Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Диагностика и лечение бронхиальной астмы в амбулаторно-поликлинических условиях (обзор литературы) 17
1.1. Понятие и основные исторические моменты неконтролируемой бронхиальной астмы 17
1.2. Эпидемиология и уровень контроля бронхиальной астмы 21
1.3. Факторы риска неконтролируемой бронхиальной астмы 24
1.4. Эндогенные факторы риска развития неконтролируемого течения бронхиальной астмы 26
1.5. Экзогенные факторы риска отсутствия контроля симптомов бронхиальной астмы 36
1.6. Качество жизни больных контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой 46
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Общая схема исследования 50
2.2. Характеристика методов исследования на первом-третьем этапах 53
2.3. Характеристика обследуемых больных и методов исследования на
четвертом этапе 55
2.4. Характеристика методов исследования на пятом этапе 63
2.5. Характеристика методов исследования на шестом этапе 67
2.6. Характеристика седьмого этапа исследования 70
2.7. Методы статистической обработки полученных результатов 71
ГЛАВА 3. Оценка оказания медицинской помощи больным бронхиальной астмой 78
3.1. Оценка оказания медицинской помощи врачами стационарного звена здравоохранения 78
3.2. Оценка оказания медицинской помощи врачами амбулаторно поликлинического звена здравоохранения 83
3.3. Оценка оказания медицинской помощи врачами скорой медицинской помощи 93
3.4. Оценка оказания лечебно-диагностической помощи врачами общей практики и участковыми терапевтами в реальной клинической практике 94
ГЛАВА 4. Клинико-функциональная характеристика и качество жизни пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой 104
4.1. Клиническая характеристика... 104
4.2. Характеристика функции внешнего дыхания 117
4.3. Характеристика качества жизни 122
ГЛАВА 5. Аллергологическая, микробиологическая и генетическая характеристика пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой 129
5.1.Аллергологический статус 129
5.2. Микробиоценоз дыхательных путей и кишечника 140
5.3. Генетическое исследование 151
ГЛАВА 6. Кластерный и многофакторный дисперсионный анализы у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой 160
6.1. Кластерный анализ.. 160
6.2. Многофакторный дисперсионный анализ 180
ГЛАВА 7. Алгоритмы персонализированной диагнос тики и лечения пациентов с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях 194
7.1. Диагностические алгоритмы 195
7.2. Алгоритмы лечения 199
7.3. Пути преодоления резистентности к терапии бронхиальной астмы. 205
ГЛАВА 8. Оптимизация и персонализация фармако терапии неконтролируемой бронхиальной астмы в амбулаторно-поликлинических условиях 208
8.1. Персонализированная работа с больными неконтролируемой бронхи альной астмой 20 8
8.2. Анализ эффективности персонализированной работы с больными не контролируемой бронхиальной астмой 212
ГЛАВА 9. Обсуждение результатов 223
Выводы 251
Практические рекомендации 254
Список литературы 255
- Экзогенные факторы риска отсутствия контроля симптомов бронхиальной астмы
- Характеристика методов исследования на шестом этапе
- Оценка оказания медицинской помощи врачами скорой медицинской помощи
- Характеристика функции внешнего дыхания
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Проблема бронхиальной астмы (БА) в настоящее время остается предметом усиленного внимания терапевтов, аллергологов и пульмонологов всего мира. Высокая медицинская и социальная значимость БА определяется широкой распространенностью этого заболевания, значительным ежегодным увеличением числа больных, недостаточной эффективностью существующих методов диагностики, лечения, профилактики и нередко – неблагоприятным прогнозом (А.Г. Чуча-лин, 2006; Г.Б. Федосеев, 2011). Анализ летальных исходов при БА свидетельствует о том, что 80% смертей связано с факторами, которые потенциально можно было устранить. Экономическое бремя БА в отношении как прямых медицинских затрат, так и непрямых существенно. Согласно результатам фармакоэкономических исследований в России затраты на лечение БА занимают лидирующее место среди болезней органов дыхания (Н.П. Княжеская, 2002; В.И. Петров, 2003; Е.И. Двидовская, 2007).
Вместе с тем, в последние годы все чаще ставится вопрос о неконтролируемой, резистентной к базовой терапии БА. Большинство исследователей отмечают, что у пациентов с БА развитие частых обострений и формирование тяжелого неконтролируемого течения заболевания связаны с неблагоприятным воздействием различных эндогенных и экзогенных факторов, установление которых позволит прогнозировать эффективность различных видов фармакотерапии БА (Л.М. Огородова, 2001; Е.И. Карапетян, 2010; K.F. Chung et al., 2013).
Сегодня основным документом, определяющим тактику диагностики,
лечения и профилактики БА, является «Глобальная стратегия лечения и
профилактики бронхиальной астмы» (Global Initiative for Asthma, GINA). В
последнем докладе GINA говорится, что у значительной части пациентов с
БА контроль заболевания может и должен достигаться и поддерживаться в
настоящем и будущем, хотя известно, что в Российской Федерации полный
контроль БА осуществляют менее 50% пациентов. В системе предоставле
ния медицинской помощи, принятой в нашей стране, диагностика и подбор
терапии в основном приходятся на терапевтов и врачей общей практики
поликлиник, так как показатель обеспеченности специалистами-
пульмонологами составляет менее 14% от должного (В.В. Архипов, 2007; В.Ф. Петровский, 2008; Л.М. Огородова, 2010).
Таким образом, актуальность исследования предопределена частотой распространённости неконтролируемой бронхиальной астмы (НБА), неблагоприятным влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов на течение заболевания, отсутствием алгоритма персонализированной диагностики и лечения пациентов с НБА на этапе первичного звена здравоохранения (ПЗЗ).
Степень разработанности темы исследования. Научные исследования последних лет привнесли много нового в понимание механизмов развития НБА, но вызвали еще больше вопросов (Н.М. Ненашева, 2008; Г.Б. Федосеев, 2011; E.D. Bateman, 2007). Большинство авторов утверждает, что БА является типичным многофакторным заболеванием, развитие которого обусловливается сложным взаимодействием множества генов и факторов внешней среды (аллергенов, профессиональных сенсибилизаторов, респираторных инфекций, приема медикаментов, курения, неблагоприятных социально-экономических условий) (Л.И. Волкова, 2004; И.В. Демко, 2007; В.М. Делягин, 2012; T.H. Lee, 2001). Известно, что генетическая детерминированность может быть ответственна за 65-80% вариаций ответов на про-тивоастматические препараты, и что у 10-35% больных БА отмечается неконтролируемое течение заболевания с признаками терапевтической резистентности к основным средствам фармакотерапии БА (Ж.А. Миронова, 2009; D. Vercelli, 2008). В литературе имеются единичные исследования по изучению полиморфизма генов противовоспалительных цитокинов: интер-лейкина-4 (IL-4), интерлейкина-12В (IL-12B), гена дифференциации моноцитов (CD14) у пациентов с БА, и отсутствуют данные по полиморфизму гена рецептора к глюкагону (GCCR) у этой категории пациентов (E. Noguchi, 2001; M.B. Freidin, 2003; D. Buckova, 2006).
В последнее время у больных БА отмечено увеличение частоты поливалентной сенсибилизации к бактериальным, пищевым, грибковым аллергенам, что клинически выражается неконтролируемым течением заболевания и уменьшением эффективности базисной лекарственной терапии (О.В. Аак, 2005; И.С. Гущин, 2006). По мнению отечественных исследователей, БА пищевого генеза у взрослых диагностируется в 42,7%, при этом в 14,1% случаев пищевые аллергены являются единственной причиной заболевания (А.М. Потемкина, 1990; Л.В. Лусс, 2005). Ряд авторов считает, что наиболее распространенными грибами, играющими роль бытовых аэроаллергенов, являются Penicillium spp., Aspergillus spp., Alternaria spp., Cladosporium spp. и Candida spp. (С.В. Царев, 2008; Г.Б. Федосеев, 2011).
Спектр представлений об участии вирусной и бактериальной инфекций в развитии БА чрезвычайно широк: от отрицания патогенного влияния и предположения о протективном влиянии инфекции в отношении аллергии до признания ведущей роли в развитии этого заболевания (В.Е. Ноников, 2002; В.А. Батурин, 2006; Н.Ф. Туманова-Пономарева, 2006). Исследования с использованием метода полимеразной цепной реакции показали влияние вирусной инфекции верхних дыхательных путей (ДП) на процесс обострения БА. Так, различные респираторные вирусы в мокроте при обострении БА были выявлены в 76% случаев. Более тяжелое
обострение БА отмечалось у 85% пациентов, которые имели вирусную инфекцию ДП (S. Pedersen, 2010). Описано более 40 видов микробов, выделенных из бронхов больных БА, но особый интерес представляют распространенные внутриклеточные патогены C.pneumoniae и M.pneumoniae, способствующие тяжелому течению БА, связанному с вторичным инфицированием ДП, увеличением бронхиальной гиперреактивности (БГР) и развитием неконтролируемого бронхоспазма (А.О. Шаравин, 2007; M.R. Hammerschlag, 2001; X. Li, 2009; Y. Liu, 2009).
Современное понимание классификации фенотипов может быть основано на клинико-биологических параметрах или на более объективном подходе – выявлении фенотипов астмы с помощью кластерного анализа (Н.М. Ненашева, 2014; B.R. Nirav, 2011; F. Wang, 2009). Некоторые зарубежные авторы описывали фенотипы популяций амбулаторных и стационарных больных БА с учетом этиологических триггеров, течения заболевания, возраста дебюта заболевания, ответа на фармакотерапию и прогноза заболевания (P. Haldar, 2008; W.C. Moore, 2010). В более ранних работах при кластеризации больных БА исследователи не учитывали комор-бидные заболевания, степень сенсибилизации к бактериальным, грибковым и пищевым аллергенам, бактериально-грибковую инфекцию ДП, полиморфизм генов атопии и БГР, приверженность пациентов лечению.
БА обращает на себя внимание многих учёных, врачей, но, невзирая на значительный интерес к данному заболеванию и определенные успехи в изучении проблемы, сохраняются спорные и невыясненные вопросы, которые требуют дальнейшего изучения. Следует отметить, что работы исследователей носят разрозненный, а иногда противоречивый характер, возможно поэтому концепция клинико-фенотипической характеристики НБА до сих пор не нашла должного понимания среди специалистов по респираторной медицине в амбулаторно-поликлинической практике.
В настоящее время отсутствует комплексная оценка влияния различных эндогенных и экзогенных факторов на формирование неконтролируемого течения БА. В связи с этим представляется интересным изучение использования больными БА лекарственных средств, а также причин неконтролируемого течения, частых обострений заболевания и низкой результативности антиастматической терапии с учетом персонализированного подхода к диагностике и лечению БА. Выраженное воспаление ДП, полиморфизм генов атопии и БГР, персистирующая бактериально-грибковая инфекция ДП, коморбидные заболевания, нарушение компла-енса между пациентом и врачом, недостаточный уровень знаний пациентов и врачей о фармакотерапии БА вызывают ряд вопросов, связанных с их влиянием на течение БА. Решение этих и ряда других вопросов будет способствовать выявлению предикторов возможной резистентности БА к
терапии, совершенствованию стандартов диагностики и лечения БА с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания.
Цель исследования – установить закономерности формирования и особенности течения неконтролируемой бронхиальной астмы для разработки и научного обоснования персонализированных диагностических и терапевтических мероприятий в амбулаторно-поликлинических условиях
Задачи исследования:
1. Изучить сложившуюся практику ведения больных бронхиальной ас
тмой врачами первичного звена здравоохранения и определить ее соот
ветствие современным нормативным документам по диагностике и лече
нию бронхиальной астмы.
2. Представить гендерную и возрастную структуры, клинико-
функциональную характеристику пациентов с контролируемой и некон
тролируемой бронхиальной астмой.
-
Изучить качество жизни пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
-
Определить частоту встречаемости коморбидных заболеваний у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и их влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения бронхиальной астмы.
-
Выявить распространенность и выраженность бактериальной, пищевой и грибковой сенсибилизации у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и её влияние на развитие неконтролируемого течения заболевания.
6. Определить частоту встречаемости персистирующей бактериально-
грибковой инфекции дыхательных путей у пациентов с контролируемой и
неконтролируемой бронхиальной астмой и ее влияние на формирование
неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения заболевания.
7. Определить частоту встречаемости гетерозиготных и мутантных
генотипов генов противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-12B), диф
ференциации моноцитов (CD14), рецептора к глюкагону (GCCR) в группе
здоровых добровольцев и больных бронхиальной астмой различной сте
пени тяжести.
-
Изучить генетические маркеры атопии (полиморфизм С-159Т гена CD14, полиморфизм С-589Т гена IL-4, полиморфизм А1188С гена IL-12B) и бронхиальной гиперреактивности (полиморфизм Asn363Ser гена GCCR) у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
-
Выявить прогностически неблагоприятные факторы, способствующие формированию неконтролируемого течения бронхиальной астмы, и разработать способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы.
10. Выявить клинические фенотипы среди пациентов с неконтроли
руемой бронхиальной астмой, позволяющие персонализировать диагно
стику и фармакотерапию заболевания.
11. Разработать, обосновать и апробировать персонализированный ал
горитм диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхи
альной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях.
Научная новизна. Впервые в амбулаторно-поликлинической практике проведено комплексное изучение влияния различных эндогенных и экзогенных факторов, способствующих формированию неконтролируемого течения бронхиальной астмы.
Изучена сложившаяся практика ведения больных бронхиальной астмой врачами первичного звена здравоохранения и определено ее соответствие современным нормативным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы.
Представлены гендерная, возрастная структура и клинико-
функциональная характеристика пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
Определены частота встречаемости коморбидных заболеваний у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и их влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения бронхиальной астмы.
Впервые выявлены распространенность, выраженность бактериальной, пищевой и грибковой сенсибилизации у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и её влияние на развитие неконтролируемого течения заболевания.
Определена частота встречаемости персистирующей бактериально-грибковой инфекции дыхательных путей у пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой и ее влияние на формирование неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения болезни.
Впервые определена частота встречаемости гетерозиготных и мутант-ных генотипов генов противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-12B), дифференциации моноцитов (CD14), рецептора к глюкагону (GCCR) в группе здоровых добровольцев и больных бронхиальной астмой различной степени тяжести.
Впервые установлена роль генетических маркеров атопии (аллель 589Т гена IL-4, аллель 1188С гена IL-12B) и бронхиальной гиперреактивности (аллель 363Ser гена GCCR) в формировании тяжелого неконтролируемого течения бронхиальной астмы.
Впервые с использованием большого количества параметров выделены и подробно описаны четыре клинических фенотипа пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой.
Впервые предложен способ прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы, позволяющий на ранних этапах выделять группу высокого риска развития неконтролируемого течения заболевания, проводить профилактику трансформации контролируемой бронхиальной астмы в неконтролируемую и осуществлять динамическое наблюдение за пациентами.
Впервые определена тактика ведения больного неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях с учетом патогенеза, коморбидной патологии, наличия бактериально-грибковой инфекции дыхательных путей, бактериальной, грибковой и пищевой сенсибилизации, состояния функции внешнего дыхания и активности аллергического воспаления.
Впервые предложен персонализированный алгоритм диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях, что позволило повысить эффективность диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.
Теоретическая и практическая значимость. Дана гендерная, возрастная и клинико-функциональная характеристика, а также изучено качество жизни пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
Показана возможность повышения эффективности диагностики неконтролируемой бронхиальной астмы посредством комплексного клинико-функционального, аллергологического, микробиологического и молекулярно-генетического обследований.
Обоснована необходимость проведения генетического типирования маркеров атопии (генов IL-4, IL-12B) и бронхиальной гиперреактивности (гена GCCR) у больных контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
Определен спектр сенсибилизирующих бактериальных, пищевых и грибковых аллергенов, наиболее значимых для пациентов с контролируемой и неконтролируемой бронхиальной астмой.
Обоснована необходимость проведения микробиологического исследования с целью выявления бактериальной и грибковой респираторной инфекции, ассоциированной с персистенцией хронического воспаления и неконтролируемым течением бронхиальной астмы.
Обоснована необходимость целенаправленного обследования больных неконтролируемой бронхиальной астмой, на предмет коморбидных заболеваний для выявления причин отсутствия контроля заболевания.
Обоснована целесообразность выделения четырех клинических фенотипов, позволяющих персонализировать фармакотерапию для пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой.
Научно обосновано применение способа прогнозирования риска развития неконтролируемой бронхиальной астмы и персонализированного алгоритма диагностики и лечения пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях.
Методология и методы исследования. Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования и оптимизации лечебно-диагностических мероприятий в группе пациентов с НБА путем разработки персонализированного алгоритма комплексного клинико-функционального, аллергологического, микробиологического, молекулярно-генетического обследования и выделения четырех клинических фенотипов, позволяющих индивидуализировать антиастматическую терапию в амбулаторно-поликлинических условиях. Объект исследования: пациенты с КБА и НБА. Предмет исследования: клини-ко-функциональные, аллергологические, микробиологические, молекулярно-генетические проявления НБА; экзогенные и эндогенные факторы риска формирования неконтролируемого течения БА; особенности клинических проявлений выделенных фенотипов; персонализированный подход к диагностике и лечению НБА. Гипотеза исследования: изучение влияния полиморфизма генов атопии и БГР, воспаления ДП, бактериальной, грибковой и пищевой сенсибилизации, персистирующей бактериально-грибковой инфекции ДП, коморбидных заболеваний, нарушения комплаенса между пациентом и врачом может быть использовано при прогнозировании группы высокого риска развития неконтролируемого течения БА и ее осложнений, осуществлении персонализированного лечебно-диагностического подхода и динамического наблюдения за пациентами с НБА. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение открытое, сравнение), специальные методы (опросные), математические методы (статистические).
Исследование выполнялось в терапевтическом отделении городской клинической больницы №2, пульмонологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы скорой медицинской помощи (СМП), терапевтическом отделении краевой клинической больницы, Ставропольском краевом клиническом консультативно-диагностическом центре, городском клиническом центре общей врачебной практики, поликлиниках №№1, 2, 3, 6, 9 г. Ставрополя, лабораториях клинической фармакологии, фармакогенетики СтГМУ и центра клинической фармакологии и фармакотерапии, на станции СМП, кафедрах общей врачебной практики и клинической фармакологии, бактериологии, аллергологии,
иммунологии с курсом ДПО СтГМУ в период с 2007 по 2015 г. Применялись следующие методы обследования больных: экспертные, наблюдательные, общеклинические, лабораторные, инструментальные (в том числе пикфлоуметрия, спирометрия, фармакологическая проба с сальбутамо-лом, гемолитическая проба, R-графия органов грудной клетки, ЭКГ, оценка качества жизни по опросникам SF-36 и AQLQ). Выполнялись молекулярно-генетические (анализ SNP в 4 генах: CD14, полиморфизм С-159Т; GCCR, полиморфизм Asn363Ser; IL-4, полиморфизм С-589; IL-12В, полиморфизм А1188С), микробиологические (анализ мокроты на флору и чувствительность к антибактериальным препаратам), аллергологические (определение общего IgE, специфических IgЕ, IgG к бытовым, пыльцевым, пищевым, грибковым и бактериальным аллергенам) исследования. Проводился многофакторный дисперсионный и кластерный анализ с включением 33 параметров пациентов с БА: возраст; пол; клинические проявления БА; частота обращения в поликлинику, в больницу, в СМП; количество ночных приступов; использование короткодействующих 2-агонистов (КДБА); длительность болезни; объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1); частота острой респираторной вирусной инфекции; курение; индекс массы тела; бытовая, бактериальная, пищевая, пыльцевая, грибковая сенсибилизация; содержание IgЕ, наличие коморбидных заболеваний: аллергический ринит, заболевания ЛОР-органов, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гастроэзофагеальная реф-люксная болезнь; количество возбудителей в мокроте и выраженность воспаления ДП; атипичные возбудители в мокроте; полиморфизм генов СD14, IL-12B, IL-4, GCCR; приверженность лечению и медикаментозное лечение. По показаниям проводились дополнительные исследования (эхо-кардиография, R-графия желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, консультации JIOP-врача, аллерголога-иммунолога, пульмонолога, гастроэнтеролога, кардиолога, эндокринолога).
При статистической обработке материала использовали стандартный алгоритм статистических процедур, при этом методы статистической обработки применялись в зависимости от характера учетных признаков и числа групп сравнения. Для определения характера распределения количественных показателей применяли критерий Шапиро-Уилкса. При нормальном распределении показателей использовали описательную статистику с вычислением среднего значения (М) и его стандартной ошибки (m), описательный анализ для всех больных, включенных в исследование, по некоторым показателям – подгрупповой анализ. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стьюдента (t-критерия). Для опре-
деления статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий хи-квадрат (2). Когда объем выборки не превышал 5 случаев, применяли критерии Фишера. Сила связи между изученными признаками определялась с помощью критерия корреляции Пирсона с определением его достоверности. Сила ассоциаций генотипов и аллелей с заболеванием оценивалась в значениях показателя отношения шансов (OR – odd ratio). Подсчитывали OR по стандартной формуле: OR = (ad)/(bc), где a и b – наличие и отсутствие фактора риска в группе БА; d и с – наличие и отсутствие фактора риска в контрольной группе. OR указан с 95%-ным доверительным интервалом. Для выявления различных клинических фенотипов среди популяции пациентов с БА применялся кластерный анализ. Для оценки факторов риска развития неконтролируемой БА использовался многофакторный дисперсионный анализ. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Excel для Windows XP, пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Различия считались достоверными при p0,05.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Диагностика и лечение НБА в условиях ПЗЗ требуют оптимизации и персонализации. Среди причин формирования неконтролируемого течения БА, частых обострений заболевания и неадекватной терапии следует отметить невыполнение врачами стандартов ведения больных БА и недостаточный уровень знаний пациентов о своем заболевании.
-
В группе пациентов с НБА преобладают женщины от 50 лет и старше. Пациенты с НБА часто используют КДБА, обращаются в СМП и в поликлинику по поводу ухудшения состояния. Большинство пациентов с НБА отмечают выраженное нарушение основных спирометрических и пикфлоуметрических показателей ФВД.
3. Неконтролируемое течение БА оказывает выраженное негативное
влияние на качество жизни больных БА, приводит к ограничению боль
шинства составляющих (психической, физической, социальной) нормаль
ной жизни человека.
-
Коморбидные заболевания (ишемическая болезнь сердца, гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь, аллергический ринит, артериальная ги-пертензия, ожирение) являются значимыми факторами риска формирования неконтролируемого, резистентного к фармакотерапии течения БА.
-
У пациентов с НБА отмечается высокая распространенность бактериальной и грибковой респираторной инфекции. Ведущими инфекционными агентами у больных с неконтролируемым течением БА являются: S.pyogenes, S.pneumoniae, C.pneumoniae, M.pneumoniae и C.albicans; у пациентов с КБА: S.aureus и K.pneumoniae.
-
Пищевая, грибковая и бактериальная сенсибилизация является значимым фактором в отношении риска развития неконтролируемого течения БА, так как большинство пациентов с НБА имеет высокую и очень высокую степени сенсибилизации к пищевым (говядина, треска, пшеница, овсянка), грибковым (C.albicans, A.tenuis, P.chrysogenum, M.pusillus) и бактериальным (S.aureus, E.coli, P.vulgaris, H.influenzae, K.pneumoniae) аллергенам.
-
Наличие гетерозиготных и мутантных гомозиготных генотипов генов противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-12В), рецептора к глюкагону (GCCR) ассоциировано с высоким риском развития БА.
-
Формирование тяжелого неконтролируемого течения БА обусловлено генетической детерминированностью аллеля 589Т гена IL-4, аллеля 1188С гена IL12В и аллеля 363Ser гена GCCR.
-
Выделены и охарактеризованы клинические фенотипы НБА, учитывающие возраст, пол, отягощенную наследственность, коморбидную патологию, бактериально-грибковую инфекцию ДП, пищевую, бактериальную, грибковую сенсибилизацию, полиморфизм генов атопии (IL-4, IL-12В) и БГР (GCCR), приверженность пациентов терапии.
10. Предложенный способ прогнозирования риска развития НБА по
зволяет выявлять группу высокого риска формирования неконтролируе
мого течения БА, проводить профилактику трансформации КБА в некон
тролируемую, улучшать качество оказания медицинской помощи и осу
ществлять динамическое наблюдение за пациентами.
11. Внедрение в клиническую практику разработанного алгоритма ве
дения больных НБА с учетом комплексного обследования и выделения
четырех клинических фенотипов позволяет оптимизировать и индивидуа
лизировать антиастматическую терапию в амбулаторно-поликлинических
условиях.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования определяется достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.
Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Юридическое и деонтологическое обеспечение прав российских граждан на охрану здоровья» (Суздаль, 2008), межрегиональных конференциях врачей первичного звена здравоохранения «Непрерывное профессиональное раз-
витие врача – основа качества оказания медицинской помощи, лечения и профилактики неинфекционных заболеваний» (Ростов-на-Дону, 2009-2014), национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2010-2014), XIII международном конгрессе межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность: от общегосударственных решений до решений на уровне больницы» (Москва, 2010), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Мониторирование состояния здоровья, качества и образа населения России. Влияние поведенческих факторов риска на здоровье населения» (Москва, 2011), V межрегиональной научно-практической конференции Российского научного медицинского общества терапевтов (Ставрополь, 2011), XXII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012), I съезде терапевтов СевероКавказского федерального округа (Ставрополь, 2012), Всероссийской научно-образовательной конференции «Функциональная диагностика – 2012» (Москва, 2012), II конференции аллергологов-иммунологов СевероКавказского федерального округа «Актуальные вопросы лечения аллергических заболеваний и заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом в Российской Федерации» (Ставрополь, 2012), научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины в Российской Федерации и Ставропольском крае» (Ставрополь, 2013), XII международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2013), заседаниях Ставропольского краевого научного медицинского общества терапевтов «Актуальные вопросы респираторной медицины» (Ставрополь, 2012-2014), II съезде терапевтов Северо-Кавказского федерального округа (Ставрополь, 2014), V конференции аллергологов-иммунологов и оториноларингологов СевероКавказского федерального округа «Современные проблемы клинической иммунологии и аллергологии в работе по смежным специальностям» (Ставрополь, 2015).
По теме диссертации опубликовано 62 печатные работы, из них 20 работ – в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные результаты научных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Издано 3 учебных пособия для врачей общей практики: «Современные аспекты диагностики и лечения БА», «Неотложная терапия БА» (Ставрополь, 2013) и «Рациональная антибактериальная терапия при внебольничных респираторных инфекциях в амбулаторной практике»
(Ставрополь, 2015). Получен патент на изобретение №2559905 «Способ прогнозирования риска развития НБА».
Внедрение результатов
Разработанные автором персонализированный алгоритм диагностики и лечения пациентов с НБА в амбулаторно-поликлинических условиях и способ прогнозирования риска развития НБА внедрены в практику работы специалистов аллергологов-иммунологов, пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики поликлиник г. Ставрополя. Результаты работы, касающиеся персонализированного подхода к диагностике и лечению пациентов с НБА, внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедрах общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии, бактериологии, аллергологии, иммунологии с курсом ДПО ГБОУ ВПО СтГМУ Минздрава России, кафедре поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.
Объём и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 153 отечественных и 197 зарубежных источников. Работа изложена на 305 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 85 таблицами и 47 рисунками. Диссертация выполнялась по основному плану научно-исследовательских работ Ставропольского государственного медицинского университета. Номер государственной регистрации 01201372515.
Экзогенные факторы риска отсутствия контроля симптомов бронхиальной астмы
Термин «неконтролируемая бронхиальная астма» подразумевает чрезвычайную гетерогенность заболевания и отсутствие контроля симптомов болезни, связанные с разными причинами. Гетерогенность НБА проявляется не только в различиях между отдельными пациентами, но и в динамике патологического процесса у каждого больного. Многообразие, богатство индивидуальных проявлений БА подчеркивали еще клиницисты прошлого: «Астматики часто говорят: «Моя астма» (Монкорже, XIX в.); «У всякой астмы – своя фантазия» (Труссо, XIX в.) [120].
«НБА» – это понятие неоднородное как в плане патогенеза, так и отдельных клинических проявлений. Тем не менее, отдельным вариантам НБА присвоены узкоспециальные термины, подчеркивающие особенности механизма их формирования. Например, есть понятие «сложной или терапевтически резистентной БА» [196; 258; 296; 348], определяющейся как НБА, не отвечающей на базисную терапию. История «сложной астмы» начинается с 1968 года, когда Schwartz и соавт. дали описание группы (в количестве 6 пациентов), нечувствительных к терапии внутривенным кортизолом [167; 171; 311].
Turner-Warwick еще в 1977 году продемонстрировал больных с нестабильной астмой и хаотическими флюктуациями пиковой скорости выдоха (ПСВ). И эта картина наблюдалась, несмотря на употребление высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС). Также отмечались пациенты с чувствительностью к бронходилататорам, которые сохраняли необратимость обструкции после курса системных глюкокортикостероидов (СГКС). Первому варианту заболевания было дано название «хрупкий» (в англоязычной литературе звучит как brittle asthma), второму -«необратимый» [212; 271; 310].
Изучение пациентов с хрупкой (brittle) интермиттирующей астмой показало, что в группу НБА попадают пациенты с БА любой степени тяжести. Данный фенотипический вариант БА по классификации, предложенной в проекте GINA, может быть отнесен к легкой персистирующей или интермиттирующей астме в связи с тем, что при хрупкой астме характерно развитие внезапных тяжелых, в ряде случаев - фатальных, обострений БА, что позволяет отнести ее к категории НБА. Хотя, безусловно, у большинства пациентов с НБА заболевание носит тяжелый характер [27; 74; 217]. S. Holgate - член экспертной группы Европейского респираторного общества по сложной астме - предложил выделять следующие клинические группы:
1. Фатальная Б А - фатальные или близкие к ним обострения БА, которые требуют комплекса реанимационных мероприятий из-за формирования респираторного ацидоза, гиперкапнии или пневмоторакса. Пациенты, относящиеся к этой группе, могут переживать рецидивные жизнеугрожающие приступы, несмотря на адекватную терапию ингаляционными глюкортикостероидами (ИГКС) или повторные курсы СГКС.
2. Нестабильная БА (brittle asthma) - характеризуется острыми приступами, возникающими чаще всего внезапно. Пациенты этой группы зачастую имеют широкую варьирующую бронхиальную обструкцию в течение дня. Выделяют два различных варианта нестабильной астмы: 1-й вариант отличается значительной вариабельностью ПСВ ( 40 % в течение дня на протяжении не менее 50% времени за 6 месячный период) на фоне применения высоких доз ИГКС (1500 мкг/сутки по беклометазону); 2-й вариант (интермиттирующая тяжелая БА) характеризируется внезапными острыми приступами, развивающимися в течение менее чем трех часов без объективной причины и на фоне практически нормальной функции легких или хорошо контролируемой БА.
3. Хроническая сложная БА - отличается сохраняющейся бронхообструкцией, значительно влияющей на качество жизни больного, требует терапии СГКС, не дающей полного эффекта. Серьезные обострения у таких пациентов наблюдаются редко [193; 231; 232; 261].
Ряд авторов утверждает, что не каждый пациент, течение астмы у которого не контролируется, при применении максимально высоких доз ИГКС может быть отнесен к какой-либо из этих групп (фатальная, нестабильная, хроническая сложная БА). Если адекватная терапия неэффективна, а течение не соответствует этим группам, это не означает, что у пациента нет сложноконтролируемой астмы [74; 194; 195].
До недавнего времени специалисты были ориентированы на критерии оптимального контроля БА, изложенные в документах GINA [27-29]. Установление определенной степени контроля давало право перейти на следующую ступень с соответствующим ей объемом терапии. Однако указанные критерии были сформулированы весьма расплывчато и трактовались неоднозначно. Впервые в 1999 году член руководящего комитета программы Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) Е. Bateman [214] представил количественные характеристики «хорошо контролируемой» астмы (Global Asthma Control: Well controlled asthma):
В современных публикациях используется несколько абсолютно равнозначных названий варианта тяжелого течения БА, при котором не удается достичь контроля заболевания даже на максимальных дозах ИГКС: «сложная астма», «сложно контролируемая астма», «неконтролируемая астма», «терапевтически резистентная астма», «кортикостероидзависимая астма» [19; 48; 74; 220; 230].
Не вызывает сомнений, что в группу больных НБА объединяются различные клинические, функциональные, патогенетические и патофизиологические фенотипы заболевания. БА гетерогенна по природе, вариабельна по своему течению и требует с целью достижения контроля персонализированного подхода к пациенту. В этом отношении огромную практическую пользу оказала разработанная профессором Г.Б. Федосеевым концепция клинико-патогенетических вариантов течения БА, которая определяет индивидуальный характер прогноза и подходов к фармакотерапии, без чего немыслимо адекватное лечение заболевания [66; 120; 127].
Вопросу гетерогенности как клинических проявлений НБА, так и их ответа на проводимую терапию уделено большое внимание в рекомендациях GINA [27-29]. При этом данное явление часто описывают с точки зрения так называемого «фенотипа» и даже «субфенотипа» БА - совокупности характеристик, формирующихся в результате взаимодействия между генетическими свойствами организма и факторами окружающей среды [68; 177; 184; 195; 258; 317].
Характеристика методов исследования на шестом этапе
«Краткий опросник оценки статуса здоровья» является русифицированным аналогом опросника SF-36, прошедшим адаптацию и клинические испытания в научно-исследовательском институте пульмонологии Минздрава Российской Федерации. Опросник рекомендован к применению в отечественной пульмонологической практике.
Опросник SF-36 является общим и предназначен для оценки качества жизни как здорового индивидуума, так и больного, независимо от нозологии. Опрос проводился методом самозаполнения анкет. В опросник SF-36 вошли 36 вопросов, отражающие 9 критериев здоровья (8 основных и 1 дополнительный) по шкале от 0% до 100%.
Физическая активность - объем повседневной физической нагрузки, не ограниченной состоянием здоровья. Существует прямой критерий: чем выше показатель, тем большую физическую нагрузку, по мнению респондента, он может выполнить.
Роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности - степень ограничения повседневной деятельности проблемами со здоровьем. Обратный критерий: чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, проблемы со здоровьем ограничивают его повседневную деятельность.
Телесная боль - оценка объема субъективных болевых ощущений, которые испытывал респондент за последний месяц. Обратный критерий: чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, болевых ощущений он испытывал. Общее здоровье – оценка общего состояния здоровья на момент опроса. Прямой критерий: чем выше показатель, тем лучше, по мнению респондента, состояние его здоровья. Жизнеспособность – оценка состояния жизненного тонуса за последний месяц. Прямой критерий: чем выше показатель, тем больше времени респондент ощущал себя бодрым и полным сил. Социальная активность – оценка объема социальных связей. Прямой критерий: чем выше показатель, тем выше, по мнению респондента, была его социальная активность за последний месяц.
Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности – степень ограничения повседневной деятельности эмоциональными проблемами. Обратный критерий: чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента, эмоциональное состояние ограничивало его повседневную деятельность.
Психическое здоровье – оценка состояния ментальной сферы. Прямой критерий: чем выше показатель, тем больше времени, по мнению респондента, он чувствовал себя спокойным и умиротворенным в течение последних 4 недель.
Сравнение самочувствия – дополнительный критерий, характеризующий динамику изменения самочувствия в течение года. Прямой критерий: чем выше показатель, тем значительнее улучшилось восприятие респондентом своего самочувствия по сравнению с предыдущим годом.
Специализированный опросник «Качество жизни больных бронхиальной астмой» является русифицированным аналогом опросника AQLQ, прошедшим адаптацию и клинические испытания в научно-исследовательском институте пульмонологии Минздрава Российской Федерации. Опросник рекомендован к применению в отечественной пульмонологической практике.
Опросник AQLQ является специализированным и предназначен исключительно для оценки качества жизни больных, страдающих БА. С помощью него возможна оценка влияния на качество жизни больных БА различных противоастматических лечебных программ, в том числе и клинических испытаний фармакологических препаратов. Опросник помогает изучать влияние на качество жизни больных БА иных здравоохранительных инициатив, связанных с организацией медицинской помощи и выбором врачебной тактики. Он позволяет оценивать влияние на качество жизни больных БА лечебных мероприятий, которые используются в качестве вспомогательной терапии, и изучать закономерности влияния медико-социального статуса больных БА на уровень их качества жизни. Опрос проводится методом самозаполнения анкет.
Опросник AQLQ позволяет рассчитывать качество жизни больных БА по 5 критериям по шкале от 1 до 7 баллов (1 – максимальное влияние БА; 7 – отсутствие влияния): Активность – оценка объема повседневной активности. Прямой критерий: чем выше показатель, тем выше повседневная активность пациента. Симптоматика – степень выраженности основных симптомов БА. Обратный критерий: чем выше показатель, тем меньше выражены симптомы заболевания у данного пациента. Эмоциональная сфера – степень влияния БА на психоэмоциональную сферу пациента. Обратный критерий: чем выше показатель, тем меньшее влияние оказывает астма на психоэмоциональную сферу больного. Окружающая среда – степень толерантности больного к факторам окружающей среды (табачный дым, резкие запахи, пыль и пр.). Прямой критерий: чем выше показатель, тем выше толерантность к факторам окружающей среды.
Оценка оказания медицинской помощи врачами скорой медицинской помощи
Таким образом, при осуществлении диагностических и лечебных мероприятий у больных БА были выявлены значительные отклонения от стандартов оказания медицинской помощи врачами амбулаторно-поликлинического звена.
В записях, сделанных в амбулаторных картах, отсутствуют точные указания о длительности заболевания БА, сведения о семейном и аллергологиче-ском анамнезе, наследственной отягощенности по БА и хронической обструк-тивной болезни легких, нет информации о вредных привычках. Это сказывается на снижении качества диагностики, в том числе и дифференциальной диагностики бронхообструктивных заболеваний, а также лечения и динамического наблюдения за пациентами с БА.
По данным анализа первичной документации была установлена прямая достоверная связь между уровнем знаний врачей первичного звена здравоохранения и качеством диагностики БА (r=0,84; р 0,05).
Указанные недостатки в амбулаторных картах снижают их информативность как медицинских и юридических документов, а также свидетельствуют о заметных пробелах в знаниях врачей о своих пациентах, их индивидуальных особенностях. Это, безусловно, влияет на качество проводимого лечения, следствием чего является его низкая эффективность.
В терапии БА врачи общей практики и участковые терапевты широко применяют пролонгированные теофиллины, СГКС и кромоны. Входящие в стандарт оказания медицинской помощи больным АРЛ, комбинированные препараты не нашли широкого применения. Наиболее типичными ошибками фармакотерапии БА были: выбор ЛС, не соответствующего современным рекомендациям, несоблюдение необходимых доз, кратности и путей введения ЛС степени тяжести БА, необоснованное использование препаратов с недоказанной клинической эффективностью
Основными препаратами в арсенале врачей СМП для купирования приступа БА остаются аминофиллин и дексаметазон. С 2008 по 2010 г. незначительно выросло применение комбинированных препаратов будезонид + формотерол и фенотерол + ипратропия бромид. Реже стали применяться растворы для небулайзеров, так как пациенты с БА чаще стали проводить не-булизацию в домашних условиях (табл. 3.7).
Таким образом, на основании проведенного ретроспективного анализа ведения больных БА на различных этапах можно сделать заключение о том, что пациентам с БА медицинская помощь оказывается неудовлетворительно. Не соблюдали стандарты оказания медицинской помощи большинство врачей СМП, а также врачи амбулаторно-поликлинического и стационарного звеньев здравоохранения. 3.4. Оценка оказания лечебно-диагностической помощи врачами общей практики и участковыми терапевтами в реальной клинической практике
Стратегия лечения БА: мнение врачей первичного звена здравоохранения. Мы изучили уровень осведомленности врачей общей практики и участковых терапевтов о современных научных рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике больных БА. С помощью разработанной нами анкеты проведено анкетирование 160 врачей общей практики и участковых терапевтов, регулярно оказывающих медицинскую помощь пациентам с БА в амбулаторно-поликлинических учреждениях. Анкета, включающая 25 вопросов, была составлена на основании «Глобальной стратегии лечения и профилактики БА».
Анализ полученного материала показал, что среди опрошенных 47 имеют высшую квалификационную категорию, 38 – первую, 52 – вторую и 23 врача вообще не имеют квалификационной категории (рис. 3.6). 44% врачей работают в должности менее 10 лет, 45% – от 10-20 лет и 11% – более 20 лет.
Нами установлены статистически значимые различия в качестве знаний специалистов с отсутствием и наличием врачебной категории (24,6% и 56,9%, соответственно, р 0,05). Связь между уровнем знаний и врачебным стажем была недостоверной (r =0,36; р 0,05). Кроме того, установлена сильная обратная связь уровня теоретических знаний с временем после плановой учебы на факультете последипломного образования (r =-0,76; р 0,05). Снижение уровня знаний с течением времени после последнего усовершенствования происходило так, что уже на 2 году после плановой учебы уровень знаний был достоверно более низким, чем на 1-м (64,1% и 51,4% соответственно; р 0,05). Это свидетельствовало о необходимости активизации текущей учебы врачей по вопросам диагностики и лечения БА между плановыми циклами на факультетах последипломного образования. 33%
При опросе 21% врачей оценили уровень своей подготовки по вопросам диагностики и лечения БА как хороший, 72% – недостаточный и только 7% – отличный. Во время исследования нами был обнаружен низкий уровень знаний по ведению пациентов с БА.
Большинство участковых терапевтов и врачей общей практики (82,6%) в своей повседневной работе уделяют мало внимания изучению факторов, влияющих на развитие, проявление БА и прогрессирование заболевания (аллергены, инфекция, курение табака, профессиональные сенсибилизаторы, БГР, сопутствующие заболевания и т.д.). Недостаточное изучение ФВД (проведение пикфлоуметрии, спирографии) и аллергологического статуса у пациентов с БА часто приводило к несвоевременной диагностике, а также недооценке степени тяжести заболевания. Так, по мнению большинства врачей 10,2% пациентов, которые регулярно обращаются за медицинской помощью в поликлиники, имеют легкое, 57,5% – среднетяжелое и только 32,3% – тяжелое неконтролируемое течение заболевания, что не соответствует данным большинства исследователей (рис. 3.7) [3; 66; 75].
Отмечены недостаточно четкое разграничение врачами базисной и неотложной терапии БА (56%), неудовлетворительные знания современных ЛС (47%), способов доставки препаратов (71%), а также правил применения ингаляционных бронхолитиков и ГКС (64%).
Характеристика функции внешнего дыхания
Известно, что течение БА может быть различным. В патогенезе БА задействованы клинические, физиологические, патогенетические и генетические механизмы. В связи с этим очевидной стала целесообразность выделения фенотипов БА, установление которых позволило бы прогнозировать эффективность различных видов терапии [286].
Одним из оригинальных решений указанной задачи явилось применение кластерного анализа для разграничения клинических фенотипов БА. Кластерный анализ основан на многофакторном математическом анализе с количественным определением сходства показателей отдельных индивидуумов в конкретной популяции и группированием этих лиц в кластеры по принципу наиболее тесного сходства внутри группы и существенных различий между группами. Такой метод является наиболее объективным и позволяет избежать многих систематических субъективных ошибок [89; 227; 275].
Кластерный анализ группы больных неконтролируемой БА. Для кластерного анализа популяции больных НБА было использовано 33 параметра: возраст; пол; клинические проявления БА; частота обращения в поликлинику, в больницу, в СМП; количество ночных приступов; использование КДБА; длительность болезни; ОФВ1; частота острых респираторных вирусных инфекций; курение; индекс массы тела; бытовая, бактериальная, пищевая, пыльцевая, грибковая сенсибилизация; содержание IgЕ, наличие комор-бидных заболеваний: ЛОР-органов, аллергический ринит, артериальная ги-пертензия, ишемическая болезнь сердца, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; дисбактериоз кишечника; количество возбудителей в мокроте и выраженность воспаления ДП; атипичные возбудители в мокроте; полимор-160 физм генов СD14, IL12B, IL4, GCCR; приверженность лечению и медикаментозное лечение.
Примечание: АГ – артериальная гипертензия, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция, ИМТ – индекс массы тела, ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ДК – дисбактериоз кишечника, АР – аллергический ринит
Дендрограмма для 33 анализируемых показателей в популяции больных неконтролируемой бронхиа льной а стмой Визуально на дендрограмме выделяются, как минимум, четыре группировки: одна заканчивается на параметре ОФВ1, вторая – на параметре Клин. БА, третья – на параметре Пол и четвертая на параметре Возраст. Отсюда следует, что для более подробного рассмотрения группировок следует задать их количество равным 4. Наиболее оптимальным способом анализа составляющих кластеров является метод k-средних.
В результате использования данного способа кластерного анализа мы выяснили, что наиболее близки по евклидову расстоянию (0,8660157 усл. ед.) кластер 2 и кластер 4 (табл. 6.1), затем по возрастанию евклидовых расстояний расположились: кластеры 2 и 3 (евклидово расстояние – 0,955502 усл. ед.), кластеры 3 и 4 (евклидово расстояние – 0,96106 усл. ед.), кластеры 1 и 2 (евклидово расстояние – 1,131458 усл. ед.), кластеры 1 и 3 (евклидово расстояние – 1,15388 усл. ед.). Наиболее удаленными оказались кластеры 1 и 4 (евклидово расстояние – 1,736305 усл. ед.).
Оценим вклад каждого исследуемого параметра в разделение популяции больных НБА. Для этого используем дисперсионный анализ (табл. 6.2). Учтем факт того, что чем меньше значение внутригрупповой и больше значение межгрупповой дисперсии, уровень достоверности р 0,05, а критерий F высок, тем лучше признак характеризует принадлежность объектов к кластеру, и тем «качественнее» кластеризация. Так, параметры ЛОР-забол. и ген CD14 можно исключить из процедуры кластеризации, поскольку уровень достоверности превышает 0,05 (табл. 6.2, рис. 6.1), а параметры возраст, клин. БА, ОФВ1, острые респираторные вирусные инфекции, курение, бакт. сенс., гриб. сенс., пищ. сенс. , аллергич еский ринит, ишемическая болезнь сердца, га строэзофа -геальная рефлюксная болезнь, дисбактериоз кишечника, кол-во возб., ген IL4, ге н IL12B, ген GCCR и лечение вносят наибольший вклад в разделение группы больных НБА на фенотипические группы (табл. 6.2, рис. 6.1).
Проанализировав описательные статистики исследуемых параметров для каждого кластера, дадим их характеристику. Так, в первый кластер вошли больные НБА в возрасте от 40 до 49 лет мужского пола, с длительностью болезни свыше 20 лет, с нормальной массой тела, характеризующиеся легкими клиническими проявлениями БА, частотой обращения в поликлинику от 2 до 6 раз в год, в больницу – 1 раз в 2-3 года, в СМП – от 1 до 3 раз в месяц (табл. 6.3).