Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Роль хронической гипоксии и современные возможности ее диагностики при хронических гепатитах и циррозах печени 11
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1. Методы исследования 34
2.2. Клиническая характеристика обследуемых больных 40
2.3. Методы статистической обработки материала 49
Глава 3. Клиническое, патогенетическое и диагностическое значение фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах печени
3.1. Концентрация фетального гемоглобина и клинические особенности больных хроническим гепатитом и циррозом печени 50
3.2. Изменения содержания фетального гемоглобина у некоторых больных хроническим гепатитом и циррозом печени при динамическом наблюдении 65
Глава 4. Содержание фетального гемоглобина в зависимости от изменений некоторых показателей портальной и центральной гемодинамики при хронических гепатитах и циррозах печени 70
Глава 5. Влияние эндотелиальной дисфункции и гипоксемии на уровень фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах 80
Заключение 86
Выводы 98
Практические рекомендации 99
Список литературы
- Клиническая характеристика обследуемых больных
- Методы статистической обработки материала
- Изменения содержания фетального гемоглобина у некоторых больных хроническим гепатитом и циррозом печени при динамическом наблюдении
- Влияние эндотелиальной дисфункции и гипоксемии на уровень фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронические гепатиты (ХГ) и циррозы печени (ЦП) представляют на сегодняшний день не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему, что связано с их глобальным распространением, тенденцией к росту заболеваемости и летальности, а также экономическими потерями в связи с высокой временной и стойкой нетрудоспособностью пациентов, значительными затратами на лечение [Сторожаков Г.И. и соавт., 2009; Козлова И.В., Па-хомова А.Л., 2010; Комаров Ф.И. и соавт., 2010; Bell B.P. et al., 2008; Hatzakis A. et al., 2011].
В настоящее время достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза, диагностики и лечения ХГ и ЦП, однако проблема хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) еще далека от разрешения, а многие ее аспекты требуют дальнейшего изучения.
Важными механизмами, определяющими ряд особенностей течения и прогрессирования ХГ и ЦП, являются гипоксия и гипоксе-мия, которые закономерно развиваются при данной патологии и со временем приобретают хронический характер [Гарбузенко Д.В., 2013; Nath B., Szabo G., 2012]. С одной стороны при ХДЗП наблюдаются патологические процессы, являющиеся причиной гипоксии и гипоксемии, например эндотелиальная дисфункция, с другой стороны, печень сама страдает от кислородной недостаточности из-за изменения сосудистого сопротивления, внутрипеченочных шунтов, сосудистого тромбообразования, сокращения синусоидальной области [Bosch J., 2010; , 2010]. В последние годы исследователями установлено, что нарушения микроциркуляции печени и гипоксия способствуют увеличению продукции гепатоци-тами ангиогенных факторов [Гарбузенко Д.В., 2013; et al., 2011; Wilson G.K. et al., 2014], а повышенный ангиогенез, в свою очередь, играет ключевую роль в развитии фиброза и цирроза
печени et al., 2010; , 2010].
Длительное существование гипоксии и гипоксемии способно сопровождаться перестройкой интенсивности кроветворения. Изучение механизмов гипоксии при развитии в организме патологических процессов со снижением оксигенации тканей выявило рост
гетерогенности гемоглобина [Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М., 2007]. В этой связи значительный интерес для изучения представляет фетальный гемоглобин (HbF), особенностью которого является то, что при одном и том же парциальном давлении он более активно поглощает кислород и с большей готовностью отдает углекислоту, чем гемоглобин взрослого человека (HbA). Причем, если к моменту рождения ребенка доля HbF составляет 80% от общего количества гемоглобина, то у взрослых людей он определяется в минимальном количестве, т.е. 1-1,5% от общей величины HbA [Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М., 2007].
Особые свойства HbF привлекают повышенное внимание ученых к изучению его содержания при различных заболеваниях внутренних органов. В значительной степени этому способствовало усовершенствование за последние годы методик его исследования [Никулина Д.М. и соавт., 2007].
В настоящее время считается, что HbF является маркером тканевой гипоксии и его уровень может быть повышен при ранней диагностике анемии в случае фето-материнской и фето-фетальной гемотрансфузии [Манылова Н.А, 2009], гомозиготной форме -талассемии, наследственном персистировании HbF серповидно-клеточной анемии [Кривенцев Ю.А., Никулина Д.М., 2007; Oneal P.A. et al., 2006], гемобластозах [Кривенцев Ю.А. и соавт., 2010]. Выявлено увеличение концентрации HbF при обструктивной болезни легких, пневмонии, сердечно-сосудистой патологии, сахарном диабете [Корноухова И.В., 2002; Агапова А.Б. и соавт., 2003; Касаткина С.Г., 2004; Усманова С.Р. и соавт., 2014], в онкологической практике [Wolk M. et al., 2012].
Вместе с тем, в доступной современной литературе практически отсутствует информация об изучении концентрации HbF у больных ХДЗП. При этом, определение клинико - патогенетического значения HbF при ХГ и ЦП, установление диагностической ценности его исследования для оценки выраженности тканевой гипоксии и ги-поксемии может способствовать, как их раннему выявлению, так и уточнению степени тяжести патологического процесса в печени, прогнозированию характера течения и развития осложнений, а в дальнейшем влиять на коррекцию лечения.
Цель исследования:
Усовершенствование диагностики тканевой гипоксии при хронических гепатитах и циррозах печени на основе анализа результатов исследования концентрации в крови фетального гемоглобина.
Задачи исследования:
-
Определить содержание фетального гемоглобина в крови при хронических гепатитах и циррозах печени.
-
Исследовать взаимосвязь между концентрацией фетального гемоглобина и этиологией хронических гепатитов и циррозов печени, активностью патологического процесса, степенью компенсации функционального состояния печени, выраженностью отдельных клинико-лабораторных синдромов.
-
Изучить показатели фетального гемоглобина у больных хроническим гепатитом и циррозом печени в зависимости от изменений некоторых ведущих параметров портальной и центральной гемодинамики.
-
Установить связь значений фетального гемоглобина со степенью насыщения крови кислородом методом пульсоксиметрии при хронических гепатитах и циррозах печени.
-
Изучить возможное влияние маркеров эндотелиальной дисфункции: эндотелина-1 и оксида азота на изменения концентрации фетального гемоглобина и насыщение крови кислородом у больных с хронической патологией печени.
-
Оценить диагностическое значение определения концентрации фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах печени.
Научная новизна:
Впервые проведено детальное количественное исследование содержания в крови HbF у больных ХГ и ЦП в зависимости от этиологии, активности, функционального состояния печени, выраженности синдромов портальной гипертензии, асцита, гиперспленизма. Впервые сопоставлены показатели HbF с рядом ведущих ультразвуковых параметров портального и центрального кровотока, степенью эндотелиальной дисфункции при ХДЗП. Установлена зависимость концентрации HbF от характера нарушений портальной гемодинамики у больных ЦП. Впервые обоснована диагностическая значимость исследования содержания HbF в крови методом
радиальной иммунодиффузии для определения хронической тканевой гипоксии при ХГ и ЦП.
Практическая значимость:
Доказана важность проведения в медицинской практике комплексного исследования HbF, ведущих параметров портального и центрального кровотока, насыщения крови кислородом, маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ХГ и ЦП для уточнения выраженности тканевой гипоксии и гипоксемии, тяжести заболевания, прогнозирования его течения и возможной коррекции лечения.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
При хронических диффузных заболеваниях печени наблюдается достоверное повышение содержания в крови маркера тканевой гипоксии - фетального гемоглобина, по сравнению со здоровыми лицами, причем средние значения HbF% в группе больных ЦП достоверно выше, чем больных ХГ.
-
Наиболее существенное повышение концентрации фетального гемоглобина обнаружено у пациентов с ЦП класса «С» по Child-Pugh с выраженными признаками синдромов портальной гипертен-зии, асцита и гиперспленизма.
-
У больных ЦП установлена связь между концентрацией фетального гемоглобина и ведущими показателями портального кровотока по данным ультразвукового исследования. При этом рост фетального гемоглобина более выражен при ЦП со значениями CI>0,06; Dвв>13 мм; Dсв>9 мм; Qсв700 мл/мин.
4. Сочетание признаков тканевой гипоксии и гипоксемии на
блюдалось у 27,8% больных ЦП, что характеризовалось параллель
ным повышением концентрации фетального гемоглобина и сниже
нием насыщения крови кислородом по данным пульсоксиметрии. У
46% больных ЦП имелось повышение HbF% при нормальной са
турации крови.
-
Имеется связь между снижением насыщения крови кислородом, повышением концентрации фетального гемоглобина и ростом значений эндотелина-1 и оксида азота, что подтверждает важную роль эндотелиальной дисфункции в развитии тканевой гипоксии и гипоксемии при хронических диффузных заболеваниях печени.
-
Для диагностики хронической тканевой гипоксии при ХГ и ЦП предложено определение концентрации HbF% в крови. Прове-
дение данного метода в сочетании с исследованием ведущих ультразвуковых параметров портального кровотока и пульсоксиметри-ей позволяет прогнозировать трансформацию хронического гепатита в цирроз печени, прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности и ряда других осложнений ЦП.
Внедрение результатов исследования:
Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику гастроэнтерологического отделения ГБУЗ АО Александро-Мариинская областная клиническая больница. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования и кафедры биологической химии ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Министерства Здравоохранения Российской федерации.
Апробация работы и публикации:
Материалы и основные положения, вошедшие в диссертационную работу, были представлены и обсуждены на IV междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и проблемы зависимостей» (Архангельск, 2010), IV Санкт-Петербургском международном научно-медицинском форуме «Врач- Провизор-Пациент» (С.-Петербург, 2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), III Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Астрахань, 2012), Falk Symposium 186 «Challenges of Liver Cirrhosis and Tumors» (Mainz, Germany, 2012), 17 и 18 Российских конгрессах «Гепатология сегодня» (Москва, 2012, 2013), Республиканской научно – практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в диагностике и терапии внутренних болезней» (Республика Узбекистан, Бухара, 2013), на итоговой научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии (Астрахань, 2013), II Cъезде терапевтов Северо-Кавказского Федерального округа (Ставрополь, 2014), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2015).
Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханского ГМУ и врачей ГБУЗ АО АМОКБ г.
Астрахани. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура диссертации:
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы исследования», трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 199 работ. Список литературы включает в себя 77 отечественных и 122 зарубежных первоисточника. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 7 рисунками и 6 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Астраханского государственного медицинского университета.
Клиническая характеристика обследуемых больных
В последние десятилетия было показано, что регуляция многих процессов, ответственных за транспорт кислорода осуществляется на тран скрипционном уровне и модулируется гипоксия-индуцибельным фактором (hypoxia-inducible factor - HIFs), который действует как прямой кислородный сенсор [112, 138, 179, 194]. Он представляет собой гетеродимерный белок, кислородчувствительная субъединица которого содержит пролил гидроксилазу (ПЛГ), «определяющую» внутриклеточное содержание кислорода [170, 180, 121]. Эта оксигеназа является негемовым железосодержащим ферментом, использующим молекулярный кислород в реакциях гидроксилирования и, поэтому, осуществляющим прямую связь между наличием молекулярного кислорода и регуляцией HIFs. При снижении уровня кислорода в клетке происходит инактивация ПЛГ, что способствует стабилизации HIFs, его переходу в ядро с последующим образованием транскрипционно-активного комплекса [170].
Мишенями HIFs является около 200 генов, экспрессирующих специфические белки, необходимые в условиях сниженного снабжения кислородом. К ним относятся в, частности, ангиотензин-превращающий фермент, другие модуляторы сосудистого тонуса, эритропоэтин и прочие индукторы эритропоэза [84, 153, 171]. Установлено, что снижение печночного фактора HIFs приводит к торможению образования эритропоэтина и резкому уменьшению его концентрации в крови [126]. Под влиянием HIFs также усиливается экспрессия гена, контролирующего синтез -цепей Hb в эритробластах, и возрастание в крови доли HbF [82].
Семейство HIFs включает 3-субъединицы, которые сопряжены с общей b-субъединицей (HIF-1b) [136]. Если HIF-1 экспрессируется повсеместно, то HIF-2 обнаружена в ограниченном числе типов клеток, в частности в сосудистых эндотелиальных клетках, гепатоцитах, пневмоцитах II типа и макрофагах [53, 86, 102, 149]. Cчитается, что HIF-1 принимает участие в остром ответе на низкий pO2, тогда как значения HIF-2 могут увеличиваться при гипоксии в течение долгого времени и играть патогенетическую роль при хронической гипоксии [92, 104, 147]. Именно HIF-2 играет принципиальную роль в регулировании образования эритропоэтина, способного стимулировать продукцию эритроцитов в костном мозге, в то время, как HIF-1 не оказывает влияние на эритропоэтин [126]. Значение HIF-3 при гипоксических состояниях изучено недостаточно [102, 136].
В свою очередь накопление гипоксия-индуцибельных факторов стимулирует экспрессию ангиогенных факторов роста [92, 93]. Считается, что именно гипоксия является одним из ведущих индукторов ангиогенеза, как в физиологических условиях, так и при различных патологических состояниях [18, 167].
Причем, как было показано в ряде исследований, внутридольковые звездчатые клетки печени по сравнению с клетками в перипортальных зонах более чувствительны к кислородной недостаточности и играют ключевую роль в ангиогенезе с вовлечением в патологический процесс фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и тромбоцитарного фактора роста (PGDF) [92, 110, 160]. Под влиянием гипоксии стимулируется высвобождение HIF-1 из звездчатых клеток, что оказывает влияние на прогрессирование ангиогенеза и фиброза [92, 164, 190]. Причем, по данным Nassimuzzaman М. et al., 2007, значительное повышение уровня HIF-1 может наблюдаться уже на стадии гепатита, в частности, вирусной этиологии (HCV), хотя нередко происходит и стабилизация данного фактора через окислительный стресс [160]. В свою очередь индукция HIF-1 способствует стимуляции VEGF [95].
По данным Coople B.L. et al., 2011, при формировании в таких условиях ПГ к механическому компоненту роста портального давления присоединяется VEGF-управляемый ангиогенез с развитием портосистемного коллатерального кровообращения, что вместе способствует формированию гипердинамического типа гемодинамики с увеличенным кровотоком в висцеральных органах [92]. При этом, необходимый для репаративных процессов в печени ангиогенез, при ЦП может оказываться неэффективным из-за незрелости и проницаемости VEGF-индуцированных новых сосудов, что усугубляет локальную гипоксию [160, 173].
Кроме того, ряд авторов указывают на существенное значение ангиогенеза, стимулируемого HIFs для роста и прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы [179, 186, 192, 194].
Вновь образованные сосуды из портальной системы проникают в фиброзные септы и формируют мостики между воротной и центральной венами (внутрипеченочные шунты). Однако, они окружены соединительной тканью, имеют неправильную конфигурацию, содержат контрактильные клетки и, возможно, участки микротромбоза, что также является причиной внутрипеченочной сосудистой резистентности [17, 45]. Образование множественных артерио-венозных анастомозов приводит к значительному снижению интенсивности печеночного кровотока, а формирующиеся при прогрессировании заболевания и формировании цирроза в паренхиме печени фиброзные септы и узлы регенерации способствуют дальнейшему сдавлению и деформации печеночных сосудов [45, 51]. При прогрессировании цирротического процесса наблюдается рост сосудистого сопротивления в системе воротной вены с развитием портосистемных коллатералей и перераспределением притока в артериальном русле. Однако, несмотря на формирование естественных портокавальных шунтов, нормализации портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что приводит к нарастанию ПГ [17, 45].
Методы статистической обработки материала
В основе определения ЭТ-1 лежит метод твердофазного иммуноферментного анализа. Концентрацию ЭТ-1 в ЭДТА-плазме определяли с помощью коммерческого иммуноферментного набора для количественного определения эндотелина (1-21) в биологических жидкостях фирмы «Biomedica», Германия. Чувствительность (минимально определяемое значение): (0 фмоль/мл + 3 SD): 0,02 фмоль/мл, диапазон стандартов: 0-10 фмоль/мл. Концентрация оксида азота в ЭДТА-плазме крови определялась с помощью коммерческого иммуноферментного набора Total NO/Nitrite/Nitrate Assay R&D Systems (США) для количественного определения окиси азота в культуральной среде, сыворотке, плазме. Тест определяет общее количество оксида азота NO и основан на ферментном превращении нитрата в нитрит с участием фермента нитрат-редуктазы.
Чувствительность (минимально определяемая концентрация) составила 0,25 мкмоль/л. Приводим краткую общую характеристику обследованных больных, полное клинико-лабораторное обследование которых осуществлялось в первые дни пребывания больного в стационаре. Распределение больных по клиническому диагнозу, полу и возрасту представлено в таблице 1.
Из таблицы 1 следует, что при ХГ во всех возрастных группах, кроме последней, преобладали мужчины с максимальным перевесом в группе от 31 до 40 лет, а в группе от 41 года до 50 лет соотношение полов было практически одинаковым. Всего с ХГ наблюдалось 55% мужчин и 45% женщин.
Подавляющее большинство больных ЦП имели возраст от 41 до 60 лет с преобладанием мужчин в последней подгруппе. Всего под наблюдением в группе ЦП находилось 51,3% мужчин и 48,7% женщин.
При сборе анамнеза учитывалась продолжительность заболевания (таблица 2). Установлено, что при обоих заболеваниях у большинства больных длительность заболевания находилась в пределах от 2-х до 5 лет, особенно при ЦП (42%). Самой малочисленной была группа больных с длительностью заболевания более 10 лет.
Так как на ранних этапах развития ХДЗП выраженные клинико-лабораторные проявления отсутствуют, истинные сроки начала заболевания установить трудно, с чем связана поздняя обращаемость за медицинской помощью. Таблица 2. Распределение больных ХГ и ЦП в зависимости от длительности заболевания
Как при ХГ, так и при ЦП доля больных с вирусным поражением печени была преобладающей (42% и 40%). У больных ХГ алкогольная и смешанная (вирус+алкоголь) этиология встречались почти с одинаковой частотой (30,4% и 27,6%), в то время как ЦП смешанной этиологии наблюдался чаще, чем алкогольный ЦП (35,4% и 24,6%).
С учетом сочетанного воздействия патологических факторов на печень, гепатотропные вирусы в целом обнаружены у 69,6 % больных ХГ и 75,4% - ЦП.
Доля алкогольного поражения печени также была достаточно высока и нельзя исключать, что алкогольный фактор в развитии ХДЗП может встречаться и чаще, но скрывается больными. Для выявления активности ХГ и ЦП использовались общеизвестные критерии: 1. Клинические — наличие лихорадки, полисерозитов, артралгии, желтухи, ярких "сосудистых звездочек" на коже, яркой пальмарной эритемы. 2. Биохимические — повышение активности индикаторных ферментов в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), гипергаммаглобунемия, повышение показателей тимоловой пробы, увеличение концентрации ЦИК, иммунноглобулинов, нарастание количества билирубина, повышение уровня С-реактивного протеина и других острофазных белков, ускорение СОЭ. 3. Морфологические — ступенчатые и мостовидные некрозы, выраженная мезенхимально-клеточная инфильтрация паренхимы и соединительной ткани мононуклеарами при вирусном и полинуклеарами -при токсическом поражении печени, активация купферовских клеток, дистрофия, некробиоз гепатоцитов, выраженная их регенерация.
Изменения содержания фетального гемоглобина у некоторых больных хроническим гепатитом и циррозом печени при динамическом наблюдении
У пациентов со СрДЛА 25 мм.рт.ст. показатель HbF% составил в среднем 3,26±0,12%, в то время как в сравниваемой группе с СрДЛА25 мм.рт.ст. - 2,81+0,12%; (р 0,05). Высокая степень статистической достоверности определялась между КГ и сравниваемыми подгруппами больных ЦП (р 0,001).
Кроме того, у больных ЦП была выявлена прямая, слабой силы достоверная корреляционная связь между значениями показателей HbF% и СрДЛА (г=0,38; р 0,05).
Принимая во внимание тот факт, что у больных ЦП на фоне развития легочной гипертензии со временем появляются и структурные изменения сердца, включая увеличение ТПСПЖ, было проведено сопоставление концентрации HbF% со значениями данного показателя. Считается, что в норме ТПСПЖ не должна превышать 5 мм [62].
Поэтому были исследованы концентрации HbF% в двух подгруппах больных ЦП: со значениями ТПСПЖ 5 мм (п=19) и ТПСПЖ5 мм (п=114), Было показано наличие тенденции к повышению значений ТПСПЖ в 1-й подгруппе, хотя и не носившей достоверного характера (соответственно, 3,12±0,13%, против 2,92+0,12%; р=0,09). Достоверной корреляционной связи между показателями HbF% и ТПСПЖ у больных ЦП также выявлено не было.
Проведенный анализ показывает, что повышение концентрации HbF% наблюдается при росте значений СрДЛА 25 мм.рт.ст., а в дальнейшем, на фоне ремоделирования правых отделов сердца, на фоне изменения ТПСПЖ 5 мм.
Для иллюстрации вышеизложенного приводим следующие клинические примеры. Клинический пример № 4 Больной П., 42 года находился на лечении в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ АО АМОКБ с диагнозом: Хронический гепатит вирусной этиологии (HCV), активность III ст. Сопутствующие. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь II ст. Хронический гастродуоденит, обострение. Хронический холецистит. При поступлении предъявлял жалобы на умеренные боли и чувство тяжести в правом подреберье, усиливающиеся после приема пищи, слабость, быструю утомляемость, горечь во рту, тошноту, отрыжку. Из анамнеза: считает себя больным около 5 лет, когда впервые появились умеренные боли в левом и правом подреберьях, слабость, тошнота. При обследовании выявлены антитела к HCV, а при УЗИ увеличенные размеры печени. Со слов больного протезировал зубы, а так же делал татуировки на теле. Постоянно принимает гепатопротекторы, поливитамины, полиферментные препараты. Диету не соблюдает. С годами обострения заболевания участились. Ухудшение состояния около 5 дней после грубого нарушения диеты и приема алкоголя, когда появились вышеуказанные жалобы. Госпитализирован в ГЭО отделение для лечения.
Объективно: состояние средней тяжести. Нормального телосложения и умеренного питания. Кожные покровы несколько иктеричны. Периферические лимфоузлы не увеличены. Единичные «сосудистые звездочки» на груди. Тоны сердца ритмичны, ЧСС - 82 в 1 мин. АД - 125/70 мм.рт.ст. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Живот обычной конфигурации. При пальпации живота умеренная болезненность в правом подреберье и эпигастральной области. Печень выступает из-под края реберной дуги на 5 см. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный, оформленный. Диурез в норме. Отеков на нижних конечностях нет.
Данные исследования: ОАК: Эр – 4,5 1012 /л, Нв – 145 г/л, ЦП 0,9, тромб.- 290 109 /л, лейк.-10,6 109 /л, п-5, с-60, лимф.-33, м-2, СОЭ - 38 мм/ч Биохимические показатели: общий билирубин - 66 ммоль/л, прямой билирубин – 24,5ммоль/л, тимоловая проба - 7,4 ед, АЛТ - 2,5 ммоль/ч. л, АСТ - 1,9 ммоль/ч. л, ГГТП - 1465 нмоль, В-липопротеины - 580 ед, глюкоза - 5,7 ммоль/л, общий белок - 76 г/л, альб. -35 г/л, глоб.- 41 г/л, ЩФ – 1174 нмоль/сек ч, ЦИК - 25,0 ед. ПТИ - 86%, ФГ«А» - 2,4 г/л. Общий анализ мочи без патологии. ЭКГ – Синусовый ритм. Нормальное положение ЭОС. R-графия ОГК – сердце и легкие без особенностей. ФГДС – Рефлюкс-эзофагит, гастродуоденит. УЗИ брюшной полости: Печень - правая доля - 150 мм, левая доля - 80 мм, структура диффузно неоднородная. Эхогенность умеренно повышена, край печени ровный. Селезенка 90 50мм. Желчный пузырь: размеры 45 37 мм, конкрементов нет, стенки 4,5 мм. Поджелудочная железа однородная, эхогенность умеренно повышена, контуры ровные, размеры 28 17 15 мм. Ведущие показатели допплерографического исследования портального кровотока: СI - 0,09; Dвв- 13 мм; Dсв -7 мм; Qсв -653 мл/мин. ЭХО-КС: ТПС ПЖ - 4,0 мм, СрДЛА - 23 мм.рт.ст. HbF - 3,8 г/л, общий Hb - 145 г/л, HbF% - 2,6%. Согласно данным клинического наблюдения, показатели УЗДГ сосудов брюшной полости свидетельствуют о замедлении скорости линейного кровотока в воротной и селезеночной венах, т.е. о развитии у больного ХГ так называемого «гипокинетического» типа портального кровотока. Такой характер перестройки портальной гемодинамики указывает на возможную трансформацию ХГ в ЦП. В данном случае метаболические и гемодинамические нарушения сопровождались повышением уровня HbF% до 2,6%.
Влияние эндотелиальной дисфункции и гипоксемии на уровень фетального гемоглобина при хронических гепатитах и циррозах
Так как проявлением дыхательной недостаточности считается уровень Sp02 95%, то больные ЦП были разделены на 2 подгруппы - со значениями Sp02 95% (п=32) и Sp02 95% (п=83). Установлено, что во всех случаях ЦП со значениями Sp02 95% (27,8% от общей группы больных ЦП) уровень HbF% был повышен, по сравнению с нормой. У лиц с нормальными показателями Sp02 95% рост концентрации HbF% встречался значительно реже - в 63,8% случаев (46% от общей группы больных ЦП).
Кроме того, было показано, что при нормальных значениях Sp02 95% содержание HbF% составило 2,98+0,13%, в то время как при Sp02 95% -3,35+0,12% (р=0,04). Следовательно, при снижении значений сатурации кислорода у больных ЦП наблюдается достоверное повышение концентрации HbF%.
Установлено, что при величине Sp02 95% у больных ЦП статистически достоверно (р 0,05) возрастало содержание в крови маркеров эндотелиальной дисфункции, по сравнению с пациентами с нормальными показателями насыщения крови кислородом. Значения ЭТ-1 и NO, соответственно, увеличивались до 1,7+0,13 фмоль/л против 0,9+0,12 фмоль/л и 55,7+2,7 мкмоль/л против 42,2+2,6 мкмоль/л. Это согласуется с данными ряда авторов, что увеличение концентрации NO у больных ЦП может приводить к формированию вазодилатаций в легких, что нарушает нормальный газообмен и может являться одной из причин развития гипоксемии при этой патологии [16, 151, 178].
При этом было показано, что у пациентов с умеренной гипоксемией и более высокими значениями ЭТ-1 и NO имелось повышение значений HbF%, хотя и не достигающее степени достоверности.
Так же на уровень HbF% может оказывать влияние повышение давления в ЛА, которое развивается у части больных ЦП в связи с ремоделированием сосудистого русла, пролиферативными и обструктивными изменениями в нем.
Нам представилось важным исследовать значения HbF% у больных ЦП в зависимости от таких параметров ультразвуковой допплерографии, как величина среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) и толщина передней стенки правого желудочка (ТПСПЖ), также отражающего наличие легочной гипертензии.
Показатель СрДЛА был исследован у 133 больных ЦП, которые были разделены на 2 подгруппы - со значениями СрДЛА 25 мм.рт.ст. (n=23) и СрДЛА25 (n=110). Было установлено, что у больных ЦП с повышенным давлением в легочной артерии концентрация HbF% статистически достоверно превышала таковую при его нормальных значениях (соответственно, 3,26±0,12% и 2,81±0,12% (р 0,05). Высокая степень статистической достоверности определялась между КГ и сравниваемыми подгруппами больных ЦП (р 0,001).
Кроме того, у больных ЦП была выявлена прямая, слабой силы достоверная корреляционная связь между значениями показателей HbF% и СрДЛА (г=0,38; р 0,05).
Аналогичный анализ концентрации HbF% в двух подгруппах больных ЦП: со значениями ТПСПЖ 5 мм (п=19) и ТПСПЖ5 мм (п=114), также показал наличие тенденции к его росту в 1 -й подгруппе, хотя и не носившую достоверного характера (соответственно, 3,12+0,13%, против 2,92±0,12%; р 0,05). Достоверной корреляционной связи между показателями HbF% и ТПСПЖ при ЦП выявлено не было.
В данной ситуации у больных ЦП может идти речь о формировании портопульмональной гипертензии. При этом важную роль играет воздействие вазоконстриктора ЭТ-1, уровень которого был повышен (1,7±0,11 фмоль/мл против 0,8±0,12 фмоль/мл в сравниваемой группе). Являясь самым мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов ЭТ-1, отвечает не только за формирование локальных и системных сосудистых гипертензий в организме, но и за пролиферацию сосудистой стенки, благодаря своей митогенной активности [64, 118, 155].
Следовательно, насыщение крови кислородом и уровень тканевой гипоксии находятся в тесной связи. Тем не менее, даже при нормальных показателях сатурации крови при субкомпенсированном и декомпенсированном ЦП наблюдающийся рост HbF% свидетельствует о наличии кислородного голодания печени, развитии в ней процессов дистрофии и фиброза.
В настоящее время увеличение содержания НbF объясняется реализацией биохимического механизма долговременной адаптации организма к гипоксии, в основе которой лежит феномен «адаптационной стабилизации структур», реализующегося при активации генетического аппарата клетки в ответ на изменение гомеостаза [41,82]. В условиях гипоксии наблюдается увеличение числа эритроцитов с НbF для обеспечения в данной ситуации оксигенации и деоксигенации общего гемоглобина [82,108].
Таким образом, согласно полученным результатам, значения HbF% у больных ХГ и ЦП превышают норму в 2-3 раза. Рост данного типа гемоглобина связан со степень функциональной недостаточности печени, выраженностью ПГ, в меньшей степени активностью, этиологией заболевания. Изменение уровня HbF в изучаемых группах больных может быть связано с одной стороны с возникновением метаболических нарушений с включением процессов аэробного окисления, эндотелиальной дисфункции, а с другой стороны - с формированием гемодинамических нарушений портального кровотока, развитием легочной гипертензии, внутрилегочных шунтов и вазодилатаций. Увеличение содержания HbF% в крови больных является приспособительной реакцией организма на хроническую гипоксию, в условиях которой фетальный гемоглобин, имея большее сродство к кислороду, чем гемоглобин взрослого человека, лучше адаптирован к стабилизации тканевого газообмена. С течением времени, по мере прогрессирования ХГ и ЦП наблюдается срыв адаптивных реакций и формирование хронической тканевой гипоксии. Это, в том числе, подтверждает сохранение и даже нарастание повышенных значений HbF% при исследовании данного показателя, проведенного нами в динамике у 19 больных ХГ и 54 - ЦП через 6 - 9 месяцев во время очередной госпитализации.
Следовательно, комплексная оценка уровней HbF%, SрO2, маркеров эндотелиальной дисфункции, ведущих ультразвуковых параметров ПК и легочной гипертензии в комплексе с клиническими данными дает значительно больше сведений как о развитии тканевой гипоксии и гипоксемии у больных ХГ и ЦП, так и позволяет дополнительно оценивать тяжесть патологического процесса в печени, а также прогнозировать возможную трансформацию ХГ в ЦП.