Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Современные представления о сочетании ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита 13
1.2. Роль различных триггеров в патогенезе ревматоидного артрита 17
1.2.1. Курение и его роль в развитии ревматоидного артрита 17
1.2.2. Курение и его роль в развитии аутоиммунного тиреоидита 21
1.2.3. Роль инфекционного фактора в развитии ревматоидного артрита 25
1.3. Изменение классификационных подходов к ревматоидному артриту 27
1.4. Проблема метаболического синдрома и ее значение 30
1.5. Иммунологические маркеры ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом 34
1.5.1. Роль ревматических антител при ревматоидном артрите, ассоциированном с аутоиммунным тиреоидитом 34
1.5.2. Эпитопная специфичность аутоантител к тиреоглобулину у пациентов с ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом 36
1.6. Генетические особенности ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. 38
Глава 2. Клиническая характеристика обследуемых больных и методы исследования 42
2.1. Планирование исследования 42
2.2. Клиническая характеристика исследуемых больных 43
2.3. Методы исследований 45
2.3.1. Методики клинического обследования пациентов 45
2.3.2. Лабораторные исследования 48
2.3.2.1. Общеклинические лабораторные исследования 48
2.3.2.2. Иммунологические исследования 49
2.3.2.3. Цитогенетическое исследование 51
2.3.3. Методы инструментальных исследований 52
2.4. Методика статистического анализа 53
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 55
3.1. Эпидемиологическая и медико – социальная характеристика обследованных больных 55
3.2. Роль курения и его влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом 59
3.3. Особенности иммунологического ответа у пациентов с ревматоидным артритом, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом 70
3.4. Роль дисметаболических нарушений и их влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом 82
3.5. Значение онтогенетического дебюта больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом 101
3.6. Значение хронологической первичности дебюта ревматоидного артрита по отношению к аутоиммунному тиреоидиту 116
3.7. Цитогенетические нарушения при ревматоидном артрите в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом 129
3.8. Эпитопная специфичность аутоантител к тиреоглобулину у больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом 132
Заключение 134
Выводы 138
Практические рекомендации 140
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования 141
Список используемых сокращений 142
Список литературы 144
- Курение и его роль в развитии ревматоидного артрита
- Роль курения и его влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом
- Роль дисметаболических нарушений и их влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом
- Значение хронологической первичности дебюта ревматоидного артрита по отношению к аутоиммунному тиреоидиту
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Ревматоидный артрит (РА) - системное аутоиммунное ревматическое
заболевание, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов,
прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной ткани, развитием широкого
спектра внесуставных проявлений (Насонов Е.Л., 2010). Социальная значимость
РА обусловлена высокой степенью инвалидизации. Так, почти 50% больных РА
становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% - в течение первых двух
лет болезни (Эрдес Ш.A., 2007). Продолжительность жизни у больных РА по
сравнению с общей популяцией также уменьшается: в среднем, данное сокращение
достигает семи лет (Насонова В.А., 2003). При этом по результатам
эпидемиологического исследования, проведенного на популяционной выборке
взрослых жителей России, РА является наиболее распространенным
ревматическим заболеванием, и его распространенность составляет 0,61 % (610 на 100 тыс. населения). Общемировая распространенность РА имеет аналогичные закономерности и составляет 1% (1000 на 100 тыс. населения) (Gibofsky A., 2012).
По современным представлениям, аутоиммунный тиреоидит (АИТ) -большая группа заболеваний, различающихся по клиническим проявлениям и объединяемых общностью патогенеза и общей морфологической картиной, заключающейся в лимфоцитарной инфильтрации ткани щитовидной железы (ЩЖ). В патогенезе АИТ ключевую роль играют аутоиммунные нарушения (Зеновко Е.И., 1998). АИТ поражает до 2% взрослого трудоспособного населения, чаще встречается у женщин, нежели у мужчин, и лидирует в кластере аутоиммунных заболеваний, которые встречаются в совокупности с другими аутоиммунными заболеваниями наиболее часто (наряду с ревматоидным артритом, сахарным диабетом 1 типа и витилиго) (Cardenas - Roldan J., 2013).
По некоторым данным, от 13% до 50% больных АИТ имеют какое-либо системное аутоиммунное заболевание, прежде всего - РА, а также системную красную волчанку, синдром Шегрена, системную склеродермию (Cardenas - Roldan J., 2013). В тоже время остается не до конца понятной патофизиологическая роль АИТ и различных антитиреоидных антител с точки зрения вероятности развития и риска прогрессирования системного аутоиммунного заболевания, в частности, РА.
Степень разработанности темы исследования
Широкая распространённость РА и АИТ в популяции, их высокая
медицинская и социальная значимость подтверждаются исследованиями, посвященными проблеме комбинации двух нозологических форм и их взаимовлиянию, но количество таких работ невелико. Так, в диссертационном исследовании Зинетуллиной Н. Х. (2003) продемонстрировано, что среди пациентов с РА наиболее распространенной патологией щитовидной железы является АИТ, частота которого в 3 раза превосходит распространенность в популяции; также установлено, что у пациентов с сочетанием РА и АИТ имеется наибольшая выраженность суставного синдрома по сравнению с пациентами, у которых диагностировался только РА. Турмухамбетова Б. Т. и соавт. в своей работе (2009) сообщали, что у пациентов с РА на фоне гипотиреоза чаще
наблюдаются системные проявления РА, а также имеется более выраженная активность суставного процесса, нежели у пациентов с нормальной функцией щитовидной железы. В работе Ахуновой Г. Р. (2012) отмечено, что лечение пациентов с РА в сочетании с АИТ при помощи генно-инженерной биологической терапии влияет как на РА (имея большую клиническую эффективность), так и на АИТ (снижает уровень обеих генераций антитиреоидных антител, содержания свободных трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ)).
Таким образом, при том, что имеются данные о частом сочетании РА и АИТ, вопрос об особенностях ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом исследован недостаточно и представлен в научной литературе одиночными публикациями.
Данные обстоятельства и определили постановку цели и задач настоящего исследования.
Цель исследования: изучить клинические и лабораторные особенности ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом.
Задачи исследования:
-
Определить частоту сочетания ревматических заболеваний с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Изучить влияние курения на течение ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Изучить особенности иммунофенотипов ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Изучить влияние дисметаболических нарушений на характеристики ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Установить роль онтогенетического дебюта в особенностях проявления ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Изучить значение хронологической первичности дебюта заболевания у больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Выявить цитогенетические особенности ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом.
-
Изучить встречаемость моноклональных антител к различным эпитопам тиреоглобулина у больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
Научная новизна
Впервые показана связь курения с более ранним дебютом ревматоидного артрита и тесная ассоциация с общевоспалительной и специфической иммунологической активностью больных, имеющих сочетание ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита. Впервые показано, что иммунофенотип ревматоидного артрита «РФ+» характеризуется включением в патогенез болезни механизмов старения. Впервые выявлена тесная связь с наличием инфекционного фактора в анамнезе у лиц с иммунофенотипом ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита «АЦЦП+». Впервые показана роль дисметаболических нарушений в течении ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом. Впервые показаны особенности ревматоидного артрита в сочетании
с аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от онтогенетического дебюта заболевания. Впервые оценена роль первичности дебюта заболевания у пациентов ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. Впервые уточнены цитогенетические особенности пациентов ревматоидным артритом, ассоциированным с аутоиммунным тиреоидитом.
Теоретическая значимость работы
Убедительно продемонстрирована высокая частота встречаемости
ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, имеющего
отличительные клинические и патофизиологические особенности. Показано
значение фактора курения в возникновении и течении ревматоидного артрита,
ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом. Выделение иммунофенотипов
ревматоидного артрита, в том числе «РФ+», «АЦЦП+», «АЦЦП+ РФ+» позволяет
выявить патогенетические особенности данных клинических подгрупп. Показано
значение верификации дисметаболического фенотипа у больных с ревматоидным
артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. Онтогенетический анализ
ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом,
позволяет выделять особые клинические группы, характеризующиеся
специфическими признаками и особенностями механизмов болезни. Установление первичности дебюта заболевания позволяет выделять две самостоятельных клинических формы заболевания. Выявление генетической нестабильности у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита открывает новые перспективы в изучении патогенеза данного сочетания заболеваний.
Практическая значимость работы
Показано, что больные ревматоидным артритом нуждаются в скрининговом
обследовании для выявления признаков аутоиммунного тиреоидита и его
верификации. Определена роль курения как важного модифицируемого фактора,
играющего роль в дебюте и течении ревматоидного артрита. Разделение больных с
ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом в зависимости
от иммунофенотипа позволяет более точно представить механизмы болезни у
конкретных категорий больных. Установлена важная патогенетическая роль
дисметаболических нарушений как модифицируемых факторов, способных влиять
на активность ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
Выделение онтогенетических групп по дебюту ревматоидного артрита в сочетании
с аутоиммунным тиреоидитом позволяет более индивидуально оценивать течение
заболевания. Определение первичности дебюта заболевания у больных
ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом позволяет
выделять две клинических группы данной категории больных, имеющих
различные клинические и патогенетические особенности. Применение
цитогенетического метода исследования позволяет выявлять генетическую нестабильность у больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.
Методология и методы исследования
Основу исследования составила методология научного познания с последовательным использованием доказательств. Использованы как общенаучные методы, в том числе ретроспективный анализ, сравнительно – сопоставительно анализ, так и частно-научные методы, в том числе клинический, лабораторный, инструментальный, математико-статистический методы. В работе применен адекватный поставленным задачам тип исследования – поперечное одномоментное исследование особенностей ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом. В рамках исследования обследовано согласно специальному протоколу 114 пациентов, в том числе – 53 человека с сочетанием ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита, а также 61 пациент контрольной группы, имеющих только РА без ассоциации с другим аутоиммунным заболеванием. При исследовании цитогенетических особенностей ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом, всего было обследовано 8 человек. В рамках ретроспективного анализа было проанализировано 6115 историй болезней ревматических больных.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Общевоспалительная и специфическая иммунологическая активность ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом, а также его клиническое течение и возраст дебюта определяются совокупностью влияния фактора курения, наличия дисметаболических нарушений и инфекции, предшествующей суставному дебюту. Данные модифицируемые факторы действуют синергично.
-
Онтогенетический дебют ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом, определяет клинические и иммунологические различия в проявлении заболевания.
-
Ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом, цитогенетически характеризуется формированием генетической нестабильности.
-
Хронологическая первичность дебюта ревматоидного артрита по отношению к дебюту аутоиммунного тиреоидита и наоборот определяет вариант суставного дебюта, тяжесть течения заболевания и соотношение ревматоидной и тиреоидной иммунологических активностей.
Степень достоверности и апробации результатов
Достоверность данных, полученных в ходе обследования, базируется на достаточном объеме, высокой информативности методик исследования, а также сопоставимости выборок обследованных. Математические методы обработки данных соответствовали поставленным задачам.
Дизайн исследования определялся исходя из намеченных целей и задач. Выводы и рекомендации формулировались на основании полученных результатов.
Основные положения работы доложены и обсуждены на XV Северозападной научно-практической конференции «Дни ревматологии в Санкт – Петербурге» (2015 г.), на Всероссийской научно – практической конференции «Избранные вопросы внутренней медицины» (Санкт – Петербург, 2016 г.), на
Всероссийской научно – практической конференции с международным участием «Командный подход в современной эндокринологии» (Санкт – Петербург, 2016 г.), на Юбилейной научной конференции «Кафедра факультетской терапии: сохраняя традиции Боткинской школы» (Санкт–Петербург,2016г.), на I междисциплинарной научной конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные состояния» (Москва, 2016 г.), а также на Конгрессе Европейской противоревматической лиги (EULAR, Мадрид, 2017 г.).
Личное участие автора
Личный вклад автора в получении результатов, выносимых на защиту, является определяющим. Автор принимал непосредственное участие в планировании исследования, определении цели и задач, выборе необходимых методов для их решения. Автор принимал непосредственное участие в выполнении основного объема исследований, изложенных в диссертационной работе, в том числе с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов, а также анализе, статистической обработке, интерпретации полученных данных и оформлении результатов в виде публикаций и научных докладов.
Структура и объем работы
Диссертация выполнена на 173 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам, результатам исследования, их обсуждению, а также выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 90 таблицами. Список литературы составляет 266 источников, из них 42 отечественных и 224 иностранных.
Курение и его роль в развитии ревматоидного артрита
В литературе широко обсуждается влияние факторов риска для возникновения хронических заболеваний, под которыми понимают условия, явления, причины, увеличивающие вероятность развития болезни и ее неблагоприятного прогноза. Различают наследственные и средовые факторы риска. Наибольшее внимание в последнее время уделяется фактору курению как основной причине преждевременной смерти. При этом по данным ВОЗ (2002 г.) в РФ в 1996 г. было выкурено более 182 млрд. сигарет, а в 2002 г. эта цифра достигла уже более 348 млрд. штук, т. е. потребление сигарет увеличилось практически в два раза [222].
В то же время курение является причиной более 4 млн. смертей в мире и 300 тысяч смертей в РФ в год в результате онкологических заболеваний, прежде всего рака легких, а также сердечно-сосудистых заболеваний. [15, 34, 36]. Ожидается, что к 2020 г. показатель смертности в мире увеличится до 10 млн. смертей в год. Выполненное Министерством здравоохранения и социального развития РФ десятилетнее исследование среди москвичей пятой декады жизни показало, что смертность курящих интенсивно превышает в четыре раза общую смертность и в два раза сердечно-сосудистую смертность никогда не курящих [38]. По последним данным, в России курит 60% мужчин и 15% женщин [30].
В последнее время имеется четкая тенденция к увеличению распространенности курения среди молодежи, особенно среди девушек и молодых женщин. Так, курящих двадцатилетних женщин в десять раз больше, чем курящих пожилых женщин, т.е. старше 60 лет. [20]. Средовые и генетические факторы играют важную роль в патогенезе ревматических болезней. Так, при РА и СКВ анализируются как потенциально этиологические агенты такие факторы, как ожирение, курение, некоторые нутриенты, а также использование экзогенных эстрогенов (оральные контрацептивы и гормонозаместительная терапия) [193, 234, 239, 252, 254].
Еще в 1973 г. появились данные о взаимосвязи между выработкой аутоантител, в том числе РФ и сердечно-сосудистой смертностью [161]. В то же время финскими учеными доказана ассоциация между наличием положительного титра РФ в крови и курением [241]. Также в литературе имеются данные, указывающие на связь между наличием РФ и курением, а также увеличением его продукции у лиц без РА [125].
Другими авторами установлено, что курение как фактор риска может способствовать развитию РА, что было подтверждено в результате 2-летнего наблюдения за группами курящих – 44 больных РА и 181 человека контрольной группы [116].
В работе Uhling T. и соавт. (1999) анализировали роль курения и социально-демографических факторов в развитии РА, соответственно, женский пол и возраст расценивали как факторы риска. Было выявлено, что курение также является важным фактором риска (1,46; 95% ДИ; 1,10–1,94), особенно у мужчин (2,38; 95% ДИ; 2,09–10,9). С риском развития РА не ассоциировались профессия, индекс массы тела (ИМТ), социальный статус и уровень образования.
При качественном анализе влияния дыма сигарет на развитие РА у 670 больных РА и 847 человек контрольной группы было выявлено увеличение риска развития РА с увеличением кумулятивной дозы никотина. Существенно, что бывшие курящие, курящие и когда-либо курившие лица обоих полов имели повышенный риск развития серопозитивного РА [231].
Имеются данные о взаимосвязи курения сигарет и клинических проявлений РА. Так, при обследовании 1701 пациента в клинике Университета Айовы обнаружена тесная взаимосвязь между активностью курения, серопозитивностью по ревматоидному фактору и количеством эрозий на рентгенограммах. Так, у курящих, имеющих индекс курильщика 25 пачек/лет выявление РФ было выше в 3,1 раза и выявлено в 2,4 раза больше эрозий, чем у лиц, никогда не употреблявших никотин [213].
Курение также является сильным фактором риска появления ревматоидных узелков [184].
В работе F. Wolfe (2000) при обследовании 610 пациентов с РА обнаружена тесная взаимосвязь активности курения с концентрацией РФ в сыворотке крови, образованием ревматоидных узелков и рентгенологическими изменениями суставов кистей рук.
Механизмом реализации индукции воспаления при РА может являться продукция фактора ФНО – . Связь между табакокурением и выработкой его растворимых рецепторов (рФНОР) мононуклеарами у больных РА продемонстрирована Glossoр J.R. et al. (2006). У 71 больного РА со средней продолжительностью болезни 10,6 года выделяли моноциты и Т-лимфоциты из периферической крови с последующим определением количества ФНО - и рФНОР. Общее количество ФНО - , продуцированного стимулированными Т-лимфоцитами, было значительно выше у курильщиков, чем у некурящих (соответственно 1416,0 и 767,4 нг/мл; р=0,04). Также была показана достоверная связь данного показателя со стажем курения и его интенсивностью. В то же время выработка ФНО - моноцитами не имела связи с курением. Коэффициент ФНО-/рФНОР, ассоциированный с Т-лимфоцитами, был выше у бывших курильщиков и курящих в настоящее время, связан с продолжительностью курения и оставался повышенным даже после прекращения курения.
После публикации Gregersen P.K. et al. в 1987 г. о связи между риском развития РА и «общими» аллелями гена HLA-DRB возникло новое понимание этиопатогенеза РА. В дальнейшем исследователями было уделено внимание поиску взаимосвязи между курением и наличием аллелей общего эпитопа (Shared Epitope - SE). Оказалось, что связь между РА и курением строго обусловлена данными аллелями, что приводит к риску развития РФ-позитивного РА и РА, позитивного по АЦЦП, среди курильщиков с двумя аллелями в 15 раз [142, 187].
Наблюдается тесная взаимосвязь между РА и АЦЦП. Часто появление АЦЦП у больных предшествует развитию РА за несколько лет [181, 200]. В то же время курение ассоциировано с АЦЦП-позитивным РА, и установлена четкая связь между наличием SE-аллелей и курением в развитии АЦЦП-позитивного РА. Также было обнаружено, что увеличение кумулятивной дозы курения приводит к росту количества АЦЦП-позитивных пациентов [136].
Фактор курения был не только ассоциирован с наличием АЦЦП у больных РА, но и определялся как фактор риска развития РА у пациентов с АЦЦП-позитивным недифференцированным артритом (НДА) [191, 251].
Работа de Hair, M.J. et al. (2013) продемонстрировала роль избыточной массы тела в комбинации с курением в развитии ревматоидного артрита у лиц, изначально имевших положительные титры РФ и АЦЦП.
Схожие данные по SE-эпитопу были получены и в работе Kokkonen H. et al. (2015). В исследовании, в котором участвовало 370 пациентов до появления симптомов РА и 203 пациента с начальными симптомами РА, оценивалась роль курения и HLA-SE на появление антител к ЦЦП. По данным авторов, у пациентов, у которых выявлялся положительный SE-эпитоп, в сыворотке крови значительно чаще выявлялись АЦЦП еще до появления симптомов ревматоидного артрита. Также курение было ассоциировано с антителами Vim2-17 и citC1359-369. Сочетание же курения и HLA-SE достоверно увеличивало уровень антител еще до начала клинических проявлений болезни.
В работе Anderson R. et al. (2016) авторы попытались понять патогенетический механизм влияния курения на развитие ревматоидного артрита. Согласно их данным, курение, приводящее к хроническому воспалению в легочной ткани, приводит к высвобождению ряда ферментов, в частности, - пептидил-аргинин дезаминазы 2 и 4 типов. Данные ферменты являются «посредниками» между превращением эндогенных белков в активные цитруллинированные комплексы, что приводит к выработке антител к ним, в результате чего образуются антитела к циклическим цитруллинированным пептидам, которые, как говорилось выше, обнаруживаются у генетически предрасположенных лиц задолго до появления первых симптомов ревматоидного артрита.
Другие авторы обращают внимание на ухудшение результатов лечения метотрексатом и ингибиторами ФНО- [214] у курящих больных ревматоидным артритом.
Таким образом, большинство исследований, проведенных в последние десятилетия, убедительно демонстрируют связь курения и высоким риском развития РА как среди мужчин, так и среди женщин. Так, у женщин со стажем курения более 20 лет риск развития РА был повышен до 40%, риск возникновения серопозитивного РА – до 50%, в зависимости от индекса курильщика. Установлена достоверная связь между курением и степенью тяжести заболевания, появлением ревматоидных узелков, в том числе при раннем РА, количеством эрозий, а также признаков ускоренного развития атеросклероза. Доказана тесная корреляция между наличием HLA-DRB1 SE-генотипа и развитием как АЦЦП - позитивного РА, так и РФ – позитивного РА. В то же время у курильщиков с двумя аллелями риск развития АЦЦП-позитивного РА возрастал более чем в 20 раз.
В то же время работы, освещающие данные закономерности у больных ревматоидным артритом в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом, отсутствуют.
Роль курения и его влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом
Обследованные пациенты (n=114) для исследования значимости фактора курения на течение и прогноз ревматоидного артрита были разделены на 4 группы в зависимости от наличия трех стратификационных признаков:
- наличие заболевания «ревматоидный артрит»;
- наличие заболевания «аутоиммунный тиреоидит»;
- наличие положительного фактора курения.
Положительным фактором курения считали ежедневное табакокурение на момент обследования со стажем более одного года и не менее 5 сигарет в день. Таким образом, были выделены 4 группы пациентов:
- «РА» и положительный фактор курения (РА: курение +);
- «РА» и отрицательный фактор курения (РА: курение - );
- «РА» и «АИТ» и положительный фактор курения (РА+АИТ: курение +);
- «РА» и «АИТ» и отрицательный фактор курения (РА+АИТ: курение - ).
Как видно из таблицы 3.2.1., женщин курило больше, нежели мужчин. Также пациенты в группах, в которых регистрировался фактор курения табака, были достоверно моложе пациентов, которые не употребляли табак. Это может говорить о том, что дебют заболевания у таких лиц возникает раньше, нежели у лиц, негативных по фактору курения.
В таблице 3.2.2. исследовались метаболические показатели, прогностически ценные с точки зрения поздних осложнений ревматоидного артрита (атеросклероз и его последствия), так как, по мнению некоторых авторов, (Cavagna L. et al., 2012; Skeoch S., Bruce I.N., 2015) атеросклероз, являясь хроническим воспалительным заболеванием, в свою очередь является закономерным исходом ревматоидного артрита. Также оценивались функция почек, которая подвергается патологическому воздействию при ревматоидном артрите. Так, Husby G. (1985), а позже Chevrel G. и соавт. (2001) писали о возникновении амилоидоза почек (преимущественно АА-типа) вследствие длительного воспалительного процесса, которым характеризуется ревматоидный артрит, и последующем развитии хронической почечной недостаточности. Таким образом, в исследуемые параметры были включены: общий холестерин, глюкоза крови, показатели креатинина и мочевой кислоты.
Наибольший уровень холестерина наблюдается при сочетании ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита, а также положительного фактора курения, что предполагает закономерное воздействие курения на индукцию инсулинорезистентности вследствие оксидативного стресса (Attvall S. et al., 1993; Eliasson B. et al., 1994; Szuliska M. et al., 2013; Stadler M. et al., 2014), а также нарушение функции щитовидной железы, которое закономерно приводит к повышению уровня холестерина (Liberopoulos E.N., Elisaf M. S., 2002; Rizos C.V et al., 2011).
У пациентов, имевших сочетание ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита, достоверно был повышен уровень глюкозы крови, что, вероятно, обусловлено более выраженной степенью воспаления и индукцией провоспалительных цитокинов, которые уменьшают углеводный обмен и увеличивают инсулинорезистентность (Shoelson S. Е. et al., 2006).
Уровень креатинина в обследованных группах достоверно не отличался.
В двух группах, негативных по фактору курения, отмечен достоверно более высокий уровень мочевой кислоты, нежели у пациентов с табакокурением. Эти данные совпадают с данными, опубликованными в литературе ранее. Еще в 1969 году Lellouch J. и соавт. отметили более низкий уровень мочевой кислоты у курящих лиц по сравнению с некурящими людьми. В работе D. Н. Mouhamed et al. (2011) у 162 курильщиков был выявлен достоверно более низкий уровень мочевой кислоты, нежели у 138 пациентов без табакокурения. Авторы объясняли это ролью компонентов табачного дыма, негативно влияющих на оксидативный стресс, что в результате приводило, по их мнению, к снижению эндогенного синтеза мочевой кислоты. Эти факты существенны с той точки зрения, что мочевая кислота обладает антиоксидантным действием и, в частности, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (Waring W.S. et al. 2001; Schretlen D.J. et al., 2007).
Также в исследуемых группах был проведен корреляционный анализ по методу Спирмена, в котором оценивались взаимосвязи стажа курения пациентов и уровни их метаболических показателей. Данные корреляционного анализа представлены в таблице 3.2.3.
Из таблицы 3.2.3. следует, что данных о наличии достоверных и статистически значимых корреляций между метаболическими параметрами и стажем курения в двух исследуемых группах не получено.
В таблице 3.2.4. представлены данные, показывающие роль курения на изменения лабораторных общевоспалительных показателей, и в частности – на уровень лейкоцитов, величину СОЭ, С-реактивного белка и фибриногена.
Из таблицы 3.2.4. видно, что показатели гуморального иммунитета у пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита и положительных по фактору курения оказались более чувствительными, нежели клеточные показатели. В литературе имеются данные о связи неспецифического и аутоиммунного видов воспаления (Choy E.H.S., Panay G.S., 2001).
По нашим данным, в группе пациентов РА+АИТ и положительных по фактору курения наблюдались достоверно более высокие уровни общевоспалительных показателей, в том числе - количества лейкоцитов, С-реактивного белка и фибриногена.
Для пациентов курящих групп также был проведен корреляционный анализ по методу Спирмена между стажем курения и величиной общевоспалительных показателей. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.2.5.
В обеих группах обнаружена прямая корреляционная связь между стажем курения и уровнем фибриногена, что, с одной стороны, демонстрирует связь курения с общевоспалительной активностью ревматоидного артрита, а с другой – позволяет предполагать склонность к тромбофилии у курящих больных с ревматоидным артритом, в том числе и при сочетании с аутоиммунным тиреоидитом. О связи курения и уровня фибриногена писали, в частности, Hunter K.A. et al. (2001), а также Tuut M., Hense H.W. (2001).
В таблице 3.2.6. представлены данные о роли курения и его влиянии на иммунологические маркеры ревматоидного артрита – ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду.
Большинство пациентов во всех четырех подгруппах были серопозитивным по ревматоидному фактору. Пациенты только с РА, независимо от курения, были преимущественно АЦЦП-негативными, в то время как пациенты с комбинацией РА и АИТ – преимущественно АЦЦП-положительными. При анализе пациентов по фактору курения в группе только РА отмечалась недостоверная тенденция к снижению уровня АЦЦП у курящих лиц. В работах некоторых авторов (Lee D. M. et al., 2008), напротив, отмечалось, что у пациентов с РА и наличием положительного фактора курения в анамнезе обнаруживаются более высокие титры АЦЦП, нежели у некурящих лиц. Данная закономерность подтвердилась, по нашим данным, в группе пациентов с сочетанием РА и АИТ как по уровню АЦЦП, так и по уровню РФ.
Роль дисметаболических нарушений и их влияние на ревматоидный артрит, ассоциированный с аутоиммунным тиреоидитом
По литературным данным, уровень липидов и величина артериального давления тесно связаны с активностью воспалительного процесса, в том числе и при ревматоидном артрите (Hansel B., Bruckert E., 2010; Gonzalez-Gay M. A., Gonzalez-Juanatey C., 2014). Поэтому в данной работе в качестве основных маркеров метаболического синдрома использовались показатели величины индекса массы тела и уровня глюкозы крови.
Обследованные пациенты (n=114) для оценки значимости влияния метаболического синдрома на течение и прогноз ревматоидного артрита были разделены на 4 группы в зависимости от наличия трех стратификационных признаков:
- наличие заболевания «ревматоидный артрит»;
- наличие заболевания «аутоиммунный тиреоидит»;
- наличие у пациентов метаболического синдрома.
Были выделены 4 группы пациентов:
- «РА» и наличие метаболического синдрома (РА: МС +);
- «РА» и отсутствие метаболического синдрома (РА: МС -);
- «РА» и «АИТ» и наличие метаболического синдрома (РА+АИТ: МС +);
- «РА» и «АИТ» и отсутствие метаболического синдрома (РА+АИТ: МС -).
Из приведенных в таблице 3.4.1 данных видно, что значимых различий в половозрастных параметрах в исследуемых группах не выявлено.
В таблице 3.4.2 исследовались различные метаболические параметры, способные оказывать влияние на течение и прогноз ревматоидного артрита. Так, по литературным данным, глюкоза в сыворотке крови пациентов с РА повышается вследствие как активности воспаления, так и развития синдрома инсулинорезистентности при РА (Svenson K.L. et al., 1988; Garcia-Carbonell R. et al., 2016). В качестве метаболических параметров оценивались уровни холестерина, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты в исследуемых подгруппах.
В обеих подгруппах пациентов, положительных по наличию метаболического синдрома, имелся повышенный уровень глюкозы крови натощак, что было ожидаемо, однако обращал на себя внимание повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов с МС, который отсутствовал у пациентов только с РА и РА+АИТ. Ранее об ассоциации гиперурикемии и метаболического синдрома писали Hanefeld M. и Leonhardt W. (1981), но данный показатель не входит в современные классификационные системы метаболического синдрома.
Также, по данным нескольких авторов (Yoo T.W. et al, 2005; Zhu Y. et al, 2014), мочевая кислота является одним из надежных показателей, отражающих инсулинорезистентность, в то время как инсулинорезистентность может способствовать утяжелению ревматоидного артрита за счет индукции синдрома взаимного отягощения. Другими словами, происходит синергизм воспаления при ревматоидном артрите и хронического воспалительного инсулинорезистентного синдрома. Об этом в своей работе писали Chen L. et al. (2015).
Также в исследуемых группах был проведен корреляционный анализ по методу Спирмена, в котором оценивались взаимосвязи индекса массы тела и уровни их метаболических показателей. Данные корреляционного анализа представлены в таблице 3.4.3.
При корреляционном анализе дисметаболических показателей обнаружена достоверная положительная корреляция средней силы между уровнем креатинина и индексом массы тела в группе пациентов ревматоидного артрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом и положительных по наличию метаболического синдрома. Данный факт является весьма существенным, т.к. одной из причин смерти пациентов с ревматоидным артритом является терминальная хроническая почечная недостаточность (Laakso M. et al.,1986). Также о значительном поражении почек при ревматоидном артрите писали Karie S. et al. (2008), Chiu H.Y. et al. (2015) и другие авторы.
Таким образом, можно предположить, что в группе пациентов, имевших сочетание ревматоидного артрита и аутоиммунного тиреоидита, имеются определенные факторы, усиливающие процесс поражения почек. Для исследования возможного влияния на этот процесс гормонов щитовидной железы и аденогипофиза был проведен корреляционный анализ данных показателей с уровнем креатинина в группе РА+АИТ+МС. Данные корреляционного анализа приведены в таблице 3.4.4.
Было обнаружено, что уровень креатинина у пациентов в данной группе имеет достоверную отрицательную связь с уровнем тиреотропного гормона. Ранее о связях между уровнем ТТГ и поражением почек писали, в частности, Mohamedali M. et al. (2014), Mariani L. H. и Berns J. S. (2012) и другие.
В таблице 3.4.5. представлены данные, показывающие роль дисметаболических нарушений на изменения лабораторных общевоспалительных показателей, и в частности – на уровень лейкоцитов, величину СОЭ, С-реактивного белка и фибриногена.
При сочетании ревматоидного артрита и дисметаболических нарушений повышается активность клеточного ответа, достигающего достоверных различий в группе только РА. В показателях гуморального иммунитета достоверных различий в стратификационных группах также получено не было, но отмечается недостоверное превышение уровня фибриногена в группах с дисметаболическими нарушениями.
Для пациентов с наличием дисметаболических нарушений также был проведен корреляционный анализ по методу Спирмена между величиной индекса массы тела и величиной общевоспалительных показателей. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.4.6.
При корреляционном анализе индекса массы тела и острофазовых показателей достоверных корреляционных взаимосвязей не получено, но обращало на себя внимание наличие положительных корреляций ИМТ и общевоспалительных показателей в группе РА, что является ожидаемым по литературным данным (о связи индекса массы тела и воспаления писали, в частности, Kantor E.D. et al., 2013), в то время как в группе пациентов РА+АИТ данные корреляции носили отрицательный характер.
Значение хронологической первичности дебюта ревматоидного артрита по отношению к аутоиммунному тиреоидиту
Для оценки значения хронологической первичности дебюта РА по отношению к АИТ пациенты, имевшие сочетание РА и АИТ (n=53), были разделены на две подгруппы:
- пациенты с хронологически первичным РА, т.е. пациенты, у которых первым задокументированным диагнозом являлся РА («первичный РА»);
- пациенты с хронологически вторичным РА, т.е. пациенты, у которых РА развивался после задокументированного диагноза АИТ («вторичный РА»).
Поло-возрастные показатели и тиреоидный статус каждой подгруппы отражены в таблице 3.6.1.
Вторичный ревматоидный артрит имеет более иммунологически активный аутоиммунный тиреоидит, что свидетельствует о том, что более активное аутоиммунное заболевание (в нашем случае АИТ) может вызвать второе аутоиммунное заболевание (в нашем случае – РА).
В таблице 3.6.2. оценивались различные метаболические показатели, способные влиять на течение и прогноз ревматоидного артрита.
Вторичный РА, в отличие от первичного, имеет достоверно более выраженный дисметаболический паттерн, что предрасполагает к более тяжелому прогностическому исходу заболевания по сценарию развития сердечно – сосудистой патологии.
Также в исследуемых группах был проведен корреляционный анализ по Спирмену, где оценивались связи тиреоидного статуса и уровни метаболических показателей. Данные корреляционного анализа представлены в таблице 3.6.3.
При корреляционном анализе обнаружена достоверная положительная корреляционная связь между уровнем холестерина и ТТГ (r = 0,334, p 0,05), а также холестерина и АТ к ТПО (r = 0,329, p 0,05). Это подтверждает дисметаболический паттерн вторичного ревматоидного артрита и связь этих дисметаболических изменений с состоянием тиреостата. О связи гормонов и метаболических показателей писали Michalopoulou G. et al. (1998), Bakker S.J. et al. (2001), а также Rizos C.V. et al. (2011).
При анализе общевоспалительных параметров достоверной разницы между исследуемыми подгруппами выявлено не было.
В исследуемых подгруппах пациентов выполнен корреляционный анализ по Спирмену между показателями тиреоидного статуса и величиной общевоспалительных показателей. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.6.5.
Уровень тиреотропного гормона четко и негативно коррелирует с острофазовыми показателями в обеих группах, достигая уровня статистически значимого в корреляции между СОЭ и ТТГ у пациентов со вторичным ревматоидным артритом, что объясняется известными ингибирующими эффектами провоспалительных цитокинов на секрецию гипофизом ТТГ.
Таким образом, данный феномен микширует лабораторные проявления гипотиреоза (а именно – должное повышение уровня ТТГ в крови), что, по-видимому, свидетельствует о недостаточной информативности только уровня ТТГ для принятия решения о достаточности функционирования щитовидной железы.
В таблице 3.6.6. представлены данные об уровне иммунологических маркеров у пациентов исследуемых групп.
Из данных, приведенных в таблице 3.6.6. следует, что у пациентов, имевших первичный дебют заболевания в виде РА, имеется более выраженная активность иммунологических параметров РА, достигающая уровня статистической значимости по показателю уровня АЦЦП и частоте РФ-позитивных случаев в сравнении с группой пациентов вторичного РА (на фоне АИТ), что, вероятно, и привело к развитию в данной ситуации вторичного аутоиммунного тиреоидита.
Проведен корреляционный анализ между гормонами ЩЖ и уровнями РФ и АЦЦП. Результаты данного анализа представлены в таблице 3.6.7.
При корреляционном анализе тиреоидных и иммунологических показателей достоверных корреляционных взаимосвязей получено не было.
Таким образом, можно сделать предположение о том, что активность РА и активность АИТ находятся в конкурирующих взаимоотношениях, и более высокая активность АИТ в случае хронологически вторичного РА предполагает его более мягкое течение. Данное предположение подтверждается более высокой частотой анкилозов в группе пациентов с хронологически первичным РА (см. таблицу 3.6.16.), где, как было показано нами ранее, имеется меньшая тиреоидная иммунологическая активность.
В таблице 3.6.8. отражены результаты о возможной триггерной роли инфекционного процесса у пациентов в исследуемых подгруппах.
Из таблицы 3.6.8. следует, что наиболее часто связь с инфекцией в анамнезе отмечается у пациентов с первичным РА (50%). Наиболее часто выявляется вирусная инфекция (35%). Таким образом, первичный ревматоидный артрит имеет достоверно более тесную связь дебюта заболевания с инфекцией.
Выполнен корреляционный анализ по Спирмену между наличием инфекции в дебюте ревматоидного артрита и уровнями тиреоидных гормонов. Полученные данные представлены в таблице 3.6.9.