Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о миелопролиферативных неоплазиях .
1.1. Активация клеток при МПН. 14
1.2. Молекулярные основы МПН 18
1.3. Доминирующая роль мутации JAK2v617f в развитии и эволюции МПН 1.4. Подходы к терапии МПН 30
1.5. Роль интерферона альфа в терапии МПН.. 36
1.6. Применение оценки уровня аллельной нагрузки JAK2v617f для контроля ответа на проводимую терапию
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования .
2.1. Обследование больных с тромбоцитозами 44
2.2. Общая характеристика больных, включённых в исследование 47
2.3. Критерии исключения 54
2.4. Методы исследования
2.4.1. Обследование пациентов перед включением в исследование 55
2.4.2. Оценка состояние пациентов в динамике 55
2.4.3. Оценка уровня аллельной нагрузки JAK2v617f 55
2.4.4. Оценка эффективности проводимой терапии. 56
2.4.5. Оценка безопасности проводимой терапии 56
2.5. Проводимое лечение 57
2.5.1. Характеристика применяемых препаратов 58
2.5.2. Коррекция проводимой терапии 58
2.6. Статистический анализ 59
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторный ответ пациентов на интерферонотерапию
3.1. Динамика общего анализа крови 61
3.2. Динамика уровня аллельной нагрузки JAK2v617f 71
3.3. Оценка токсичности проводимой терапии . 74
3.4. Оценка качества жизни. 77
3.5. Комплаентность к проводимой терапии 95
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Перспективы дальнейшей разработки темы 109
Список сокращений и условных обозначений 111
Список использованной литературы
- Молекулярные основы МПН
- Доминирующая роль мутации JAK2v617f в развитии и эволюции МПН 1.4. Подходы к терапии МПН
- Обследование пациентов перед включением в исследование
- Оценка токсичности проводимой терапии
Молекулярные основы МПН
Ранее обсуждалась роль приобретенной мутации JAK2v617f в развитии МПН. В настоящее время нет однозначного понимания места данной мутации в филогенезе МПН. Одним из основных вопросов, который появился в самых первых исследованиях, описывающих мутации в гене JAK2, был вопрос о том, как одна мутация может давать, как минимум, три клинических фенотипа, т.е. ИП, ЭТ, ПМФ. Для объяснения данной загадки «одна мутация – различные заболевания» выдвигались различные гипотезы: мутация развивается на различных уровнях дифференцировки клеток предшественников миелопоэза; различный уровень активности JAK2 в клетках различных МПН как проявление пропорции мутантных и естественных белков в клетке («теория мутантной нагрузки»); азличная специфическая генетическая основа различных МПН; азличные мутации, опосредующие развитие мутации JAK2; лияние немутантных факторов, таких как эпигенетические механизмы [219], аномалии экспрессии митохондриальной РНК [75] и другие механизмы. Безусловно, факт отсутствия мутации JAK2v617f приблизительно у 40% больных ЭТ и ПМФ является значительным подтверждением вовлечения иных мутаций в развитие МПН. У некоторых пациентов, позитивных по мутации JAK2v617f с делецией длинного плеча 20 хромосомы, участок делеции на клетках МПН и прочих клетках различался по своей длине, что может свидетельствовать о том, что мутация JAK2v617f была приобретена на фоне существующей делеции [100]. Также интересно отметить, что описаны случаи независимого приобретения биаллельных мутаций JAK2 [141]. Некоторые пациенты несут одновременно мутации JAK2v617f и MPLw5151/k [74, 148], при этом отмечается клональное преобладание клеток, позитивных по MPL-мутации [108]. Стоит также отметить, что не все бластные клетки острого миелоидного лейкоза, развившегося из первичной позитивной по JAK2v617f МПН, несут мутацию JAK2 [161, 207]. Однако стоит признать, что вероятность эволюции МПН во многом зависит от характеристик хронической фазы течения заболевания [20].
С другой стороны, представлено недостаточно доказательств в различиях клинической картины заболевания у пациентов с различным уровнем поражения клеток-предшественниц миелопоэза. Аллель V617F обнаруживается в миелолимфоидных предшественниках у пациентов с ИП и ПМФ, так же как и у коммитированных потомков [53]. Подобное наблюдение характерно и для клеток, несущих мутацию MPLW515L/K [48]. Только в единичных случаях ЭТ наблюдается рестрикция аллеля V617F в мегакариоцитарной линии, хотя, возможно, крайне малая часть лейкоцитов, несущих подобную поломку, не была обнаружена при анализе [21].
Влияние уровня аллельной нагрузки мутации JAK2 как причины различных клинических проявлений МПН, опосредованное различным уровнем активации сигнального пути JAK/STAT, показано в ряде экспериментальных и клинических наблюдений. Существует доказанная взаимосвязь в среднем уровне аллельной нагрузки гранулоцитов периферической крови среди различных МПН. Одновременно более высокий уровень обнаруживается при ИП, минимальный при ЭТ [150, 218], в то время как подавляющая часть пациентов с ПМФ несут срединный уровень аллельной нагрузки. В большинстве случаев, при трансформации МПН в миелофиброз отмечается высокий уровень аллельной нагрузки. Более того, гомозиготность по JAK2v617f мутации, которая появляется в случае митотической рекомбинации короткого плеча 9 хромосомы [99], наблюдается приблизительно в 30% случаев ИП и ПМФ, в то время как для ЭТ данный показатель составляет не более 2-4%. Различная пропорция интактных, гетерозиготных и гомозиготных предшественников наблюдается у большинства пациентов с ИП, тогда как гомозиготные предшественники, как сообщается, редки для ЭТ [176]. Эритроидные предшественники, несущие мутацию JAK2v617f, более чувствительны к эритропоэтину, чем нормальные предшественники эритропоэза, и большинство эритропоэтин-независимых колоний состоят из гомозиготных предшественников [58]. Предположительно, дупликация мутантного аллеля приводит к более высокому уровню активации JAK2/STAT, в сравнении с клетками, несущими один мутантный или интактный аллель, а следовательно, и к большей активации зависимых генов [101, 221]. Это может быть связано с утратой конкуренции между нормальным и мутантным аллелем и/или неправильным взаимодействием мутантной JAK2 с клеточными регуляторами, такими как SOCS3 [82]. Фенотипические различия между животными, несущими мутацию JAK2v617f, также опосредованно доказывают корреляцию между аллельной нагрузкой и фенотипом заболевания. Ретровирусные модели характеризуются быстрым развитием полицитемии, лейкоцитоза и спленомегалии, с последующей трансформацией в миелофиброз: такая картина характерна для ИП [104]. Факт отсутствия тромбоцитоза у данных мышей может быть объяснён крайне высоким уровнем мутантной JAK2 мРНК после ретровирусной инфекции. Предполагается, что итоговый фенотип заболевания связан с соотношением уровней нормальной и мутантной JAK2 мРНК. Фактически у мышей, экспрессирующих низкий уровень мутантной JAK2, отмечается значительное увеличение уровня лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Вероятно высокий или низкий уровень экспрессии JAK2v617f характерен для ЭТ или ИП соответственно [213].
Позднее были разработаны модели, в которых мутантный аллель внедрялся в основной локус JAK2, что позволяло функционировать модели в физиологических условиях. В двух подобных мышиных моделях была получена полная клиническая картина МПН с развитием эритроцитоза, тромбоцитоза, спленомегалии и отдаленной эволюцией в миелофиброз [3, 122]. Данные изменения были более выражены у гомозиготных мышей и коррелировали со значительно более высоким уровнем активации JAK/STAT [3]. В другом исследовании была разработана мышиная модель, экспрессирующая человеческий JAK2v617f-аллель. У данных мышей развивался ИП-подобный фенотип с тромбоцитозом и умеренным эритроцитозом, но с незначительно выраженной спленомегалией и без признаков миелофиброза в динамике [114]. Интересно отметить, что данные мыши также демонстрировали признаки нарушения функции стволовых клеток. Хотя данные модели и не могут полностью воссоздать картину заболевания у человека по ряду различных причин (относительная экспрессия мутантных аллелей, отсутствие сопутствующих мутаций, генетической предрасположенности и баланса между нормальными и мутантными стволовыми клетками), в целом, они подтверждают предположение о влиянии уровня экспрессии JAK2v617f на клиническую картину заболевания.
Доминирующая роль мутации JAK2v617f в развитии и эволюции МПН 1.4. Подходы к терапии МПН
Диагноз «истинная полицитемия» удовлетворял классификационным критериям, одобренным Всемирной организацией здравоохранения в 2001 и 2008 году [186, 89]. В контрольную группу были включены 4 (16%) пациента. У одного пациента диагноз установлен при обследовании по поводу острого инфаркта миокарда, ещё у одного – после инфаркта селезенки. Средний возраст больных этой группы составил 47,3 лет (от 33 до 65 лет), при средней длительности заболевания на момент включения в исследование – 3,8 года (от 1 месяца до 12 лет 6 месяцев). Соотношение мужчин и женщин в данной группе составило 1:1. Только одному пациенту до начала терапии обычным интерфероном проводились гемоэксфузии, остальные больные другого лечения не получали.
Диагноз «эссенциальная тромбоцитемия» удовлетворял классификационным критериям, одобренным Всемирной организацией здравоохранения в 2008 году [186, 89]. В исследование был включен 21 (84%) пациент с ЭТ. У 3 (12%) больных заболевание дебютировало с тромбозов различной локализации. Средний возраст больных этой группы составил 46,8 лет (от 22 до 76 лет), при средней длительности заболевания на момент включения в исследование – 0,26 лет (от 1 месяца до 2 лет 5 месяцев). Соотношение мужчин и женщин в данной группе составило 1,5:1. Большая часть больных (16 (64 %)) до включения в исследование не получали какую-либо терапию по поводу ЭТ. 3 (12%) больных до назначения интерферона получали в течение месяца гидроксимочевину с целью редукции уровня тромбоцитов, 2 (8%) получали гидроксимочевину в течение более длительного времени.
В основную группу включались пациенты, достигшие 18 лет, у которым ранее был поставлен диагноз одной из классических Ph-негативных МПН (ИП, ЭТ, ПМФ), установленный согласно критериям ВОЗ от 2008 года [186]. От всех пациентов было получено информированное добровольное согласие на лечение препаратами пегилированного интерферона--2а. Все больные были также проинформированы о возможных побочных реакциях лечения, необходимых обследованиях в рамках исследования, а также о порядке самостоятельного применения препарата.
В контрольную группу включались больные, которым был установлен диагноз ИП и ЭТ согласно критериям ВОЗ от 2001 г. [89], и которые обследовались до 2009 года. Для остальных пациентов был установлен диагноз согласно критериям ВОЗ от 2008 года [186].
В исследование не включались пациенты с обострениями других хронических заболеваний, острыми инфекционными заболеваниями, тяжелым общесоматическим статусом, а также пациенты, отказавшиеся от прекращения других методов терапии миелопролиферативных неоплазий. В литературе обсуждается потенциальная аутоиммуногенность препаратов интерферона [23, 466]. В настоящее время нет научных работ, убедительно объясняющих природу данного явления. В исследование также не включались пациенты с ранее выявленными аутоиммунными заболеваниями. Не включались и больные с противопоказаниями к назначению пегилированного интерферона--2а: выраженное нарушение функции почек, печени, сердца, психические расстройства, известная гиперчувствительность к препаратам интерферона-. 2.4. Методы исследования
Все исследования проводились в стандартных условиях, с использованием единых методик.
Перед включением в исследование у всех пациентов оценивались следующие показатели: дата начала заболевания, дата постановки диагноза, предшествующая терапия, виды предшествующей терапии, наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе. Проводилось лабораторное обследование: общий клинический анализ крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина). У пациентаов основной группы также оценивалось наличие мутации JAK2v617f и аллельная нагрузка в периферической крови. С целью оценки первоначального общесоматического статуса пациентов оценивалась общая токсичность заболевания по шкале NCI CTC, США, 2009 г., а также оценка качества жизни по шкале EORTC QLQ-C30 (3-rd edition), ЕС, 2001 г.
В каждом последующем месяце проводилась оценка общего анализа крови с подсчетом количества лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, уровня гемоглобина. В первые три месяца терапии проводилась повторная оценка по шкалам NCI CTC и EORTC QLQ-C30, в дальнейшем – оценка состояния пациента по указанным шкалам проводилась каждые 3 месяца.
У больных основной группы каждые три месяца проводилась оценка уровня аллельной нагрузки мутации JAK2v617f в периферической крови. Исследование проводилось на базе молекулярно-генетической лаборатории Центральной клинико-диагностической лаборатории Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова. В работе использовались реактивы фирмы «Генотехнологии», Россия, предназначенные для выявления мутации v617f в гене JAK2 киназы, методом ПЦР в реальном времени по технологии TaqMan. Различие в сродстве этих зондов к мутантному либо нормальному вариантам гена JAK2 лежит в основе детектирующей способности набора реактивов, что позволяет идентифицировать мутантную и немутантную форму гена, которые различаются на один нуклеотид.
Анализируемым клиническим материалом является геномная ДНК, которую выделяют из лейкоцитов периферической крови, взятой в пробирку с ЭДТА. Амплификацию и детекцию сигнала производили на приборе «DT-lite 4» фирмы «ДНК-технологии», Росссия.
Ответ на проводимую терапию оценивался по результатам клинического анализа крови и уровня аллельной нагрузки мутации JAK2v617f в динамике. Гематологический ответ расценивался как нормализация уровня лейкоцитов ( 10х10 9/л), тромбоцитов ( 400х10 9/л), а также уровня эритроцитов ( 5.5х10 12/л) в отсутствие гемоэксфузионной терапии. Молекулярный ответ оценивался, как устойчивое снижение уровня аллельной нагрузки JAK2v617f в динамике.
Обследование пациентов перед включением в исследование
Полученные данные свидетельствуют о значительной эффективности ПэгИ в контроле уровня аллельной нагрузки мутации JAK2v617f.
В процессе обследования семерым пациентам требовалась коррекция терапии в связи с развитием гематологической токсичности 3 степени по критериям NCI CTC. При изучении динамики молекулярно-генетического исследования у шестерых больных, у которых изначально было выявлено наличие мутации JAK2v617f., после снижения дозировки препарата также сохранялась положительная динамика в виде уменьшения уровня аллельной нагрузки. На графике ниже видно, что коэффициент регрессии составил -1,759 (р=0,0412).
В сравнении с общей динамикой исследуемого параметра, представленной на рисунке 17, отмечается уменьшение коэффициента регрессии после снижения дозировки препарата. Возможно, это связано со значительным уменьшением уровня аллельной нагрузки до изменения дозы вводимого ПэгИ.
На протяжении всего периода наблюдения в основной группе пациентов не отмечалось проявлений негематологической токсичности выше второй степени. Значительная часть больных (20 или 83,3%) отмечала появление боли в суставах и мышцах после первого введения препарата; боль сопровождалась подъёмами температуры тела до фебрильных значений. Однако данные проявления легко купировались применением НПВП. Стоит заметить, что ни один обследуемый не отмечал возникновение боли или подъёма температуры тела выше 37 градусов Цельсия, зачастую сопровождающих введение препарата, начиная с третьего укола. Других проявлений негематологической токсичности в рамках проводимого обследования не отмечалось. Ни одному пациенту не требовалось снижение дозировки препарата в связи с негематологической токсичностью. В контрольной группе проявления токсичности препарата были более выражены. Так, по причине конституциональной токсичности 3 степени 2 (8%) больных были вынуждены отказаться от продолжения терапии спустя 2 месяца с начала лечения. У 100% пациентов отмечалась конституциональная токсичность после первых введений препарата. Данные неблагоприятные явления сохранялись в течение значительно большего времени, и у ряда больных «гриппо-подобный» синдром сохранялся до конца 2 месяца терапии.
В основной группе наиболее часто отмечаемые неблагоприятные явления были связаны со снижением показателей клеток крови. В большинстве случаев отмечалась токсичность 1 степени, которая не требовала коррекции проводимого лечения. Снижение уровня лейкоцитов ниже 4х109/л, в среднем, регистрировалось спустя 6,9 месяцев (от 1 до 28 месяцев). Тромбоцитопения первой степени развивалась, в среднем спустя 6,8 месяцев (от 1 до 20 месяцев). Анемия легкой степени тяжести регистрировалась у троих больных со средней продолжительностью от начала терапии 10,7 месяцев (от 8 до 14 месяцев). Снижение лейкоцитов ниже 3х109/л отмечалось у 7 пациентов, в среднем, спустя 6,8 месяцев (от 1 до 13 месяцев). У одного больного с лейкопенией 2 степени также развилась токсическая тромбоцитопения 2 степени спустя 15 месяцев с начала лечения.
В контрольной группе проявления гематологической токсичности отмечались значительно реже. Однако срок наблюдения за данной категорией больных также был менее длительным. Анемии в данной группе не отмечалось. Лейкопения развилась у 3 (12%) пациентов, в среднем, спустя 2,7 месяца с начала лечения (от 2 до 3 месяцев). При этом у 1 (4%) из этих больных к 3 месяцу лечения была выявлена лейкопения 3 степени, что потребовало коррекции дозировки препарата. Кроме того у 2 больных (8%) отмечалось снижение уровня тромбоцитов ниже референтных значений спустя 7,5 месяцев лечения (от 7 до 8 месяцев).
При анализе гематологической токсичности у больных основной группы с различными заболеваниями обращает на себя внимание тот факт, что гематологическая токсичность 2 степени чаще регистрировалась у больных с ИП (5 из 7 случаев). Наиболее вероятно это связано с тем, что большая часть пациентов с ИП была включена в исследование сразу после отмены предшествующей терапии и изначально имела нормальные показатели крови.
Согласно принятым в исследовании критериям по достижению гематологической токсичности 2 степени проводилась коррекция дозировки. При снижении дозы вводимого препарата вдвое отмечалась нормализация показателей крови у всех больных. На рисунке 20 показана динамика уровня лейкоцитов после коррекции дозировки ПэгИ (р=0,023). Все пациенты, которые нуждались в снижении дозировки ПэгИ, на момент коррекции находились в гематологической ремиссии. После уменьшения дозы препарата ни у одного больного не отмечалось утери гематологического ответа. Повторное повышение дозировки ПэгИ исследованием предусмотрено не было. У больных второй группы после коррекции дозировки препарата также сохранялась положительная динамика.
Пациентам как с первичным, так и с вторичным миелофиброзом изначально проводилась терапия с дозировкой 90 мкг 1 раз в неделю подкожно. Ни одному из больных не потребовалось снижения дозы препарата ввиду положительной динамики показателей клинического анализа крови на фоне применения ПэгИ. Все пациенты с миелофиброзом за время наблюдения не требовали трансфузионной поддержки.
Оценка качества жизни больных на фоне проводимой терапии выявила разнонаправленную динамику показателей в двух группах. Сравнение групп проводилось по всем доступным шкалам и отдельным симптомам.
Ответы на шкалу «физическая функция» (Physical functioning) до начала терапии для обеих когорт были сопоставимимы: для первой группы среднее значение равнялось 90±8,2, для второй – 85,13±8,68, коэффицент Манна-Уитни равнялся 0,1. В обеих группах к исходу первого месяца применения препарата было отмечено снижение данного показателя: группа I – 80,25±8,24, p=0,000004, группа II – 74,74±8,35, p=0,000008. Однако ко второму месяцу лечения ответы больных статистически не отличались от первоначальных в группе I (87,5±9,22, p=0,1). К концу наблюдения значимых различий также не было получено, что отражено на диаграмме ниже.
Оценка токсичности проводимой терапии
Для пациентов с ЭТ частой лечебной тактикой является наблюдение и применение антиагрегантных препаратов. В особенности это касается молодых пациентов. Существуют исследования, показывающие, что нет четкой корреляции между уровнем тромбоцитов и частотой развития тромбогеморрагических осложнений [237]. Больным со средней и высокой стратификацией риска показано назначение ацетилсалициловой кислоты [12]. Для больных с высоким риском тромбо-геморрагических осложнений в настоящий момент общепринятой практикой является назначение гидроксемочевины и анагрелида. Исследование PT-1 показало, что гидроксимочевина сравнима в своей эффективности с анагрелидом в предотвращении тромбозов [79].
ПМФ на данный момент является наименее изученной МПН. До настоящего времени не проведено ни одного многоцентрового исследования с целью изучения эффективности терапевтических подходов для лечения данного заболевания. В данный момент в различных странах и различных центрах используется множество разных подходов, которые, в основном, включают в себя применение гидроксимочевины, стероидов и андрогенов. В ряде публикаций указывается на эффективность аллогенной трансплантации костного мозга у больных с ПМФ [11, 191]. Хотя аллогенная трансплантация и увеличивает продолжительность жизни больных, доступность доноров, а также смертность, ассоциированная с проведением лечения, на настоящий момент являются серьезными ограничителями в применении данного метода лечения.
Исходя из вышеизложенного, становится очевидно, что все, используемые на настоящий момент подходы к лечению МПН, являются сугубо симптоматическими, направленными на контоль контретных показателей общего анализа крови. Однако целесообразность достижения целевых значений гематокрита, уровня тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов до сих пор остается сомнительной. Также показано, что применяемые методики не позволяют исключить появление новых тромбо-геморрагических событий у больных МНП, даже несмотря на известные точки приложения терапевтических агентов на тромбоцитах. С другой стороны, до сих пор не утихают споры о безопасности применения циторедуктивных агентов и их возможной лейкомогенности. Так или иначе, все вышеописанные подходы к лечению МНП являются широко известными и наиболее активно применяются в гематологической практике.
Становится очевидной необходимость в предложении и разработке новых подходов к лечению МПН. В последнее время появляется все больше научных исследований, направленных на глубокое понимание процессов, происходящих в органах кроветворения при миелопролиферации. Так, одна из работ показывает критическую важность чрезмерной, патологической активации лейкоцитов и тромбоцитов при МПН [40]. В данном исследовании изучено влияние функционального состояния клеток крови на вероятность возникновения тромбозов. Именно чрезмерная активация тромбоцитов и лейкоцитов приводит к их агрегации при обычных физиологических условиях кровотока, что провоцирует образование тромба и развитие тромбозов различной локализации. Показано, что значительную роль в данном процессе играет мутация в гене JAK2. Интересно отметить, что уровень аллельной нагрузки прямо пропорционально коррелирует с частотой развития тромбозов. Становится очевидно, что применение циторедуктивных агентов и препаратов, обладающих антиагрегантной активностью, не способны изменить склонность клеток крови к склеиванию и образованию тромбов.
На данный момент существует множество работ, показывающих эффективность применения ПэгИ в терапии различных классических Ph-негативных МПН [182, 94]. При этом существенным ограничением в применении интерферона- является высокая токсичность и частый отказ от проведения лечения в терапевтически значимых дозировках. Применение же ПэгИ интерферонов обладает более приемлемым профилем токсичности, значительно более низким значением полувыведения препарата, что позволяет использовать его один раз в неделю. При этом в различных исследованиях достаточно колеблется процент больных, вынужденных прекратить лечение ПэгИ. Так, в работе Quintas-Cardama et al. из исследования были исключены 25 из 84 пациентов, что составило 30% от общей когорты. Медиана наблюдения за данными больными составила 9 месяцев [155]. В другом исследовании значительно меньший процент пациентов вынужден был отказаться от терапии. Лишь 5 из 40 (12,5%) обследованных вынуждены были прекратить лечение по причине негематологической токсичности [94].
При изучении полученных другими исследователями данных наши результаты могут показаться неоднозначными. Ни одному из пациентов за время наблюдения не была отменена терапия ПэгИ по причине токсичности. При этом стоит отметить, что ведущим в динамике лечения являлась гематологическая токсичность препарата. Из негематологических проявлений токсичности препарата отмечалось только появление «гриппо-подобного» синдрома, в виде подъемов температуры тела выше фебрильных значений, появления чувства жара, озноба, боли в мышцах и суставах в день введения препарата. Данные симптомы расценивались как проявления конституциональной токсичности. При этом данные проявления быстро купировались самостоятельно и не появлялись повторно после привыкания к препарату через 2-3 недели после начала лечения. Также, у значительной части пациентов отмечалась длительная дерматологическая токсичность первой степени в виде эритемы в месте введения препарата, что не требовало специфической терапии и коррекции дозировки препарата. Неблагоприятные явления, вынуждавшие пациентов отказаться от лечения, выявляемые в других исследованиях (гастро-интестинальная токсичность, периферическая нейропатия, выраженная дерматологическая и конституциональная токсичность [94]), в нашем исследовании не определялись.
Возможным объяснением расхождений в данных, полученных в нашей работе и в международном опыте применения ПэгИ, является то, что нами использовалась сравнительно низкая начальная дозировка препарата. Так, в исследовании Cardama et al. изначально практиковалось еженедельное подкожное введение ПэгИ в дозировке 450 мкг [155]. Стоит также отметить, что ни в одном из доступных в свободной литературе источников не оценивалось качество жизни и самостоятельная субъективная оценка самочувствия больных. По результатам полученным нами данных при изучении субъективной оценки самочувствия пациентов шкалами EORTC QLQ-C30, отмечалось снижение уровня субъективной оценки состояния здоровья пациентов в первый месяц после начала применения препарата. Данный профиль коррелирует с проявлениями конституциональной токсичности в начале применения препарата. Также стоит отметить, что медиана наблюдения в исследовании составила 15 месяцев, с максимальным сроком наблюдения 28 месяцев, в течении которых ни одно из проявлений негематологической токсичности не требовало коррекции дозировки или даже отмены препарата. При этом профиль субъективной оценки самочувствия больных, а также оценки токсичности по критериям NCI CTC были сходны.