Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Бронхиальная астма: клинические аспекты 14
1.2. Оксид азота при бронхиальной астмы и его влияние на эндотелиальную дисфункцию у беременных
1.3. Влияние генов синтазы оксида азота на развитие эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме у беременных 24
1.4. Влияние полиморфных вариантов генов метаболизма фолатов на патогенез эндотелиальной дисфункции у беременных с бронхиальной астмой 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Общая характеристика групп наблюдения 33
2.2. Функциональные методы исследования 36
2.3. Иммуно-биохимические и биохимические методы обследования
2.3.1. Определение уровня гомоцистеина 38
2.3.2. Определение уровня витамина D 39
2.3.3. Исследование полиморфизма гена синтазы оксида азота 39
2.3.4. Исследование полиморфизма генов метаболизма фолата 40
2.4. Статистические методы 40
Результаты собственных исследований 43
Глава 3. Эволюция клинических особенностей бронхиальной астмы у беременных
3.1. Клинико-социальные особенности течения бронхиальной астмы у беременных женщин на протяжении 1996-2016 гг. з
3.2. Влияние бронхиальной астмы на течение беременности, родов и состояние новорожденных 58
3.2.1. Особенности беременности и родов у больных бронхиальной астмой 58
3.2.2. Динамика течения бронхиальной астмы в раннем послеродовом периоде 64
3.2.3. Состояние здоровья новорожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой 65
Глава 4. Особенности оценки уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, функционального состояния бронхолегочной системы у беременных с бронхиальной астмой 72
4.1 Оценка уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у беременных с бронхиальной астмой 72
Глава 5. Определение генетических и биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмы во время беременности 90
5.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата у больных бронхиальной астмой во время беременности
5.2. Влияние гипергомоцистеинемии на течение бронхиальной астмы во время беременности 101
5.3. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов эндотелиальной синтазы оксида азота у беременных с бронхиальной астмой 107
5.4. Влияние витамина D на особенности течения БА во время беременности 112
Обсуждение полученных результатов 120
Выводы 129
Практические рекомендации
Список сокращений 132
Список литературы
- Влияние генов синтазы оксида азота на развитие эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме у беременных
- Определение уровня гомоцистеина
- Особенности беременности и родов у больных бронхиальной астмой
- Влияние гипергомоцистеинемии на течение бронхиальной астмы во время беременности
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей, диагностика и лечение которого представляют актуальную проблему пульмонологии. В связи с высокой распространенностью данного заболевания среди женщин детородного возраста, интерес к ведению пациенток с БА во время беременности увеличивается во всем мире (А.Г. Чучалин, 2007; Р.С. Фассахов, 2014).
БА имеет широкое распространение среди беременных: в Европе
составляет около 4% (Н.А. Распопина, 2012), в РФ колеблется от 1,0% до
5,2% (Д.Б. Утешев, 2007; В.И. Купаев, 2004). При скрининговом
обследовании, проведенном в г. Санкт-Петербурге, выявлено наличие
симптомов БА у 11,8% беременных (О.В. Лаврова, 2009). В г.
Благовещенске БА среди беременных встречается у 4,8 на 1000 человек (О.Б. Приходько, 2010).
В настоящее время при изучении БА проводится поиск
высокочувствительных и специфических маркеров, позволяющих
усовершенствовать диагностику развития осложнений на ранних стадиях и оптимизировать лечение (Н.М. Ненашева, 2010; Ю.М. Перельман, 2013; Г.Б. Федосеев, 2015). Участником любого воспалительного процесса является дисфункция эндотелия (ДЭ). Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов в сердечно-сосудистой (U.K. Kalimova, 2014), нервной, эндокринной системах и в системе органов дыхания (Е.Г. Кулик, 2015; Е.А. Собко, 2013; С.К. Соодаева, 2012).
Несмотря на имеющиеся сведения о нарушении функции эндотелия при БА (Р.А. Фалчари, 2011; JI.П. Воронина, 2012; В.И. Трофимов, 2015), эти вопросы не освещены у беременных с данным заболеванием, несмотря
на то, что с ДЭ связан ряд гестационных осложнений (В.А. Климов, 2014; М.П. Курочка, 2014).
В связи с развитием генетики и изучением все большего количества генов, предрасполагающих к тому или иному заболеванию, представляет интерес изучение генов - кандидатов в развитии БА и ДЭ, где особое место занимают синтазы NO (Т.М. Пасиешвили, 2012; О.М. Урясьев, 2015; V.E. Murphy, 2016). Кроме сверхсинтеза NO, при БА увеличивается синтез гомоцистеина, который расценивается как один из маркеров ДЭ (Р.А. Фалчари, 2011; JI.П. Воронина, 2012; В.И. Трофимов, 2015).
Существуют единичные работы по изучению влияния полиморфизма генов метаболизма фолатов на течение БА (J.C. 2012; S.B. Brown, 2014; T. Wang, 2015). Современные рекомендации по наблюдению беременных с БА направлены не только на достижение и поддержание контроля, но и на первичную профилактику данного заболевания, включая определение генотипа у беременных с БА (Г.Б. Федосеев, 2001; Т.Э. Иващенко, 2009).
На развитие эндотелиальной дисфункции оказывает влияние витамин D (Л.И. Мальцева, 2013; M.F. Hollik, 2011). Имеющаяся уже на ранних стадиях БА эндотелиальная дисфункция, усугубляющаяся с тяжестью заболевания, может быть связана с дефицитом витамина D, которому придается особое значение в предупреждении развития БА (М.С. Горемыкина, 2014; В.И. Купаев, 2015; GINA, 2016).
Степень разработанности темы исследования
Большинство публикаций посвящено изучению клинического течения и функциональных изменений, происходящих в бронхолегочной системе в гестационном периоде. Однако до сих пор нет единого мнения о влиянии беременности на течение БА, данные варьируют в широких пределах (О.С. Андреева, В.И. Трофимов, 2008; В.В. Архипов, 2002; В.И. Купаев, 2004; О.В. Лаврова, 2013; Л.Г. Нахамчен, 2009; О.Б. Приходько,
2010; Н.А. Распопина, 2004; Р.С. Фассахов, 2014; N.A. Hanania,2005; V.E. Murphy,2011; FA. Lim, 2011).
В связи с поиском новых неинвазивных маркеров БА, представляет интерес изучение генов - кандидатов в развитии данного заболевания и эндотелиальной дисфункции, ранее недостаточно изученных у беременных с астмой, а также разработка персонифицированного прогноза и терапии для каждой пациентки с БА в гестационном периоде. В последнее время особое внимание уделяется изучению витамин D и влиянию его дефицита на различные заболевания, в том числе, и БА. Так же доказано участие дефицита витамина D в развитии преэклампсии, что указывает на его роль в формировании дисфункции эндотелия.
Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего
комплексного изучения взаимного влияния БА и беременности, неинвазивных методов диагностики, биохимических и генетических факторов, приводящих к утяжелению БА в гестационном периоде.
Цель исследования: определить клинико-функциональные
особенности бронхолегочной системы и маркеры эндотелиальной дисфункции (биохимические, молекулярно-генетические) у больных БА в динамике беременности.
Задачи исследования:
-
Изучить эволюцию клинических особенностей бронхиальной астмы у беременных на протяжении двух десятилетий.
-
Установить изменения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) у больных БА в различные сроки гестации в зависимости от уровня контроля заболевания, сопоставить их с показателями вентиляционной функции легких.
-
Определить уровень гомоцистеина и витамина D у беременных с БА в зависимости от степени тяжести и динамики течения заболевания в гестационном периоде.
4. Сопоставить наличие мутации генов метаболизма фолатов и
эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) со степенью тяжести и
динамикой течения БА у беременных.
5. Выявить зависимость между клиническим течением БА,
состоянием бронхолегочной системы и маркерами эндотелиальной
дисфункции у беременных.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение течения БА в гестационном периоде, включающее клинические, функциональные, биохимические и молекулярно - генетические исследования. Определена многолетняя динамика течения БА у беременных с учетом региональных особенностей.
Выявлены корреляционные связи между содержанием NOex, тяжестью течения БА и уровнем контроля заболевания.
Установлена связь между базисной терапией БА у беременных и уровнем NOex. Впервые выявлена зависимость между БА и ДЭ у беременных, определены наиболее вероятные мутации генов метаболизма фолатов и eNOS, влияющие на синтез гомоцистеина и ДЭ у беременных с БА.
Впервые выявлены мутации генов метаболизма фолатов,
утяжеляющие течение БА во время беременности. Определены наиболее вероятные мутации eNOS, влияющие на степень тяжести и динамику течения заболевания в гестационном периоде.
Впервые определена связь недостатка витамина D с тяжестью течения БА и ДЭ у беременных. Выявлены факторы риска утяжеления БА и возникновения ДЭ у беременных, разработан алгоритм индивидуального прогноза динамики течения БА в гестационном периоде.
Теоретическая и практическая значимость
Результаты когортного исследования выявили клинические
особенности течения БА у беременных на протяжении двух десятилетий в
Амурской области. Определены клинические, функциональные,
биохимические и генетические факторы, способствующие развитию эндотелиальной дисфункции и обострений БА в периоде гестации.
В качестве дополнительных критериев ухудшения динамики течения БА в периоде гестации предложено определение NOex, уровня витамина D и полиморфизма генов метаболизма фолатов, в частности, генов MTHFR С677Т и MTRR A66G и генов-кандидатов развития БА - eNOS.
Разработан персонифицированный прогноз по определению
динамики течения БА у беременных, исходя из клинического течения заболевания, уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, исследования биохимических и генетических маркеров эндотелиальной дисфункции.
Результаты исследования внедрены в практическую деятельность
специализированного пульмонологического отделения ГАУЗ АО
«Амурская областная клиническая больница», Амурского областного перинатального центра, Родильного дома ГАУЗ ГКБ г. Благовещенска, ГАУЗ АО «Детская городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные результаты используются в обучении студентов 5-6 курсов и на факультете последипломного образования ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.
Методология и методы исследования
Основой методологического диссертационного исследования явились научные достижения отечественных и зарубежных исследователей, клинические рекомендации в области изучения бронхиальной астмы у беременных.
Объект исследования: определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, концентрации гомоцистеина, витамина D в крови,
исследование генетических полиморфизмов генов метаболизма фолатов и
эндотелиальной синтазы оксида азота у беременных женщин, больных
бронхиальной астмой. В процессе работы выполнены клинические,
лабораторные, функциональные методы исследования у больных бронхиальной астмой, находившихся на диспансерном учете по поводу беременности в женских консультациях №1 и №2 г. Благовещенска и родоразрешении в родильном доме ГАУЗ ГКБ г. Благовещенска и Областном перинатальном центре ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница».
Основные положения, выносимые на защиту
-
Выявленные на протяжении 20 лет клинические особенности БА у беременных (увеличение степени тяжести, смешанной формы заболевания, внелегочных проявлений аллергии) привели к утяжелению ее течения на современном этапе, росту числа осложнений беременности, связанных с эндотелиальной дисфункцией: угрожающих преждевременных родов, гестоза, хронической плацентарной недостаточности (ХПН), внутриутробной гипоксии (ВУГ).
-
Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex) у беременных с аллергической БА коррелирует с уровнем контроля заболевания, получением базисной терапии, показателями вентиляционной функции легких, с наличием патологической гомозиготы 894ТТ, что рассматривается как предиктор утяжеления течения БА в гестационном периоде. У беременных с тяжелым и среднетяжелым течением БА отмечается высокий уровень гомоцистеина и низкое содержание витамина D, что сопровождается более частыми осложнениями беременности, связанными с дисфункцией эндотелия.
3. При наличии патологической гомозиготы MTRR 66GG
прогнозируется тяжелое течение БА во время беременности. Носительство
полиморфизма генов метаболизма фолатов MTRR A66G, eNOS G894T и T-
8
786C является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции и
связанных с ней осложнений беременности у больных БА (выкидыши в
анамнезе, угроза прерывания, гестоз, ХПН, ВУГ, ЗРП). Выявленные
корреляционные связи между клиническими особенностями течения БА,
уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе, генетическими
полиморфизмами генов MTHFR С677Т, eNOS G894T; биохимическими показателями (гомоцистеина, витамина D) могут использоваться для прогнозирования ухудшения течения БА во время беременности.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов диссертационного
исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений как в основной группе, так и в группе сравнения, позволяющих проводить статистическую обработку и формулировать выводы.
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на XXIII, XXIV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2013; Москва, 2014), XV Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2016), V, VI съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2013; 2015), XI, XII, XIII Российско – Китайских биомедицинских форумах «Инновационные методы лечения в традиционной и китайской практике» (Харбин, 2014, Благовещенск, 2015; Харбин, 2016), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Хабаровск, 2014), IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014), XXIII Европейском Респираторном конгрессе (Барселона, 2013), XXVI Европейском Респираторном конгрессе (Мюнхен, 2014), XX Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, 2014), XXI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Сингапур, 2015), XXII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2016).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 - в изданиях, рекомендуемых ВАК, получена приоритетная справка на изобретение № 2016150229 от 20.12.2016г.
Структура работы
Влияние генов синтазы оксида азота на развитие эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме у беременных
Бронхиальная астма (БА) занимает ведущее место в структуре аллергической патологии у беременных во всем мире [101]. В настоящее время неуклонно растет число женщин детородного возраста, страдающих БА или отмечающих в анамнезе симптомы данного заболевания. Согласно последним федеральным рекомендациям Российского респираторного общества, увеличивается число больных БА с поздним дебютом, наблюдаемым среди женщин детородного возраста [78,101].
Заболевания легких достаточно распространены среди беременных: 5-9% страдают персистирующей БА, а обострение астмы вместе с пневмониями дает 10% всех случаев госпитализации по поводу экстрагенитальной патологии [22].
Распространенность БА среди беременных женщин в Европе составила около 4% [75], в РФ колеблется от 1% [95] до 5,2% [37]. По данным скринингого обследования в г. Санкт-Петербурге выявлено, что симптомы БА имеются у 11,9% беременных [40]. В Благовещенске БА среди беременных встречается у 4,8 на 1000 человек [74]. За последние десятилетия в связи с резко изменяющимися условиями окружающей среды, появился интерес к изучению особенностей клинического течения БА на различных территориях РФ, что, несомненно, представляет большое значение в изучении данной проблемы. Увеличивается процент женщин с впервые выявленной БА в периоде гестации, что, возможно, связано с ухудшением экологической обстановки в регионе и в целом по стране, а также с улучшением диагностики данного заболевания. Наличие в анамнезе внелегочных проявлений аллергии, а также осложненное течение беременности влияет на развитие пищевой аллергии и атопического дерматита в грудном возрасте, аллергического ринита в подростковом и увеличением риска развития БА в дальнейшем [35,43].
Влияние беременности на течение БА до сих пор остается спорным вопросом и варьирует в широких пределах: улучшение отмечают у 18-69% женщин, ухудшение- у 22-48,6%, отсутствие влияния беременности на течение БА в 27-43% случаев [2,7,44,141,160].
Такой большой диапазон связан с различной степенью тяжести БА, при этом большинство беременных, отметивших улучшение динамики заболевания, страдали легкой или среднетяжелой БА [28,40,74]. Так же на динамику течения БА влияет приверженность терапии в период гестации [30,80,97]. Согласно последним рекомендациям GINA, беременность относится к факторам риска обострения БА [138].
Несмотря на то, что вопросы диагностики и лечения БА в период гестации подробно изложены в постоянно обновляемых руководствах [78,138], ведение беременных с БА является сложной комплексной задачей для врачей различных специальностей.
Обострения БА в период гестации наблюдаются с частотой от 35% до 73,5% [80,87,97,105,175]. При этом нет единого мнения о сроках беременности, в которые чаще отмечаются обострения. Так, В.В. Архипов и соавт. указывают, что обострения БА наиболее часто отмечаются в III триместре беременности (29–36-я неделя) с последующим улучшением в последние недели перед родами [4]. В большинстве мнения исследователей сходятся на том, что наиболее опасным периодом в отношении обострения заболевания являются II и III триместры беременности с пиком частоты обострений на 22-34 неделях гестации [80,96].
Описывая результаты наблюдения 330 беременных, Н.А. Распопина, И.О. Шугинин указывают на усиление симптомов бронхиальной обструкции в I триместре у 33% пациенток, во II триместре – у 12,5% и в III триместре – у 21,5% [76]. Однако исследования, проведенные в г. Санкт-Петербурге в последние годы, свидетельствуют о более высоких показателях частоты обострения БА в I и II триместрах гестации, особенно при среднетяжелом и тяжелом течении болезни [43]. Что же касается Дальневосточного региона, то по данным О.Б. Приходько, количество обострений БА во II и III триместрах было в 2 раза больше, чем в I, при этом количество обострений БА на одну больную с легким течением составило 0,89, со среднетяжелым – 1,47, с тяжелым – 1,7 [74].
Для благоприятного течения БА во время беременности и минимизации осложнений, связанных с обострением заболевания, необходимо в первую очередь, достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания, так как именно отсутствие последнего приводит к ухудшению динамики и большему количеству обострений. Необходимо также устранить триггерные факторы развития обострений [28,40,74,138,177] и обязательно оказывать образовательную и психологическую поддержку беременной.
Под влиянием различных факторов беременности, дыхательная система существенно изменяется: происходит перестройка механики дыхания, изменяются вентиляционно-перфузионные отношения [30]. Под действием гиперпрогестеронемии уже в первом триместре развивается гипервентиляция и происходит изменение газового состава крови – повышение парциального давления CO2 [2]. В следствии увеличения беременной матки на поздних сроках появляется одышка. При прогрессировании беременности повышается сопротивление сосудов легких, что также способствует изменению ряда параметров внешнего дыхания [91,96]. Однако показатели бронхиальной проходимости, такие как ОФВ1 и пиковая скорость выдоха, при беременности не изменяются и могут быть использованы в качестве критериев бронхиальной обструкции у пациенток. Многие исследователи предлагают использовать данные спирометрии у беременных для прогнозирования течения БА и состояния новорожденных [55,66,73,89].
Согласно последней редакции GINA [138], при наличии тяжелой БА необходимо поверять правильность и регулярность использования назначенной контролирующей терапии [9,59].
Приверженность к терапии больных БА в целом, а беременных в особенности, оставляет желать лучшего. Прежде всего речь идет о применении ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). По последним данным, значительная часть беременных, страдающих БА, самостоятельно отказываются от приема или снижают дозу ИГКС [28,46,74,80].
Определение уровня гомоцистеина
На всех беременных, участвующих в ретроспективном исследовании, заводились индивидуальные карты, составленные автором лично, с помощью которых анализировались: социальный статус беременной, анамнез заболевания и паритет родов, влияние беременности на течение БА, особенности течения беременности и родов, состояние новорожденных. В каждом анализируемом случае производился сбор анамнеза и объективное обследование беременных, которое осуществлялось на основе клинико-анамнестического метода исследования, путем заполнения специально разработанной исследовательской карты, включающей все этапы наблюдения женщин: на первом этапе, оформлялась карта исследования, в которой подробно собирался анамнез заболевания и жизни. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на длительность бронхолегочного заболевания, возраст к началу заболевания, состояниям, предшествующим появлению первых симптомов БА, о частоте возникновения и продолжительности приступов удушья, объема применяемой лекарственной терапии, наличии сопутствующей патологии, инвалидности по заболеваниям бронхолегочной системы. Аллергологический анамнез включал информацию о наличии сопутствующих внелегочных проявлений аллергических заболеваний, лекарственной непереносимости. Тщательному анализу подвергались факторы, способствующие развитию первых и последующих приступов удушья. Оценивалось влияние специфических (аллергенов) и неспецифических факторов в развитии приступов удушья. С помощью генеалогического метода изучена наследственная отягощенность по наблюдаемой патологии, в том числе, наличие аллергических заболеваний у родственников.
На следующем этапе проводилась оценка клинической картины БА. Из 100 беременных, участвующих в проспективном исследовании 52 наблюдались с момента постановки на учет в женской консультации до момента родов. Методами осмотра, перкуссии, аускультации тщательно исследовались системы органов дыхания и кровообращения. При осмотре женщин оценивали состояние кожного покрова, слизистых оболочек носа, полости рта, конъюнктивы, форму грудной клетки. Из дополнительных метод исследовали клинический минимум (клинический анализ крови, общий анализ мочи, ЭКГ). При патологии других органов и систем беременные наблюдались другими специалистами. Диагноз БА, уровень контроля и степень тяжести устанавливались согласно критериям GINA и федеральными рекомендациями [78,138]. Для дальнейшего изучения влияния беременности на БА из 3-ей когорты по результатам клинико-анамнестического обследования были выделены группы беременных женщин:
В I группу вошли 48 (48%) беременных женщин с легким течением БА. Во II группу – 43 (43%) беременных со среднетяжелым течением БА. В III группу – 9 (9%) беременных с тяжелым течением БА. Основную когорту и когорту сравнения составили беременные в возрасте от 17 до 40 лет, европеоидной расы. Средний возраст при этом составлял: в 1 когорте составил 25±3,1 лет, во 2 когорте - 26,38±3,0 лет, в 3 когорте - 26,8±0,5 лет. В когортах сравнения средний возраст беременных составил: в 1а когорте - 25,6±2,7 лет; во 2а когорте -24,2±2,5 лет; в 3а когорте - 28,25±0,93 лет. Средний возраст первородящих женщин составил 23,85±0,51 года, повторнородящих – 29,98±0,64 лет. У всех беременных было получено согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие онкологического процесса; наличие инфекционного процесса на момент родов любой локализации; отказ пациентки от участия в исследовании.
Состояние новорожденных изучено по истории новорожденных, истории развития ребенка (масса-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар, патологические состояния).
Следующий этап включал оценку функциональных особенностей функции внешнего дыхания (ФВД), определение биохимических и молекулярно-генетических маркеров эндотелиальной дисфункции.
Исследования в данной работе проводились с учетом требований Хельсинской декларации (Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях, 2000 г.), нормативных документов Министерства здравоохранения РФ (федерального закона № 323 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011г., стандарта отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ» от 29.12.2003 г.) и одобрены Комитетом по биомедицинской этике ГБОУ ВПО Амурская ГМА (протокол от 14.12.2014г.)
Особенности беременности и родов у больных бронхиальной астмой
Так же у рожениц с БА чаще, чем в группе сравнения, отмечались такие осложнения в периоде родов, как: у 3 - тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода, вызвавшее асфиксию новорожденного в родах, у 11 - клинически узкий таз и первичная слабость родовой деятельности, у 3 - вторичная слабость родовой деятельности и наложение акушерских щипцов, у 5 плотное прикрепление плаценты, что потребовало оказания акушерского пособия в виде ручного отделения последа.
Таким образом, у больных БА во время беременности выявлена большая частота осложненного течения беременности и родов по сравнению с группой сравнения. При этом чаще гестационные осложнения отмечены при неконтролируемом течении БА, в том числе, при самостоятельном отказе от применения базисной противовоспалительной терапии. При сравнении временных промежутков отмечено достоверное снижение частоты развития гестоза и оперативного родоразрешения при увеличении ХПН. Анемия, внутриутробная гипоксия, ХПН, гестоз достоверно чаще отмечающиеся у беременных с БА, чем в группе сравнения, несомненно, увеличивают риск перинатальной патологии у новорожденных от матерей с бронхиальной астмой.
Для определения особенностей течения БА в раннем послеродовом периоде было проанализировано клиническое течение БА у 50 рожениц на протяжении первых семи суток после родов. 40% женщин не отметили ухудшения течения БА в раннем послеродовом периоде, у 54% было улучшение состояния в послеродовом периоде и только у 6% - ухудшение течения БА с учащением приступов БА, в том числе, в ночное время. При этом ухудшение динамики БА отметили беременные с тяжелым неконтролируемым течением, что согласуется с данными литературы [3,28,74] (таблица 14).
БАЛТ (n=25) 16 (64,0%) 9 (36,0%) БАСТ (n=20) 11 (55,0%) 9 (45,0%) БАТТ (n=5) - 2 (40,0%) 3 (60,0%) Примечание: - статистически значимая разница при сравнении показателей ухудшения динамики течения БА в зависимости от степени тяжести (р 0,005).
Женщинам с ухудшением динамики течения БА в раннем послеродовом периоде потребовалась коррекция лечения и назначение парентеральных ГКС коротким курсом. У больных БА в послеродовом периоде чаще, чем в группе сравнения, наблюдались различные осложнения: субинволюция матки - в 2 раза чаще, послеродовый эндометрит - в 3 раза чаще (р=0,04). В 6% случаев при БА отмечены гипотонические кровотечения, тогда как в группе сравнения их не было, послеродовая анемия - у 10% больных с БА, при этом анемия диагностировалась на протяжении II и III триместров беременности и плохо поддавалась лечению, у 4% женщин диагностировалась гематометра, что потребовало проведение вакуум аспирации содержимого полости матки. С наибольшей частотой осложнения в послеродовом периоде отмечались при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы.
Изучено состояние здоровья 100 новорожденных от матерей с бронхиальной астмой, и 30 младенцев от матерей группы сравнения. В анамнезе в 7 случаях регистрировалась антенатальная гибель плода при сроке беременности 28-36 недели, у 1 пациентки в анамнезе дважды произошла гибель новорожденных на 5 и 7 сутки. Новорожденных мальчиков было 58 (58%), девочек – 42 (42%), в группе сравнения – 17 мальчиков (56,6%) и 13 девочек (43,3%). Состояние здоровья 58 новорожденных от матерей с БА (58,0%) расценено как удовлетворительное, 30 (30,0%) – средней степени тяжести, 12 (12,0%) – тяжелое. В группе сравнения эти показатели были, соответственно: 80%, 16,6% и 3,3%.
Средняя масса и длина тела новорожденных от матерей с БА в зависимости от степени тяжести представлена на рисунке 6 и 7. Масса новорожденного , г
Из вышеприведенных данных рисунков 6 и 7 видно, что масса и длина тела новорожденных напрямую связана с уровнем контроля БА во время беременности (r=0,3, р 0,05). При этом у 6 новорожденных, чьи матери принимали системные ГКС во время беременности, имели достоверно меньшие масса-ростовые показатели, по сравнению с остальными новорожденными (р=0,02). Так же определено, что на физическое развитие плода влияют приверженность лечения БА во время беременности (r=0,24, p=0,01) и динамика течения БА в периоде гестации (r=0,24, p=0,01), т.е. при отсутствии лечения и ухудшения динамики БА масса-ростовые показатели новорожденных снижаются.
Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах у новорожденных от матерей с БА составила 7,4±0,9 и 8,1±1,1 соответственно, что достоверно ниже, чем в группе сравнения - 8,4±0,9 и 9,2±1,5 (р=0,01). При этом, сопоставляя показатели оценки новорожденных по шкале Апгар в зависимости от тяжести течения и уровня контроля БА во время беременности, достоверных различий не выявлено.
Здоровыми признаны 25 детей (25%) от матерей с БА, что значительно меньше показателя группы сравнения - 18 новорожденных (60%) (p 0,05). Структура перинатальных исходов у новорожденных представлена в таблице 15.
Влияние гипергомоцистеинемии на течение бронхиальной астмы во время беременности
Наличие витамина D и его рецепторов в плаценте, а также способность витамина D модулировать иммунные, воспалительные и сосудистые реакции позволяют обосновать роль дефицита витамина D у беременных в патогенезе осложнений беременности, связанных с эндотелиальной дисфункцией [120]. Для этого было определено влияние 25(ОН)D на эндотелий сосудов. У беременных с БА и гестозом уровень витамина D cоставил 18,62 нг/мл, что достоверно ниже, чем у беременных без гестоза – 21,64 нг/мл (р=0,00003). Отношение шансов развития гестоза при дефиците 25(ОН)D составило 3,28 (ДИ 0,9;11,97).
При оценке уровня витамина D и вероятности развития угрозы прерывания беременности в группе беременных с БА и дефицитом витамина D абсолютный риск (АР) составил 0,63 или 63%, а в группе с оптимальным содержанием 0,31 или 31%. Повышение абсолютного риска развития угрозы прерывания беременности равняется 0,32 в группе беременных с дефицитом 25(ОН)D. Относительный риск (ОР) – 2,015 (ДИ 0,97;4,17). ОР выше 2, что означает высокую вероятность развития угрозы в группе с дефицитом витамина D. Отношение шансов (ОШ) 3,72 (ДИ 1,1; 12,95). ДИ не включает 1, значит ОШ статистически значимо.
У женщин с преждевременными родами на сроке менее 37 недель регистрировался дефицит витамина D – 18,9 нг/мл (р=0,01).
При изучении состояния плода и новорожденного выявлено, что у беременных с БА с ЗРП уровень витамина D достоверно ниже – 19,3нг/мл, чем без ЗРП – 23,1нг/мл (р=0,02). Антропометрические данные у новорожденных от матерей с БА и дефицитом витамина D (масса тела и рост) были достоверно ниже, и составляли, в среднем, 2829±194,12 г и 48,8± 1,03 см, а без дефицита витамина D - 3360±93,61 г и 51,8±0,61 см (р=0,01) соответственно. У новорожденных от матерей с БА при уровне витамина D 20 нг/мл отмечались более тяжелые проявления поражения центральной нервной системы, чем при уровне витамина D 20 нг/мл (р=0,03), такие как: гипоксически-ишемическая энцефалопатия, синдром гипервозбудимости, кисты головного мозга, гипертензионный синдром. У 3 новорожденных отмечался тяжелый синдром дыхательных расстройств в связи с незрелостью дыхательной системы, что требовало применение искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Подводя итог вышесказанному, можно с уверенностью сказать о важном значении витамина D в жизнедеятельности как матери, так и плода. Дефицит витамина D можно считать маркером как тяжелого течения БА и ухудшения динамики в гестационном периоде, так и отягощенного течения беременности и родов, приводящего к патологии плода и новорожденного, что требует коррекции его уровня при планировании беременности.
Таким образом, определено значение клинических, биохимических и генетических показателей на динамику течения БА в гестационном периоде, на течение беременности и состояние плода.
Улучшение динамики течения БА в гестационном периоде отмечено при: легком контролируемом течении заболевания, аллергической форме БА, хорошей приверженности базисной терапии, уровне NOex 35 ppb, ГЦ 8 мкмоль/л, витамина D 28 нг/мл, наличие генотипа еNOex 894GG. Ухудшение динамики течения БА в гестационном периоде отмечено при: тяжелой неконтролируемой БА, неаллергической форме, отсутствии приверженности базисной терапии, NOex 40 ppb, ГЦ 12 мкмоль/л, витамина D 20 нг/мл, наличие патологической гомозиготы MTHFR 677ТТ, генотипа еNOex 894GТ и 894ТТ.
На основании полученных результатов предложен способ прогнозирования динамики течения бронхиальной астмы у беременных, основанный на дискриминантном анализе клинических, функциональных, биохимических и генетических показателей. Дискриминантное уравнение имеет следующий вид: Df=-0,44+0,04А-1,75B+1,02C+0.62G+2,03H+ +0,3I-1,5J-0.03K-0.12L, где: A – значение NOex в ppb B – форма БА, аллергическая при В=1, неаллергичекая при В=2; C - уровень контроля при: С=1 – контролируемое течение БА, С=2 – частично-контролируемое, С=3 – неконтролируемое течение БА ; 118 G-при G=1 наличие полиморфизма в гене eNOS 894; при G=0 отсутствие мутации в гене eNOS 894; Н- при Н=1 наличие полиморфизма в гене MTHFR677, при Н=0 отсутствие мутации в гене MTHFR677; I- при 1=1 наличие полиморфизма в гене MTR 2756, при 1=0 отсутствие мутации в гене MTR 2756; J- при J=1 наличие полиморфизма в гене MTR 66, при J=0 отсутствие мутации в гене MTR 66; К - концентрации гомоцистеина в крови, мкмоль/л; L-концентрация витамина D в сыворотке крови, нг/мл. Значение Df дискриминантного уравнения позволяет отнести пациенток: с утяжелением БА в период гестации при значении Df-1, при Df -1 позволяет в группу с улучшением течения БА.
Эффективность дискриминантной функции подтверждается Л-статистикой Уилкса (Л=0,15) - остаточной дискриминантной способностью, F-статистикой Фишера (Бэмп=18,49 при F0j95(28,68) =3,72, р0,000). Полученные значения теста значимости %2 свидетельствуют о достоверности различий, выявляемых Df между группами на уровне значимости р0,000003 (х2=75,26).
Данный метод позволяет правильно определить больных, относящихся к группе с ухудшением течения БА во время беременности в 96,8% случаев. Правильность разграничения группы с улучшением течения БА составляет 94,23%.
Данный способ позволяет на любом сроке беременности прогнозировать динамику течения БА, что позволит вовремя корректировать лечебную тактику и предотвратить развитие обострения БА.