исключения обострения ХОБЛ и наличия сопутствующих бронхолегочных заболеваний и включало изучение нативных (естественных, необработанных) и окрашенных препаратов для выявления микобактерии туберкулеза (окраска по Цилю-Нильсену).
Всем пациентам проводилась пальцевая пульсоксиметрия пульсоксиметром модели MD 300 С21С. Данное обследование было предназначено для определения насыщения кислородом гемоглобина крови и частоты сердечных сокращений. Нормальным насыщение кислородом периферической крови считались показатели 95-100% [10, 57, 76].
Верификация диагноза основывалась на инструментальных методах исследования функции внешнего дыхания, которая проводилась путем спирометрии, при которой определялись показатели ОФВі (объем воздуха, который пациент выдыхает форсированно за секунду) и ФЖЕЛ (общий объем воздуха, выдыхаемый пациентом после полного вдоха), а также регистрировалась кривая (петля) «поток-объем». На основании полученных постбронходилатационных спирометрических показателей (ОФВі) оценивалась степень нарушения бронхиальной проходимости или тяжесть бронхообструкции, которая верифицировалась при показателях отношения ОФВі/ФЖЕЛ ниже 0,7.
Для измерения структуры статических объемов и определения диффузионной способности легких по оксиду углерода (ДСЛ) проводилась бодиплетизмография — высокоинформативный метод для выявлении эмфиземы легких у пациентов с бронхиальной обструкцией. Данное исследование проводилось с помощью программы бодиплетизмографии на аппарате Masterscreen (Erich Jaeger, Германия). Оборудование полностью соответствует стандартам ERS (European Respiratory Society).
Программа бодиплетизмографии позволяла анализировать всю механику дыхания во время одного измерения и включала в себя методики измерения дыхательного сопротивления методом общей плетизмографии, измерения внутригрудного объема (ВГО).
При оценке бодиплетизмографии оценивались следующие показатели: общая емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем (ОО), емкость вдоха (ЕВ), резервный объем выдоха (РОв), а также показатели диффузионной способности (ДСЛзд- диффузионная способность легких при задержке дыхания) и отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему (ДСЛзд/АВ) методикой «Одиночный Вдох». Перед исследованием пациент не курил в течение двух часов, находился в состоянии покоя на протяжении двадцати минут, не принимал пищу в течение трех часов до исследования и не использовал ингаляционные средства в течение последних двенадцати часов. Проводили не менее трех исследований (коэффициент вариабельности не превышал десяти процентов). Интервал между пробами составлял пять минут. В протокол заносились средние значения ДСЛзд и ДСЛзд/АВ). Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формуле Европейского сообщества стали и угля [150].
Результаты лучевой диагностики легких оценивали по данным рентгенографии (у всех исследуемых). При этом фиксировалось наличие «расширения и деформации бронхов, признаки эмфиземы легких» [49]. Рентгенография грудной клетки, не являясь чувствительным методом для постановки основного диагноза, позволяла в то же время исключить другие легочные заболевания (опухоли, плевриты, застойную сердечную недостаточность).
При сборе жалоб обращалось внимание на наличие изжоги, отрыжки кислым, «ощущение кома» при глотании, дисфонии, болей в области эпигастрия, запоров, снижение массы тела. При сборе анамнеза фиксировалось наличие сопутствующей патологии органов пищеварения: язвенной болезни, хронического панкреатита, гепатобилиарных заболеваний, гастрита. Осмотр пациентов включал оценку состояния ротовой полости, языка, данных пальпации живота.
Из лабораторных исследований проводился общий анализ крови (определяли количество эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, тромбоцитов, СОЭ), биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, ACT, глюкоза, общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, фибриноген).
Наряду с рутинными лабораторными анализами определяли уровень серотонина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа ( сэндвич»-метод) с использованием диагностической тест-системы ELISA Fast Track (LDN, GmbH & Co.KG). Анализ проводился натощак в девять часов утра через двенадцать часов после последнего приема пищи (сок, чай, кофе, сахар исключались за три дня до исследования). Референсные значения серотонина сыворотки крови — 1,8-7,5нг/мл. Морфологические исследования биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки проведены у 84 больных ХОБЛ с различной тяжестью заболевания, из них у 34 пациентов (по 12 человек из группы ХОБЛ I ст. и ХОБЛ II ст., и из группы ХОБЛ III ст. — 10 человек) дополнительно проведен иммуногистохимический анализ морфофункционального состояния серотонинпродуцирующих апудоцитов (Есп-клеток).
Результаты анализа диффузионной способности легких у исследуемых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у 84 пациентов с ХОБЛ обнаружены структурные изменения в фундальном и антральном отделах желудка и в двенадцатиперстной кишке разной степени выраженности. При этом воспалительные процессы в слизистой оболочке развивались у всех исследуемых (у 84 пациентов), но наиболее выраженными явления гастрита отмечены у пациентов с ХОБЛ III ст. как по степени воспаления СОЖ, так и по активности процесса (р 0,05) (табл. 17).
О наличии воспаления свидетельствовала интенсивная инфильтрация собственной пластинки и эпителия слизистой мононуклеарными элементами. Инфильтрат был представлен плазматическими клетками, лимфоцитами, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами, а также тканевыми базофилами или тучными клетками, что свидетельствовало о хроническом воспалении и укладывалось в представление об иммунном воспалении [8]. Отсутствие активного гастрита обнаружено лишь у одного пациента с легким течением ХОБЛ. Во всех остальных случаях был диагностирован хронический гастрит и хронический дуоденит разной степени выраженности. При этом выраженная степень активности воспаления (3 ст.) в 71,4% (20 чел.) случаев была обнаружена у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и характеризовалась интенсивной инфильтрацией полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ) собственной пластинки слизистой, поверхностного и ямочного эпителия с образованием «внутриямочных абсцессов» или крипт-абсцессов (рис. 3).
Пациент О., 63 года, ХОБЛ III ст.; антральный отдел желудка с признаками тяжелого воспаления с развитием крипт-абсцессов; окраска гемотоксилином и эозином; ув. 1000 Активный гастрит в этом случае сопровождался повреждением эпителиоцитов и развитием эрозий, а в ряде случаев — язв слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (рис. 4). 62 года, ХОБЛIII ст.; антральный отдел желудка с признаками тяжелого воспаления выраженной активности; окраска гемотоксилином и эозином; ув. 200 У пациентов с легким течением ХОБЛ активность процесса, выявленная в СОЖ, была достоверно ниже, чем в группе с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания (р 0,05) (табл. 17). При этом морфологическая картина соответствовала хроническому гастриту с умеренным воспалением и умеренной активностью процесса без развития значительных атрофических изменений в слизистой (рис. 5, табл. 18). Рис. 5. Пациент Б., 63 года, ХОБЛIII ст.; антральный отдел желудка с признаками умеренного воспаления, умеренной активности; окраска гемотоксилином и эозином; ув. 200
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в слизистых гастродуоденальной зоны развивались атрофические процессы, которые сопровождались утратой желез с замещением их металлазированным эпителием или фиброзной тканью. У пациентов с тяжелым течением заболевания в 67,9% (у 19 из 28) был диагностирован тяжелый атрофический гастрит (табл. 18), который сопровождался развитием либо очаговой, либо диффузной метаплазии слизистой антрального отдела желудка по тонкокишечному типу (полная кишечная метаплазия) (рис. 6.) и пилорической метаплазией желез фундального отдела желудка (замещение главных желез слизистыми), которая была очаговой, либо диффузной (рис. 7). Метапластические процессы в СОЖ отсутствовали у 34 пациентов с ХОБЛ, из них 28 человек были больные легким и среднетяжелым течением ХОБЛ и лишь 6 пациентов — с ХОБЛ III ст. (табл. 19). Данные результаты достоверно отличались в группах сравнения ХОБЛ I ст. и ХОБЛ III ст., ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст. (р 0,05). Показатели метапластических процессов в СОЖ нарастали при утяжелении течения ХОБЛ, что доказывалось достоверно значимыми их отличиями в группах ХОБЛ I ст. и ХОБЛ III ст. и ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст. (р 0,05).
При анализе степени воспаления в тонкой (двенадцатиперстной кишке) также были выявлены структурные изменения, свидетельствующие об активном энтерите у пациентов с ХОБЛ (табл. 20). Отмечено, что у пациентов в группе с легким течением заболевания в 82,1% случаев морфологическая картина соответствовала умеренному воспалению и в 14,3% — выраженному воспалению, а у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в слизистых преобладало выраженное воспаление (Рі,з = 0,013). Таблица 20
Наличие HP и степень хеликобактерного обсеменения слизистой оболочки изучена у всех 84 пациентов с ХОБЛ. Воспалительные процессы СОЖ у больных ХОБЛ в 85,7% (у 72 из 84 человек) были ассоциированы с хеликобактерной инфекцией. Степень HP-инсеминации наиболее существенной была у пациентов с ХОБЛ III ст. — средний балл в группе был равен 2,14 ± 1,08 и достоверно отличался от данного показателя в группах пациентов с ХОБЛ I ст. и ХОБЛ II ст. (1,21 ± 0,83 и 1,18 ± 0,86 бал., р2,з = 0,001, рі,з = 0,002 соответственно) (табл. 21).
У больных ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст. была отмечена выраженная адгезия HP на клеточных мембранах эпителиоцитов на фоне активного гастрита (рис. 8).
При изучении корреляционных связей между параметрами структурных изменений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и тяжестью течения ХОБЛ обнаружено, что достаточно тесные достоверные корреляционные связи присущи таким показателям, как степень атрофии слизистой оболочки желудка и тонкой кишки и ОЕЛ, степень атрофии слизистой оболочки и ДСЛзд, наличие тонкокишечной метаплазии и ОЕЛ, наличие тонкокишечной метаплазии и ВГО.
Структурные изменения в слизистой оболочке гастродуоденальнои зоны у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких
Развитие атрофических процессов с метаплазией эпителия гастродуоденальной зоны у больных с тяжелым бронхообструктивным процессом, очевидно, следует рассматривать как следствие системного воспалительного процесса, затрагивающего как слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, так и бронхов. Данное предположение вполне объясняется тесными анатомическими и функциональными связями, которые определяются эмбриональным родством (общее развитие из пищеварительной трубки зародыша), а также общностью кровоснабжения и иннервации [49]. Однако нельзя не учитывать и факт наличия трофических нарушений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне хронической гипоксии при тяжелом бронхообструктивном синдроме и дыхательной недостаточности.
Учитывая неоднозначное мнение по поводу роли Helicobacterpylori в развитии сочетанной патологии органов дыхания и НР-ассоциированных заболеваний желудка [59, 140], обзорное морфологическое исследование сопровождалось анализом степени HP-инсеминации слизистой оболочки желудка. Выявлено, что воспалительные процессы СОЖ были ассоциированы с хеликобактерной инфекцией у 85,7% больных ХОБЛ (у 72 из 84 чел.). Степень HP-инсеминации наиболее существенной была у пациентов группы ХОБЛ III ст. и значительно меньшей в группе ХОБЛ I ст. и ХОБЛ II ст. (р = 0,001). У больных ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст. была отмечена выраженная адгезия HP на клеточных мембранах эпителиоцитов на фоне активного гастрита.
Учитывая полученные результаты о гиперсеротонинемии у всех пациентов с ХОБЛ, а также известные данные о том, что основное количество серотонина (80-95%) синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [11, 15], в ходе настоящего исследования проведен углубленный иммуногистохимический анализ серотонинпродуцирующих Есп-клеток гастродуоденальной зоны.
Иммуногистохимическая (ИГХ) реакция для определения серотонинпродуцирующих апудоцитов (Есп-клеток) гастродуоденальной зоны была проведена у 34 пациентов с ХОБЛ различной степени тяжести.
В группе больных ХОБЛ легкой степени тяжести (12 чел.) Есп-клетки имели удлиненную форму и определялись в базальной части собственной пластинки слизистой. Визуализировались единичные дегранулированные клетки с обильной зернистостью цитоплазмы.
При утяжелении ХОБЛ (в группах больных со среднетяжелым течением — 12 чел. и тяжелым — 10 чел.) достоверного изменения плотности Есп-клеток не зафиксировано (р 0,05), однако значительным было увеличение количества дегранулированных клеток с выходом гранул в межклеточное пространство.
При расчете средних показателей оптической плотности Есп-клеток в слизистой тонкой кишки было выявлено, что количественный показатель оптической плотности эндокриноцитов снижается в зависимости от тяжести заболевания (р 0,05). Можно предположить, что данный феномен связан с дегрануляцией Есп-клеток и выбросом медиатора в ответ на повреждение.
Выявленные тесные корреляционные связи между показателями внешнего дыхания, остаточными объемами легких и морфофункциональной активностью энтероэндокриннои системы, а также уровнем серотонина крови у больных ХОБЛ свидетельствуют о роли гиперсеротонинемии в развитии бронхообструктивного синдрома. Данные показатели следует рассматривать как факторы риска прогрессирования заболевания. Приведенные в качестве примеров клинические ситуации подтверждают наличие гастродуоденальной патологии как при ХОБЛ I ст., так и при ХОБЛ III ст. При этом тяжелый бронхообструктивный синдром сопровождался как структурными, так и моторными нарушениями желудка и двенадцатиперстной кишки. Диагностируемая гиперсеротонинемия у этих пациентов была более выражена при ХОБЛ III ст. и в меньшей степени при ХОБЛ I ст., и значительно уменьшалась в процессе комплексного лечения бронхообструктивного синдрома, эрадикации хеликобактерной инфекции и антисеротониновой терапии.
Таким образом, проведенное углубленное клинико-морфологическое исследование позволило выявить структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у всех больных ХОБЛ, выраженность которых сопровождалась утяжелением и бронхообструктивного синдрома. Доказанный факт наличия различных структурных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов даже без выраженных клинических нарушений со стороны бронхолегочной системы (при ХОБЛ I ст.) имеет как научный интерес, так и практическое значение, доказывающий необходимость включения клинико-морфологического исследования гастродуоденальной зоны у больных ХОБЛ как при легком течении, так и при продвинутых стадиях (ХОБЛ II ст. и ХОБЛ III ст.), особенно при рефрактерности к лечению данной категории пациентов.
Особое место в утяжелении ХОБЛ по результатам исследования принадлежит морфофункциональным нарушениям серотонинпродуцирующих Есп-клеток, что обосновывает необходимость анализа наряду с серотонинемией, их морфофункциональной активности, а применение антисеротониновых препаратов следует считать показанным в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома.