Клиническое значение оценки периферического звена эритрона при ишемической болезни сердца Макарова Надежда Александровна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Механизм адаптивно-компенсаторных реакций при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Анемия как форма системного ответа организма (обзор литературы) с. 12

1.1. Ишемическая болезнь сердца на этапах сердечно-сосудистого континуума с. 12

1.2. Аспекты взаимосвязи анемии с синтезом эритропоэтина при сердечно-сосудистых заболеваниях с. 25

1.3. Альтернативный взгляд на природу анемии при хронической сердечной недостаточности с. 33

1.4. Интегральная оценка систем транспорта кислорода в организме с. 36

1.5. Плейотропные эффекты эритропоэтина при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с. 40

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования .с. 46

2.1. Организация исследования с. 46

2.2. Характеристика обследованных групп с. 50

2.3. Физикальные и лабораторные методы исследования с. 56

2.4. Инструментальные методы исследования .с. 69

2.5. Методика анализа результатов исследования .с. 74

Глава 3. Результаты собственных исследований. Структурно функциональное состояние сердца и периферического отдела эритрона на этапах сердечно-сосудистого континуума с.76

3.1. Возрастные особенности периферического отдела эритрона с.76

3.2. Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных первичным инфарктом миокарда, не имевших ранее анамнеза ишемической болезни сердца с. 78

3.3. Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных хроническими формами ишемической болезни сердца, исключая постинфарктный кардиосклероз с. 95

3.4. Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных хроническими формами ишемической болезни сердца с постинфарктным кардиосклерозом с. 116

3.5. Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда на фоне хронической ишемической болезни сердца с. 138

Глава 4. Анализ закономерностей характера изменения периферического отдела эритрона, его гуморальных регуляторов и обмена железа у больных ишемической болезнью сердца с.167

Глава 5. Оценка клинической информативности изменений основных показателей периферического отдела эритрона. Возможные патогенетические направления коррекции их нарушений у больных с различными формами ишемической болезни сердца с. 201

Заключение с. 218

Выводы с. 222

Практические рекомендации с. 224

Список сокращений и условных обозначений .с. 225

Словарь терминов .с. 230

Список литературы с. 231

Приложение .с. 267

• Аспекты взаимосвязи анемии с синтезом эритропоэтина при сердечно-сосудистых заболеваниях
• Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных первичным инфарктом миокарда, не имевших ранее анамнеза ишемической болезни сердца
• Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда на фоне хронической ишемической болезни сердца
• Оценка клинической информативности изменений основных показателей периферического отдела эритрона. Возможные патогенетические направления коррекции их нарушений у больных с различными формами ишемической болезни сердца

Введение к работе

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности. Среди заболеваний
сердечно-сосудистой системы ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к числу наиболее
важных медико-социальных проблем современного общества, поскольку вызывает длительную
утрату трудоспособности, инвалидизацию и преждевременную смертность (Оганов Р.Г.,
Масленникова Г.Я. Стратегия профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая
медицина. 2012. Т. 90, № 3. С. 4-7. Ощепкова Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А.
Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской федерации в 2000 – 2011г.г.
Терапев. арх. 2013. Т. 85, № 4. С. 4-10. Смолянинов А.Б., Иволгин Д.А., Айзенштадт А.А.
Мезехимальные стволовые клетки: перспективы применения в кардиологии.

Кардиологический вестн. 2013. Т. 8, № 2. С. 5-11.). За 2010 – 2014г.г. Росстатом
зарегистрирована тенденция к увеличению заболеваемости ИБС, вызвавшая наряду с
гипертонической болезнью прирост распространенности хронической сердечной

недостаточности (ХСН), достигающий ежегодно 1,2 человека на 1000 респондентов (Здравоохранение в России. 2015 : стат. сб. Росстат. Москва, 2015. 174 с.).

Развитие ИБС, а с определенного этапа поражения сердца и прогрессирование ХСН, происходит на фоне сопутствующей патологии, из которой самыми значимыми признаны почечная недостаточность и анемия (Сайгитов Р.Т., Глейзер М.Г., Соболев К.Э. [и др.] Анемия в прогнозе развития острого коронарного синдрома у мужчин и женщин. Проблемы женского здоровья. 2007. Т. 2, № 4. С. 24-29. Провоторов В.М., Авдеева С.А. Анемия у больных с хронической сердечной недостаточностью. Клиническая медицина. 2012. Т. 90, № 3. С. 55-59. Gonzalez-Costello J., Comin-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N. 11. P. 1159-1162. Silverberg D.S., Wexler D., Iaina A. [et al.] Anaemia management in cardio-renal disease. J. Ren. Care. 2010. Vol. 36, suppl. 1. P. 93-98. van Veldhuisen D.J., van der Meer P. Anaemia and renal dysfunction in chronic heart failure. J. Heart. 2009. Vol. 95, N. 21. P. 1808-1812.). Попытки коррекции анемии с помощью рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами железа не привели к кардинальному увеличению миокардиального резерва и продолжительности жизни кардиологических больных (Ghali J.K., Anand I.S., Abraham W.T. [et al.] Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation. 2008. Vol. 117, N. 4. P. 526-535. Pearl R.G. Erythropoietin and organ protection: lessons from negative clinical trial. Critical Care. 2014. N. 18. P. 526-528.). Кроме того, их негативным результатом явилось возрастание риска венозных тромбозов и эмболий на фоне повышения уровня гематокрита у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка (Swedberg K., Young J.B., Anand I.S. [et al.] Treatment of anemia with darbepoetin alfa

in systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1210-1219.). Как следствие, рч-ЭПО был исключен из Национальных рекомендаций по лечению анемии при ХСН (Национальные рекомендации ОССН, РКО и РН МОТ по диагностике и лечению ХСН. Сердечная недостаточность. 2013. Т. 14, № 7. С. 379-472.) Однако это не внесло ясности в лечебную тактику. Неоправданные надежды на эффективность эритропоэтин-терапии (ЭПО-терапии) имеют объективные причины.

Во-первых, реализация биологических эффектов ЭПО связана с соблюдением ряда условий, поскольку гомеостаз в организме поддерживается путем взаимодействия множества различных регуляторных факторов. К ним следует отнести достижение устойчивого баланса ЭПО с его биологическими антагонистами, создание необходимой концентрации синергистов ЭПО, сохранение чувствительности рецепторного аппарата эритроидных клеток и кардиомиоцитов к ЭПО, наличие метаболических ресурсов для обеспечения эффектов ЭПО.

Во-вторых, механизмы кардиотропного действия рч-ЭПО на сегодняшний день изучены недостаточно, а результаты предполагаемой кардиопротекции трудно доказуемы в условиях практики.

В-третьих, серьезным ограничением применения препаратов рч-ЭПО является широкий спектр побочных эффектов, возникающих в организме кардиологических больных - повышение вязкости крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вазоконстрикция и др..

Недостаточный объем отечественных и зарубежных исследований системы эритрона при сердечно-сосудистых заболеваниях объясняется тем, что основным предметом изучения служит одна из форм дизрегуляции эритропоэза. Поэтому обширный фактический материал по проблеме анемии касается преимущественно ХСН, финальной стадии поражения сердца (Gonzalez-Costello J., Comin-Colet J. Iron deficiency and anaemia in heart failure: understanding the FAIR-HF trial. Eur. J. Heart Fail. 2010. Vol. 12, N. 11. P. 1159-1162. Martinez-Ruiz A., Tornel-Osorio P.L., Sanchez-Mas J. [et al.] Soluble TNF a receptor type I and hepcidin as determinants of development of anemia in the long-term follow-up of heart failure patients. Clin. Biochem. 2012. Vol. 45, N. 16-17. P. 1455-1458. Sandhu A., Soman S., Hudson M. [et al.] Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know? Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 237-252. van Veldhuisen D.J., van der Meer P. Anaemia and renal dysfunction in chronic heart failure. J. Heart. 2009. Vol. 95, N. 21. P. 1808-1812. von Haehling S., Jankowska E.A., Ponikowski P., Anker S.D. Anemia in heart failure: an overview of current concepts. Future Cardiol. 2011. Vol. 7, N. 1. P. 119-129. Westenbrink B.D., Visser F.W., Voors AA. [et al.] Anaemia in chronic heart failure is not only related to impaired renal perfussion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as well. Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, N. 2. Р. 166-171.). Кроме того, зачастую публикации отражают самостоятельные ракурсы ее изучения - от частоты встречаемости, этиологических факторов,

клинико-патогенетических особенностей до отдельных патогенетических механизмов развития. В результате главным негативным итогом является отсутствие целостного представления о многочисленных взаимодействиях, происходящих в организме с участием системы эритрона. А на практике не удается создать программы не только лечебных, но и профилактических мероприятий. Решением проблемы у больных ИБС может стать установление причинно-следственных связей между развитием сердечной дисфункции и изменением активности костного мозга.

Цель исследования: Разработать методологические подходы к коррекции и профилактике дизрегуляции эритропоэза у больных с различными формами ИБС на основе анализа закономерностей изменения в состоянии периферического отдела эритрона.

Задачи исследования:

1. Установить наличие и характер взаимосвязи между периферическим отделом эритрона и показателями структурно-функционального состояния сердца.

2. Оценить частоту развития анемии при каждой форме ИБС, а также выраженность компенсационного ответа со стороны аппарата кровообращения и механизма продукции ЭПО.

3. Определить степень влияния патологии почек на уровень эндогенного ЭПО в крови и параметры периферического отдела эритрона у больных ИБС.

4. Проанализировать взаимодействие регуляторных влияний в механизме обмена железа при ИБС. Выявить предпосылки возникновения состояния железодефицита.

5. Построить функциональную модель изменений состояния периферического отдела
эритрона и количественных соотношений основных гуморальных регуляторов эритропоэза в
зависимости от формы заболевания.

6. Оценить прогностическое значение сопутствующей патологии на вероятность
развития анемии.

Предмет и объект исследования. Объектом исследования стало функциональное состояние периферического отдела эритрона при ИБС. В качестве предмета исследования выбраны закономерности изменения основных гуморальных регуляторов эритропоэза и обмена железа у больных острыми и хроническими формами ИБС с наличием сердечной недостаточности.

Методология и методы исследования. Методологической базой исследования явились системный подход, методы анализа и индукции, причинно-следственных связей, выдвижения и проверки гипотезы. Исследование опиралось на общие принципы и механизмы адаптации, концепцию сердечно-сосудистого континуума, признание ведущей роли в развитии ИБС проатерогенных и воспалительных механизмов, теорию функциональных систем, концепцию П. Рейзенштейна и А. Эрслева о неспецифическом ответе системы крови на

повреждение тканей при хронических заболеваниях (гематологический стресс-синдром), механизмы негемопоэтического действия рч-ЭПО в отношении сердечно-сосудистой системы (Кухарчук В.В. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Москва: Медиа-Медика; 2007. Судаков К.В. Общая теория функциональных систем. Москва: Медицина; 1984. Reizenstein P. Hematologic stress syndrome. The biological response to diseases. New-York: Praeger; 1983.). При выполнении работы использовали физикальные, клинические лабораторные, биохимические, иммунологические, инструментальные и статистические методы исследования.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора.
Достоверность положений, выводов и рекомендаций диссертационной работы базируется на
совместном использовании аналитических и модельных методов, применении в исследовании
апробированного научно-методического аппарата. Кроме того, достоверность подтверждается
достаточно большим количеством обследованных больных с данной патологией. Материалы
диссертации доложены на III конгрессе (IX конференции) Общероссийской общественной
организации ОССН «Сердечная недостаточность 2008» (Москва, 2008г.); VI симпозиуме
«Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» (Рязань,
2008г.); IV съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2009г.); ХХI съезде физиологического
общества имени И.П. Павлова (Калуга, 2010 г.); Российской конференции с международным
участием «Фундаментальные вопросы гематологии. Достижения и перспективы»

(Екатеринбург, 2010г.); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2010г.); VI конгрессе (XII конференции) Общероссийской общественной организации ОССН «Сердечная недостаточность 2011» (Москва, 2011г.); Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в ХХI веке» (Рязань, 2011г.); Российской конференции с международным участием «Фундаментальные вопросы гематологии. Достижения и перспективы» (Челябинск, 2012г.); X Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические чтения в г. Челябинске» (Челябинск, 2015 г.) и научных семинарах кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (Челябинск, 2008 – 2012г.г.).

Диссертационная работа выполнялась в рамках государственного задания на осуществление научных исследований и разработок «Защитные свойства эритропоэтина при хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности» (№ государственной регистрации 01201461117). Ее результаты вошли в отчеты по НИР ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (2013 – 2015г.г.).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Формулирование основной идеи и планирование научной

работы проводились совместно с научными консультантами Шапошником И.И., заведующим кафедрой Пропедевтики внутренних болезней и [Захаровым Ю.М.|, по 03.12.2016г. заведующим кафедрой Нормальной физиологии при непосредственном участии Ученого Совета и научной части ВУЗа. Автор разработал научную концепцию, дизайн и план исследования, провел анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Соискателем поставлены цель и задачи исследования, получены клинико-анамнестические данные, осуществлены совместно с научными сотрудниками НИИ иммунологии (директор д.м.н., профессор Долгушин И.И.) и ЦНИЛ (заведующий д.м.н., доцент Савочкина А.Ю.) ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России измерения уровней ЭПО, концентраций провоспалительных цитокинов, прогепцидина в сыворотке крови больных и ряд биохимических исследований, а также проанализированы и интерпретированы клинико-лабораторные, инструментальные показатели. Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях, съездах выполнены соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту:

1. Организм больных ИБС сохраняет способность к синтезу стимулятора системы эритрона - ЭПО, несмотря на повышенные плазменные концентрации провоспалительных цитокинов и наличие ренальной дисфункции.

2. При количественном преобладании концентрации фактора некроза опухолей а (ФНО-а) над уровнем ЭПО в крови остается устойчивой связь между концентрацией гемоглобина и ЭПО.

3. При острых и хронических формах ИБС наблюдается снижение синтеза прогепцидина в печени, обеспечивающее поступление железа в костный мозг и поддержание эритропоэза.

4. У больных ИБС ни один из рассмотренных факторов (ЭПО, ФНО-а, сывороточное железо, расчетная скорость клубочковой фильтрации) не оказывал доминирующего влияния на состояние компенсаторных возможностей периферического отдела эритрона.

Научная новизна. При изучении патогенеза ИБС во всем многообразии ее проявлений и сочетаний с различным состоянием периферического отдела эритрона впервые использован системно-функциональный подход. С помощью клинических лабораторных, иммунологических, биохимических методов у больных при остром и хроническом повреждении миокарда исследованы патофизиологические условия, формирующие равнозначные изменения эритроцитарных показателей. Показаны место и роль эндогенного ЭПО в иерархии адаптивно-компенсаторных механизмов, обеспечивающих кислород-транспортную функцию организма.

Впервые установлено, что с возрастом организм не утрачивает способности реагировать на гипоксию интенсивной продукцией ЭПО, которая у больных хроническими формами ИБС в сочетании с ХСН сопровождается сниженной ответной реакцией кроветворной ткани.

Впервые исследовано взаимодействие гуморальных регуляторов обмена железа при различных формах ИБС. У больных как с острыми, так и хроническими формами заболевания наблюдается стереотипность в реакции прогепцидина, проявляющаяся в отсутствии устойчивой связи с концентрациями провоспалительных цитокинов в крови. Обнаружено, что постинфарктное дезадаптивное ремоделирование сердца со снижением насосной функции, активируя компенсаторный механизм эритропоэза, может провоцировать железодефицит, создавая угрозу развития анемии. Впервые изучены количественные соотношения ЭПО и ФНО-а в крови при различном состоянии периферического отдела эритрона и их влияние на структурно-функциональные параметры сердца у больных ИБС, а также зависимость между уровнем гормона в крови и клиническими проявлениями сердечной дисфункции.

Теоретическая и практическая значимость. В процессе работы построена функциональная модель транспорта кислорода, в рамках которой объединены известные регуляторные факторы и механизмы, компенсирующие циркуляторную гипоксию при ИБС. Результатами исследования уровней сывороточных ЭПО и ФНО-а в условиях острого и хронического повреждения миокарда дополнены представления о регуляции кислород-транспортной функции в организме. Установлен пороговый уровень циркуляторной гипоксии, стимулирующий повышение продукции эндогенного ЭПО. Все это может служить одним из ключевых направлений для совершенствования диагностики дизрегуляции эритропоэза, возникающей на фоне болезней внутренних органов.

В результате исследования выявлены доминирующие факторы развития анемии при ХСН. Определена информационная значимость расчетной скорости клубочковой фильтрации в оценке уровня продукции ЭПО в организме. Для совершенствования и оптимизации лечебных мероприятий и профилактики возникновения дизрегуляции эритропоэза выделены доступные клинические критерии (оценка общего статуса больного, состояние насосной функции сердца и периферического отдела эритрона), позволяющие определить этапы адаптационно-компенсаторной перестройки организма в зависимости от тяжести сердечной недостаточности.

На основе комплексного анализа полученных данных обоснованы патогенетические подходы к коррекции дизрегуляции эритропоэза у больных с различными формами ИБС. Социально-экономический эффект предложенной методологии заключается в создании теоретических основ для разработки профилактических мероприятий и снижении объемов необоснованных дорогостоящих программ лечения.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты, основные положения и выводы диссертации внедрены в практику участковой службы поликлиники и кардиологического отделения МАУЗ ОТКЗ ГКБ № 1 г. Челябинска, в учебный процесс на кафедре Пропедевтики внутренних болезней (цикл «Гематология» для интернов и ординаторов) и кафедре Госпитальной терапии (курс лекций и практических занятий для студентов 6 курса, раздел «Дифференциальная диагностика при анемиях»).

Публикации. Соискатель имеет 74 опубликованные работы, из них по теме

диссертации опубликовано 30 научных работ общим объемом 4,8 печатных листов, в том числе 19 статей и 1 тезисы в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертации. 5 работ опубликованы в материалах всероссийских конференций и симпозиумов. Изданы методические рекомендации «Тактика ведения больного ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния периферического отдела эритрона» (2017).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 278 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, словаря терминов, списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 47 рисунками и 44 таблицами. Список литературы включает 339 источников, из них 159 работ отечественных и 180 – зарубежных авторов.

Аспекты взаимосвязи анемии с синтезом эритропоэтина при сердечно-сосудистых заболеваниях

Частота анемии среди больных с острым коронарным синдромом варьирует в широком диапазоне от 10% до 50% [50, 119]. При ХСН получены аналогичные данные - от 9% до 61% [2, 68, 81, 107, 136, 141, 148, 150, 265, 289, 311, 328].

Многие исследователи связывают причину таких неоднозначных результатов с отсутствием четкого понятия «анемия». Интерес к данной проблеме у кардиологических больных обусловлен распространенностью анемии, связанной с увеличением продолжительности жизни на фоне терапии ХСН, а также способностью анемии вызывать синдром взаимного отягощения основного заболевания. Эксперты ВОЗ определили критерии анемии - уровень Нb у мужчин менее 13,0 г/дл и гематокрит (Hct) менее 39%, у женщин Нb – менее 12,0 г/дл и Hct менее 36% [231]. Американским Национальным почечным фондом для оценки тяжести клинической симптоматики у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН) принят в качестве критерия анемии уровень Нb у мужчин и женщин менее 12,0 г/дл [271]. Предлагается ввести пограничный уровень Нb у больных ХСН. По мнению Г.П. Арутюнова (2003), значения Нb, действительно привлекающие внимание врача, - менее 11,0 г/дл [7]. Влияние на результаты исследований оказывают также гетерогенные клинические характеристики изучаемых больных. В группе больных ХСН, сопровождаемой анемией, преобладают лица пожилого возраста, женщины, с низким индексом массы тела, а также пациенты с нарушениями выделительной функции почек и ишемической этиологией основного заболевания [209, 223, 248]. Поэтому исследователями не исключается возможность гипердиагностики данного состояния.

Способность анемии негативно влиять на течение ИМ и ХСН не вызывает сомнений. Анемия увеличивает риск летального исхода при остром коронарном синдроме [119, 157]. Наличие анемии в остром периоде ИМ ассоциируется с относительно сниженной систолической функцией левого желудочка при завершении госпитального этапа лечения [161]. На фоне анемии отмечены более тяжелые клинические проявления ХСН у пациентов с систолической и диастолической дисфункцией: высокий функциональный класс (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (до 80% из них - IV ФК), низкая толерантность к физической нагрузке, снижение выделительной функции почек и прогрессирование уже имеющейся болезни почек, гемодинамические расстройства [2, 265, 289].

Анемия повышает смертность у больных как острой, так и ХСН [183, 200, 201, 217, 252, 265, 290, 321]. Доказано, что при снижении уровня Нb на каждый 1г/дл риск смерти возрастает на 13% [227]. Механизм, которым анемия ухудшает исход ХСН, до конца неизвестен. Взаимосвязь анемии с фатальными событиями, вероятно, обусловлена нейрогормональной гиперактивацией, изменениями условий нагрузки на миокард и сниженной насосной функцией на фоне оксидативного стресса [311]. Существует предположение, что анемия является маркером сопутствующих тяжелых заболеваний, определяющих высокую смертность анемичных больных [161, 244, 262]. Анемический синдром может выступать как самостоятельный фактор риска ИМ и внезапной смерти у лиц в возрасте 45 – 64 лет, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями [291]. Однако в таком виде самостоятельность анемии признается не всеми исследователями [178]. Хроническая тяжелая анемия (величина Нсt 9 – 16%) способна быть причиной сердечной недостаточности у больных с незначительной кардиальной патологией [297].

Описаны различные механизмы развития ХСН при анемии и её влияния на течение заболевания. В одной из гипотез предполагается, что гемическая гипоксия в условиях тахикардии и увеличенного сердечного выброса вызывает развитие ишемии миокарда и гибель кардиомиоцитов. Кроме того, повреждение кардиомиоцитов связывают с возрастающим при анемии оксидативным стрессом. Нарушение энергетического метаболизма в миокарде ведет к уменьшению насосной и других функций сердца, что усугубляет тканевую гипоксию и замыкает порочный круг [48]. Согласно другой, доминирующей гипотезе - гемическая гипоксия вызывает периферическую ишемию, активирующую СНС, а через нее РААС и продукцию вазопрессина. Возросший при этом объем циркулирующей плазмы приводит к дилатации полостей сердца, которая в сочетании с гиперактивностью нейрогормональных систем становится основой ремоделирования сердца и формирования ХСН [7, 298, 328]. Взаимосвязь анемии и ремоделирования сердца подтверждена экспериментальными работами и клиническими исследованиями. При моделировании гипохромной микроцитарной анемии в экспериментах на животных путем создания алиментарного железодефицита отмечено увеличение на 50% массы миокарда с одновременным образованием в миокарде новых капилляров [274]. У больных с начальными проявлениями болезни почек снижение концентрации Нb в крови сопровождалось увеличением индекса массы миокарда левого желудочка [250]. Обнаружено, что каждый 1 г/дл снижения концентрации Нb от средних значений ассоциируется с дилатацией левого желудочка de novо и рецидивом сердечной недостаточности [198]. У больных с железодефицитной анемией наблюдается развитие умеренной дилатации камер сердца, преимущественно желудочков, гипертрофии межжелудочковой перегородки с ростом массы миокарда левого желудочка и нарушение диастолической функции сердца [26]. По результатам исследования RENAISSANCE, возрастание на 1 г/дл концентрации Нb у анемичных больных сопровождалось уменьшением на 4,1 г/м2 массы миокарда левого желудочка [198]. В то же время наблюдается обратная связь между ХСН и анемией. Считается, что самопрогрессирование ХСН ведет к снижению уровня Нb в крови. Анемический синдром у этих больных встречается в 6 раз чаще при длительности заболевания более 12 лет [7]. По данным D.S. Silverberg и др. (2000), уровень Нb с 13,6 г/дл у больных I ФК снижался до 10,9 г/дл при достижении ими IV ФК по классификации NYHA [295]. В связи с этим, анемия рассматривается в качестве одного из системных проявлений основного заболевания, требующего обязательной коррекции [276]. Природа анемии при ХСН является мультифакторной. К потенциальным причинам анемического синдрома относят: ишемическую дисфункцию костного мозга; ингибирующее действие ФНО-ос на эритроидные клетки-предшественницы (ЭКП) и продукцию ЭПО в почках; микрокровотечения из желудочно-кишечного тракта на фоне длительного приема ацетилсалициловой кислоты, снижение синтеза ЭПО на фоне приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и развития ХПН; резистентность к ЭПО, гемодилюцию; стойкую мальабсорбцию и мальнутрицию [7, 57, 163, 240, 270, 276, 277, 289, 304, 316, 321, 326, 328]. По мнению большинства исследователей, дефицит фолиевой кислоты, железа и витамина В 12 встречается достаточно редко у данной категории больных [68, 107, 201, 319, 329]. В частности, В.Н. Ларина и соавт. (2010) наблюдали дефицит витамина В12 в 6,5%, а фолатов - в 10,9% случаев [68]. В 18 - 68% случаев анемический синдром развивается без очевидной причины, что подтверждает отсутствие специфического этиологического агента [81, 107, 201, 270, 325]. Высказывается предположение о негативном воздействии на эритропоэз у каждого больного комплекса различных факторов [7]. Однако ведущий фактор в развитии анемии до сих пор не определен [223].

Частое сочетание застойной сердечной недостаточности, ХПН и анемии, объединенных в кардиоренальный анемический синдром, позволило ряду авторов рассматривать повреждение почек в качестве наиболее вероятной причины развития анемии [188, 239, 298, 300]. Почки участвуют в патогенезе ХСН на всех его этапах, оказывая влияние на системную гемодинамику. Это в значительной степени обусловлено центральным местом почек в регуляции обмена натрия и воды, синтеза и метаболизма ключевых медиаторов (АТ II, альдостерона, НУП) [80]. В свою очередь, свойственная ХСН активация РААС и САС вызывает стойкую гипоперфузию почек, их ишемию и нарушения функций [111, 321]. Образующиеся в результате ишемии почек активные формы кислорода, провоспалительные цитокины повреждают почечные канальцевые и интерстициальные клетки [97, 299]. Может иметь место прямое повреждающее действие РААС на почечную ткань. По мере усугубления ФК ХСН происходит значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нарастает микроальбуминурия, нарушается продукция ЭПО [53, 328]. Снижаются также концентрация НЬ в крови и показатель Нсt. Предполагается наличие связи между количеством производимого ЭПО и уровнем клубочковой фильтрации [326]. Среди обследованных лиц с хронической болезнью почек (25 - 50% больных ХСН), имеющих СКФ на уровне 60 мл/мин, анемия встречается в 1% случаев. Ее частота возрастает до 9% при СКФ в 30 мл/мин, а при СКФ 15 мл/мин анемия диагностируется у 33% мужчин и 67% женщин [168]. Однако корреляции между концентрацией НЬ и показателями функционального состояния почек не выявлены [53]. Кроме того, снижение синтеза ЭПО почками связывают с блокадой РААС ингибиторами АПФ. Блокада АТ II у реципиентов, перенесших трансплантацию почек, с эритроцитозом вызывала торможение роста ЭКП и снижение продукции ИЛ-12, стимулирующего выработку ЭПО [254]. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных ХСН ассоциировалось со снижением уровней ЭПО и НЬ в крови [162, 229]. Кроме того, были обнаружены значительно повышенные концентрации ингибитора гемопоэза в крови анемичных больных - N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина (AcSDKP), разрушающегося почти исключительно ангиотензинпревращающим ферментом [169].

Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных первичным инфарктом миокарда, не имевших ранее анамнеза ишемической болезни сердца

Для изучения особенностей компенсационного ответа периферического отдела эритрона при острой форме ИБС отобрали из числа обследованных лиц 47 больных с развившимся ИМ. Во всех 47 случаях ИМ явился первым клиническим проявлением ИБС. У подавляющего большинства больных на ЭКГ-ме имел место подъем сегмента ST (45). Патологический зубец Q сформировался среди них у 39. Чаще регистрировали случаи ИМ передней (15) и нижней стенки (17) левого желудочка, реже – нижнебоковой стенки левого желудочка (7), передненижний (6) и циркулярный ИМ (2). В структуре осложнений ИМ в госпитальном периоде преобладали нарушения ритма сердца и проводимости (11). Кроме того, в отдельных случаях имели место аневризма левого желудочка (4), ранняя постинфарктная стенокардия (1) и тромб в полости левого желудочка (1). Летальных исходов за период наблюдения не отмечено.

Согласно доминирующей теории, поддержание объемов сердечного выброса при ИМ должны обеспечить миогенные и гемодинамические механизмы (рисунок 1, приложение). У большинства больных (38 из 47) на момент поступления физикальное исследование не выявило признаков острого расстройства кровообращения (I класс по Killip). В остальных случаях сердечная недостаточность манифестировала застойными хрипами (3 – ОСН II класс), отеком легких (2 – ОСН III класс), а также кардиогенным шоком (4 – ОСН IV класс).

По данным ЭхоКГ, проведенной на 7 – 10 сутки от начала госпитализации, значения показателей насосной функции сердца и величина МОК у всей совокупности больных первичным ИМ не отличались от результатов, полученных в группе сравнения 1 (таблица 3.2). Однако детальный анализ показал вариабельность их изменений в пределах основной группы. В половине случаев УО (28) и МОК (25) оставались нормальными, у отдельных больных они были увеличенными (УО – 6, МОК – 15). Среди больных ИМ отмечены и случаи снижения УО (13), а также МОК (7). Последнее подтверждалось сниженными значениями СИ (менее 2,5 л/мин/м2), что, вероятно, явилось результатом падения сократимости левого желудочка и недостаточной эффективности компенсаторных механизмов. Вместе с тем, большая часть больных имела нормальные значения ФВ ЛЖ (36 из 47). В незначительной части случаев ее величины относились к, так называемой, «серой зоне» (9) или оказались низкими (2 – 25,5% и 27,1%). При этом пограничные значения ФВ ЛЖ чаще сочетались с нормальными значениями УО и МОК (6 из 9), реже со сниженным УО при сохранении нормального МОК (3). У больных с низкой величиной ФВ ЛЖ определены сниженные значения и УО, и МОК.

При анализе структурных показателей сердца больных основной группы обнаружены признаки ремоделирования. Наблюдалось статистически значимое увеличение размеров (КДР ЛЖ в 1,1 – 1,2 раза, КСР ЛЖ в 1,2 – 1,4 раза) и объемов полости левого желудочка в систолу и диастолу (КДО ЛЖ в 1,1 – 1,5 раза, КСО ЛЖ в 1,3 – 2,2 раза) по сравнению с лицами без ИБС (20). Индексирование данных показателей к площади поверхности тела привело к аналогичным результатам (таблица 3.2). Помимо этого отмечено статистически значимое увеличение величины ММ ЛЖ в 1,1 – 2,1 раза (21) и значений ИММ ЛЖ в 1,1 – 1,9 раза (33) относительно группы сравнения 1. Зафиксировано увеличение ТЗС ЛЖ в 1,1 – 1,3 раза (9).

Развитие гипертрофии миокарда предопределялось наличием артериальной гипертензии (таблица 2.4), у части больных (10) она носила эксцентрический характер. Кроме того, выявили статистически значимое увеличение размеров правого желудочка (КДР ПЖ в 1,1 - 1,7 раза) по сравнению с лицами, не имевшими ИБС. Оно расценивалось преимущественно как незначительное нарушение (5), но было отмечено и выраженное нарушение (2). Регистрировали увеличение размеров предсердий (правого - 9, левого - 23), а также объема левого предсердия (16), но по этим показателям не получено статистически значимых различий с группой сравнения 1 (таблица 3.2). Незначительная дилатация (10) левого предсердия у больных ИМ могла быть объяснена возрастным фактором, поскольку подобные изменения наблюдали в группе сравнения 1 (13 из 29). В остальных случаях умеренная дилатация левого предсердия (критерии - см. главу 2, раздел 2.3.), вероятно, была вызвана длительной диастолической дисфункцией левого желудочка.

Таким образом, у подавляющего большинства больных ИМ (36 из 47) в остром периоде поддерживались нормальная насосная функция сердца и стабильный объем циркуляции крови. По-видимому, наряду с позитивным влиянием миогенных и гемодинамических механизмов этому способствовал другой компенсаторный фактор в виде гипертрофии миокарда и внешняя коррекция гемодинамики.

Дыхательная функция крови определяется массой эритроцитов, находящихся в циркуляции, и содержанием в них гемоглобина. При сопоставлении эритроцитарных параметров группы ИМ с группой сравнения 1 оказалось, что у большинства больных (31 из 47) количество эритроцитов, концентрация Hb в литре крови и величина Нct находились в пределах среднестатистической нормы. В отдельных случаях (5, все мужчины) концентрация Hb в литре крови превышала ее верхнюю границу (более 164,0 г/л), а оба других эритроцитарных параметра оценивались как нормальные. Выявлен был случай эритроцитоза (мужчина, с ХОБЛ): эритроциты - 6,2 1012/л, НЬ 179,0 г/л, Hct 52,0%. Кроме того, зарегистрированы сниженные эритроцитарные параметры (10 из 47). Анамнестические данные о ранее установленной анемии отсутствовали. Больные страдали легкой анемией (7). Тем не менее у отдельных больных анемический синдром имел умеренную степень выраженности (3). В клинической картине присутствовали проявления сидеропенического синдрома (1 из 10). Возраст обследованных лиц с анемией колебался от 57 лет до 83 лет. Половина из них – женщины. Однако различия по эритроцитарным параметрам между больными ИМ и группой сравнения 1 не были статистически значимыми (таблица 3.3). То же самое относилось и к эритроцитарным индексам, хотя выделенным категориям оказалась свойственна морфологическая неоднородность эритроцитов.

Следует отметить увеличение объема эритроцитов у больных ИМ с нормальными эритроцитарными параметрами (13 из 37). При этом значения МСН сохранялись в пределах нормы (37). Напротив, величины МСНС снизились (15, в том числе, у 10 при увеличенном MCV). Анемия была преимущественно нормоцитарной нормохромной (7). Выявлены также случаи нормоцитарной гипохромной (1), микроцитарной нормохромной (1) и микроцитарной гипохромной анемии (1). Низкое насыщение эритроцитов НЬ подтверждалось их гипохромией при эмерсионной микроскопии мазков крови данных больных. Помимо этого определялись анизо- и пойкилоцитоз.

По абсолютному числу ретикулоцитов первая категория больных, включая случай эритроцитоза, статистически значимо не различалась с группой сравнения 1 (таблица 3.3). При этом значения показателя составляли менее 25,0 109/л (29 из 37). Например, на фоне эритроцитоза - 18, 6 109/л. Все без исключения больные анемией имели низкие величины расчетного индекса продукции ретикулоцитов - 0,1 (0,1; 0,2). Результатом этого, по-видимому, явилось сниженное абсолютное содержание ретикулоцитов в периферической крови: 7, 6 - 17,5 109/л (9 из 10). Однако по данному показателю отсутствовали статистически значимые различия с лицами группы сравнения 1 (таблица 3.3).

Исследования периферической красной крови показали, что в остром периоде ИМ у подавляющего большинства больных (37 из 47) основной компонент КЕК находился в пределах физиологических границ. Вместе с тем, в ряде случаев (исключая анемию) получены косвенные доказательства изменения формы, гемоглобинизирующей функции и, возможно, деформируемости эритроцитов на фоне воспаления. Эти факторы могли негативно влиять на поддержание адекватного кислородного обеспечения тканей. Гемическая составляющая системного транспорта кислорода страдала и исходно (10 из 47). Данное обстоятельство усугублялось отсутствием результатов стимулирующего воздействия анемии на костный мозг.

Одним из связующих звеньев в функциональном взаимодействии систем кровообращения и крови является уровень ЭПО (рисунок 1, приложение). Значения ЭПО в крови больных ИМ находились в диапазоне от 2,2 мЕ/мл до 87,6 мЕ/мл. Колебания в группе сравнения 1 составили от 2,4 мЕ/мл до 14,4 мЕ/мл. Несмотря на указанный диапазон значений ЭПО в группе ИМ, между ней и группой сравнения 1 статистически значимых различий не обнаружено (таблица 3.4).

Вероятно, наблюдаемое повышение содержания сывороточного гормона в пределах группы ИМ было вызвано анемией. Для поиска взаимосвязи между уровнями ЭПО и показателями периферического отдела эритрона отдельно оценили его значения у больных ИМ с нормальными эритроцитарными параметрами, эритроцитозом и анемией (таблица 3.4).

При нормальных эритроцитарных параметрах у больных (36) уровни сывороточного ЭПО находились в пределах от 2,2 мЕ/мл до 20,5 мЕ/мл. Среди них выделялись случаи с наиболее низкими значениями гормона относительно группы сравнения 1 (2) и со значениями, превышающими верхние границы контрольных измерений в 1,1 – 1,4 раза (15,2 мЕ/мл; 17,8 мЕ/мл и ранее указанные 20,5 мЕ/мл). Однако необходимо подчеркнуть, что последние результаты укладывались в верхние границы физиологической нормы (до 30,0 мЕ/мл). У большинства больных ИМ уровни ЭПО оказались сопоставимыми с контрольным диапазоном (31). Ему соответствовал и уровень гормона в крови больного с эритроцитозом. В половине случаев анемии (5 из 10) уровни сывороточного ЭПО были в 1,1 – 1,9 раза больше верхней границы группы сравнения 1, но при этом не превышали 30,0 мЕ/мл. Также у больных анемией зарегистрированы повышенные уровни гормона – в 4,2 и 6,1 раза по сравнению с верхней границей контрольных измерений (60,7 мЕ/мл и те же 87, 6 мЕ/мл). Остальные больные (3) при наличии анемии имели значения ЭПО: 3,4 мЕ/мл; 4,8 мЕ/мл; 7,9 мЕ/мл. Следствием этого явилось отсутствие статистически значимых различий с группой сравнения 1 (таблица 3.4).

Изменения структурно-функционального состояния сердца и периферического отдела эритрона у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда на фоне хронической ишемической болезни сердца

Формирование ХСН в финале ИБС не означает прекращение воспалительного процесса в коронарных артериях, для которого характерны фаза стабильного течения и фаза обострения. Обострение атеросклероза проявляется тремя клиническими формами - НС, ИМ без подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST. Последние две формы могут сопровождаться дальнейшим снижением насосной функции сердца, что ведет к еще большему нарушению транспорта кислорода к тканям и, вероятно, перенапряжению кислородтранспортной функции крови.

Изучаемая группа состояла из 86 больных, у которых к моменту обследования имелись острые коронарные процессы. В 41 случае диагностирована НС, у 5 больных - ИМ без подъема сегмента ST, у 40 - ИМ с подъемом сегмента ST. Патологический зубец Q сформировался в 38 случаях.

Фоном для НС служила хроническая ИБС. Обнаружены указания в анамнезе на приступы стенокардии (37). Более половины больных НС перенесли в прошлом ИМ (29 из 41). У 29 из них диагностирована преимущественно клинически выраженная (IIА) стадия ХСН. Вместе с тем, часть больных находилась на начальной (I) и тяжелой (IIБ) стадиях последней: 4 и 8, соответственно. По функциональному признаку ХСН больные разделились следующим образом: II ФК - 15, III - 25, IV - 1.

У отобранных 45 больных ИМ текущий острый коронарный процесс был не единственным таким событием. Выявлены рубцовые изменения миокарда после перенесенного инфаркта на ЭКГ-ме (24), а по данным амбулаторной карты при ранее выполненном ЭхоКГ-исследовании обнаружена хроническая аневризма левого желудочка (7). Кроме того, у больных имели место приступы стенокардии напряжения П-Ш ФК (33), нарушения ритма по типу фибрилляции предсердий (12) и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, предшествующие ИМ. На момент поступления передняя локализация ИМ регистрировалась в 24 случаях, нижняя - в 16 случаях. Нижнебоковой ИМ обнаружен в 5 случаях. У 21 из 45 больных не выявлено признаков ОСН (I класс по Killip), реже встретились II и III классы ОСН по Killip (у 9 и 8, соответственно). Кардиогенный шок (ОСН IV класс) развился у 6 больных. За время госпитализации летальных исходов не отмечено.

Первоначально оценили структурно-функциональное состояние систем транспорта кислорода у больных НС на фоне хронической ИБС (таблица 3.21).

Значения ФВ ЛЖ в большинстве случаев свидетельствовали о сохраненной насосной функции сердца (28 из 41). У части обследованных лиц они указывали на наличие систолической дисфункции – ФВ ЛЖ 34,4 – 47,6% (13). Выраженная ее степень определена у одного из данных больных. В отношении структурных изменений сердца отмечено увеличение обоих размеров и объемов полости левого желудочка по сравнению с контрольными значениями: КДР ЛЖ в 1,1 – 1,4 раза (25), КСР ЛЖ в 1,3 – 1,8 раза (14), КДО ЛЖ в 1,3 – 2,7 (25) и КСО ЛЖ в 1,7 – 3,5 раза (25). Другим отклонением в структуре левого желудочка явилась компенсаторная гипертрофия миокарда, что могло быть обусловлено сопутствующей ИБС артериальной гипертензией (39). Практически у всех больных обнаружено увеличение ММ ЛЖ (39) и ИММ ЛЖ (38). Последний превышал в среднем в 1,5 раза контрольные измерения. По обоим показателям между больными НС и лицами группы сравнения 2 обнаружены статистически значимые различия (таблица 3.21). Отмечены также увеличение ТМЖП – незначительное (12), умеренное (9) и выраженное (1), ТЗС ЛЖ – незначительное (16), умеренное (3) и выраженное (2) (критерии оценки – см. главу 2, раздел 2.3). Гипертрофия носила эксцентрический (26) и концентрический (9) характер. Кроме того, наблюдалось увеличение размеров и объема левого предсердия: незначительное (4), умеренное (22) и выраженное (6) (критерии оценки – см. главу 2, раздел 2.3). Статистически значимые различия у больных НС с группой сравнения 2 обнаружены по ИО ЛП. Отмечена дилатация полости правого предсердия (12) и полости правого желудочка (4).

При этом величины УО (28 из 41) и МОК (33) оставались нормальными. Лишь в отдельных случаях УО и сердечный выброс были повышенными (7 и 6, соответственно) или сниженными (6 и 2, соответственно) на фоне тахикардии. Сниженный сердечный выброс подтверждался низкими значениями СИ, составившими менее 2,5 л/мин/м2 (6).

Для анализа исходного состояния дыхательной функции крови у обследованных лиц с НС рассмотрели показатели периферического отдела эритрона (таблица 3.22). Полученные результаты позволили в пределах группы из 41 больных выделить две категории: со сниженной (10) и сохраненной дыхательной функцией крови (31). В последнюю категорию наряду с больными, имевшими среднестатистические нормальные эритроцитарные параметры (25 из 31), вошли лица с увеличенной концентрацией НЬ (мужчины более 164,0 г/л, женщины более 145,0 г/л) при нормальном количестве эритроцитов и величине Hct (4). Кроме того, был выявлен эритроцитоз (2, мужчины): количество эритроцитов 5,7 1012/л и 5,8 1012/л, концентрации НЬ 181,0 г/л и 201,0 г/л, Hct 54,0% и 57,0%. Оба больных относились к категории курильщиков табака. Более чем в половине случаев (17 из 31) нормальным и повышенным эритроцитарным параметрам соответствовали нормальные эритроцитарные индексы. Наблюдались и увеличение МСV (12, в том числе 1 - с эритроцитозом), и снижение МСНС (11, в том числе 2 - при нормальном МСV). По абсолютному количеству ретикулоцитов данные больные статистически значимо не различались группой сравнения 2 (таблица 3.22).

Концентрации Hb в крови 10 больных НС, страдавших анемией (возраст от 53 лет до 84 лет, женщины - 4), колебались в пределах от 96,0 г/л до 118,0 г/л. В отдельных случаях отмечено наличие не только клинических признаков анемического, но и сидеропенического синдрома (2). Практически все лица с анемией (7) имели нормальные значения МСV, МСН и МСНС. Кроме того, зарегистрированы случаи микроцитоза (3), сочетающегося с одновременно сниженными МСН (2) и МСНС (1), а также с нормальными МСН, МСНС (1). В половине наблюдений (5 из 10) расчетные значения индекса продукции ретикулоцитов превышали 3,0, что могло свидетельствовать о повышенной пролиферативной активности костного мозга. В целом они составили -3,4 (2,4; 5,9). Но при этом абсолютное ретикулоцитарное число у больных с анемией не отличалось от такового группы сравнения 2 (таблица 3.22).

Следовательно, у подавляющего числа обследованных лиц с НС (31 из 41) основной компонент КЕК оставался сохраненным. Анемия расценивалась, преимущественно, как нормоцитарная нормохромная. В двух случаях ввиду имеющегося снижения эритроцитарных индексов и наличия клинических признаков сидеропенического синдрома предполагался ее железодефицитный характер. Другой характерной особенностью анемии являлось отсутствие ретикулоцитоза.

Скорость продукции ретикулоцитов костным мозгом в ответ на анемию может снижаться при недостаточной продукции ЭПО. Уровни сывороточного ЭПО в группе больных НС составили от 2,6 мЕ/мл до 115,5 мЕ/мл. Они превышали в 1,2 – 3,1 раза верхнюю границу контрольных результатов (18) и находились в пределах 30,0 мЕ/мл. Такие результаты зарегистрированы при нормальных эритроцитарных параметрах (12), анемии (5) и эритроцитозе (1). Еще получены наибольшие уровни ЭПО для этой группы (2), превышающие контрольные значения в 11,4 и 12,6 раза (105,0 мЕ/мл, 115,3 мЕ/мл). Один из высоких результатов зарегистрирован у больного с анемией при концентрации Hb в крови 102,0 г/л и ФВ ЛЖ 47,6%. В остальных случаях (21) содержание ЭПО в крови больных совпадало с диапазоном группы сравнения 2, что объясняет отсутствие статистически значимых различий между ними (таблица 3.23).

Результаты показали, что практически все больные НС (39) имели физиологический уровень ЭПО в крови. Среди них были и больные, страдавшие анемией (9). Однако при снижении как ФВ ЛЖ, так и концентрации Hb у больных наблюдалась в одинаковой степени тенденция к повышению уровня ЭПО в крови (рисунок 3.7 А, Б). Но визуально отмеченные закономерности не подтверждались статистически значимой корреляционной связью между уровнем сывороточного гормона и величинами ФВ ЛЖ (r = -0,22), УО (r = 0,05), МОК (r = 0,20), а также между Hb и ЭПО (r = -0,29), Hct и ЭПО (r = -0,35).

Несмотря на отсутствие в ранее рассмотренных группах первичного ИМ и хронической ИБС (глава 3, разделы – 3.2., 3.3., 3.4.) какой-либо зависимости между значениями СКФ и уровнями ЭПО в крови, проанализировали состояние выделительной функции почек у больных НС (таблица 3.24).

Уровни сывороточного креатинина у больных НС были нормальными (36), умеренно повышенными (1), либо свидетельствовали об азотемии (4). Наличие почечной дисфункции подтверждали расчетные значения ККр менее 60 мл/мин (11). Результаты дополнительного расчета значений СКФ по формуле MDRD продемонстрированы в таблице 3, приложения. При данном способе оценки хроническая болезнь почек выявлена также у части больных (12, в том числе 6 с анемией). Наиболее низкие уровни ЭПО в крови больных НС (2,7 – 4,2 мЕ/мл) сочетались со значениями СКФ от 28,9 мл/мин/1,73 м2 до 103,4 мл/мин/1,73 м2. В тоже время высокие уровни ЭПО (105,0 мЕ/мл, 115,5 мЕ/мл) зарегистрированы при расчетной СКФ 42,4 – 46,4 мл/мин/1,73 м2. Графический анализ показал тенденцию к увеличению уровня гормона в крови больных на фоне снижения выделительной функции почек (рисунок 3.7 В). Однако проведенные расчеты не обнаружили статистически значимой корреляции между уровнями сывороточного ЭПО и расчетной СКФ (r = -0,25), что не позволило определить величину порогового значения СКФ, при которой еще сохраняется эритропоэтическая функция почек.

Регенераторные возможности эритрона могли снизиться ввиду возросшей активности системной воспалительной реакции. На присутствие последней указывал широкий диапазон колебаний концентраций ФНО-ос в крови больных НС: от 4,1 пг/мл до 78,4 пг/мл. Они превышали в 1,2 - 6,7 раза верхнюю границу контрольных значений (31). Обнаружены статистически значимые различия между группами НС и сравнения 2 (таблица 3.23). Среди лиц с гиперцитокинемией были больные, страдавшие анемией (8), что могло служить доказательством ингибирующего влияния ФНО-ос на эритропоэз. Однако медианы значений концентрации ФНО-ос у них и группы сравнения 2 не отличались статистически значимо (таблица 3.23). В пределах группы НС они снижались, а уровни ЭПО росли в ответ на снижение концентрации НЬ в крови (рисунок 3.7 Б). При проверке статистически значимой корреляции между ЭПО и ФНО-ос обнаружено не было (г = -0,17).

Оценка клинической информативности изменений основных показателей периферического отдела эритрона. Возможные патогенетические направления коррекции их нарушений у больных с различными формами ишемической болезни сердца

Результаты проведенного исследования показали, что состояние периферического отдела эритрона в каждом конкретном случае определялось результатом сочетания регуляторных влияний хронического воспаления и гипоксии на эритропоэтическую активность костного мозга (рисунки 4.1, 4.4, 4.5, 4.9). Варианты изменения значений эритроцитарных показателей у больных ИБС подробно изложены в главе 3 (разделы 3.2., 3.3., 3.4.). Тем не менее, следует особо остановиться на анализе ключевых, с клинической точки зрения, результатах, полученных в группах.

У больных первичным ИМ, не имевших ранее анамнеза ИБС, преобладала физиологическая норма основных показателей периферического отдела эритрона (31 из 47), но при этом в ряде случаев обнаружены повышенные (1) и сниженные (10) значения. В группах хронической ИБС, где больше половины больных имели нормальные эритроцитарные параметры (в целом 140 из 256), зарегистрированы также эритроцитоз (10) и анемия (73). Аналогичная картина наблюдалась и в группе лиц с НС и ИМ на фоне хронической ИБС: нормальные значения (49 из 86), повышенные (4) и анемия (21).

Кроме того, в каждой группе выявлены случаи с повышенной концентрацией Hb в литре крови: 167,0 – 175,0 г/л у мужчин и 147,0 – 154,0 г/л у женщин. При этом количество циркулирующих эритроцитов и величина Hct у больных первичным ИМ (5), хроническими формами ИБС с наличием ХСН (33) и лиц с НС и ИМ на фоне хронической ИБС (12) соответствовали физиологической норме. Однозначного объяснения механизму наблюдаемого явления найти не удалось. Вероятно, эти случаи (в целом 12,9%) явились результатом гемоконцентрации, представляющей многоэтапный процесс. Он включает в себя гиперренинемию, нарушения водно-солевого баланса, перемещение жидкости из кровяного русла в межклеточное пространство, изменение венозной резистентности с нарушением распределения воды между плазмой и интерстициальной жидкостью [5]. Данное предположение основано на том, что больные страдали артериальной гипертензией, постоянно принимали диуретики и имели избыточную массу тела, а у части из них определялись признаки застоя в обоих кругах кровообращения. В двух отдельных случаях присутствовал тромбоэмболический синдром. До настоящего времени проблема относительных эритроцитозов остается малоизученной, поэтому не сформирована согласованная позиция клиницистов в отношении указанных гематологических нарушений.

Абсолютное увеличение количества эритроцитов, наблюдаемое у больных ИБС (в целом 3,9%), носило умеренный характер. Следует отметить, что точная оценка его при хронической сердечной декомпенсации по величине Hct затруднена из-за повышенного объема крови [95]. Вместе с тем, во всех случаях Hct не превышал 57,0%. У подавляющего большинства лиц с ИБС (11 из 15) имели место длительный стаж курения табака и хронические заболевания бронхолегочной системы. Нарушение альвеолярной вентиляции и снижение концентрации функционально активного Hb в крови вызвало возникновение артериальной гипоксемии в организме больных. Однако компенсаторный эритроцитоз, скорее всего, приводил к негативным последствиям в отношении оксигенации тканей, поскольку увеличение показателей, характеризующих КЕК, выходило за рамки оптимальных транспортных параметров крови. В большей степени – на микроциркуляторном уровне. Максимум потенциального кислородтранспортного эффекта приходится на диапазон величины Hct 30,0 – 40,0% [76].

Клиническая информативность сниженных и нормальных значений эритроцитарных показателей при хронической ИБС, включая развившуюся ХСН, представляет особый предмет для рассмотрения.

Во-первых, обе категории свидетельствуют о текущем глубинном уровне компенсаторной перестройки в органах и тканях, связанной с повреждением сердечной мышцы и хроническим воспалением. Поскольку последнее решает протективную задачу, следовательно, может быть отнесено к функциональной системе, способной к саморегуляции [143]. Если нормальные показатели периферической красной крови характеризуют адаптивно-компенсаторные реакции на более низком уровне, то нормоцитарная нормохромная или гипохромная анемия у больного с клиническими симптомами ХСН и сопутствующей хронической патологией внутренних органов – проявление компенсаторной реакции со стороны организма в целом. Это направляет клинициста на поиск других неспецифических признаков ГСС, которыми могут оказаться лабораторные симптомы нарушения обменных процессов. Полученные при исследовании результаты (глава 3, разделы 3.2., 3.3., 3.4.) продемонстрировали, что анемия при хронической ИБС сопровождается в части случаев гипоальбуминемией (16 из 73) и гипохолестеринемией (11).

Во-вторых, практический интерес вызывает реализация влияния характера течения ИБС на состояние эритроцитарных параметров. Однако проведенные сравнения эритроцитарных показателей у больных всех групп ИБС и лиц, не страдавших таковой, не выявили статистически значимых различий между ними (таблицы 3.3, 3.10, 3.16, 3.22, 3.27).

В-третьих, не исключается возможность существования условных границ для значений эритроцитарных показателей и сопряженных с ними факторов, служащих надежными индикаторами ремоделирования сердца и нарушения его насосной функции. Оценка такой клинической информативности частично выполнена на предыдущих этапах проведенного исследования.

Первоначально изменение гипоксического стимула сказывается на уровне продукции ЭПО почками, являющегося молекулярным посредником между ним и ЭКП в системе регуляции эритропоэза [95]. По этой причине отдельно было проанализировано поведение уровня сывороточного ЭПО на различных стадиях ХСН в пределах групп хронической ИБС. Следует отметить, что результаты анализа не позволили выявить выраженных закономерностей (рисунки 4.3, 4.7). В ходе исследования рассматривались параллельно изменения основного компонента КЕК – Hb и показателей насосной функции сердца (глава 3, разделы 3.2., 3.3., 3.4.). При этом не установлено зависимости между концентрацией Hb в литре крови и значением ФВ ЛЖ, величинами УО и МОК у больных ИБС (таблица 4, приложение).

Согласно теоретическим положениям о механизмах компенсации нарушенного сердечного выброса, анемия возникает в результате прогрессирования ХСН (глава 1, раздел 1.1.). Больные хроническими формами ИБС с диагностированной анемией находились на IIА (30 из 73), IIБ (42) и III (1) стадиях. Вместе с тем, обращала на себя внимание высокая частота регистрации сохраненных эритроцитарных параметров (158) у больных с аналогичной тяжестью ее клинических проявлений (рисунок 5.1). Отсутствие заметного влияния стадии ХСН на функциональное состояние периферического отдела эритрона демонстрирует и таблица 5.1, в которой представлены обе группы (с анемией и без анемии). В анализ не включили больных хронической ИБС с III стадией ХСН ввиду малочисленности (1 – с анемией, 1 – без анемии). Значения показателей красной крови не изменялись по мере увеличения ФК. Не получено статистически значимых различий между подгруппами как внутри группы больных с анемией, так и группы больных без анемии (таблицы 5.2, 5.3). В таблице 5.2 не были учтены четверо больных хронической ИБС с ХСН I ФК по классификации NYHA, без анемии. Снижение концентрации Hb в крови больных на фоне неэффективности гемодинамических механизмов происходит не мгновенно, а в течении определенного периода времени даже при развитии тяжелой ХСН. Результаты исследования свидетельствуют о том, что организм стремится поддержать эритроцитарный гомеостаз на всех стадиях ХСН путем корректировки количественных соотношений стимуляторов и ингибиторов эритропоэза (таблицы 3.11, 3.17), баланса железа (таблицы 3.13, 3.19).

Поскольку изменения рассмотренных показателей по отдельности не характеризовали различные формы ИБС, следующим шагом стало проведение многофакторного анализа дискриминантных функций. Этот комплексный подход позволяет одновременно учитывать изменение всех выбранных показателей и оценить степень влияния каждого на полученный результат. В качестве переменных (предикторов) при построении модели использовали эритроцитарные параметры, основные эритроцитарные индексы, показатели белкового и липидного обменов, показатели обмена железа, расчетную СКФ, С-РБ, ЭПО и ФНО-ос. Группы были сформированы в соответствии с клиническим диагнозом. Результаты дискриминантного анализа представлены в таблице 5.4. Значения лямбда Уилкса свидетельствуют об отсутствии статистически значимой дискриминации между группами, что наглядно иллюстрирует рисунок 5.2. Таким образом, с помощью выбранных показателей не удалось разделить формы ИБС и стадии ХСН.

Клиническая информативность анемии может заключаться в ее способности служить индикатором сопутствующих тяжелых заболеваний. Острые и хронические заболевания вызывают у пожилых больных дальнейшее снижение компенсаторных возможностей системы эритрона, которые уже лимитированы возрастным уменьшением пролиферативного потенциала костного мозга и костномозгового резерва [19]. Исследование показало, что во второй, третьей и четвертой группах ИБС анемией страдали лица обоего пола преимущественно в возрасте 60 лет и старше (34 из 38, 29 из 35, 19 из 21, соответственно). Структура имеющейся у больных патологии в группах хронической ИБС (вторая и третья) и группе острых форм на фоне хронической ИБС (четвертая) продемонстрирована в таблицах 2.1 и 2.2, приложения и таблице 2.4. Предварительно для проведения дискриминантного анализа были отобраны заболевания, ассоциируемые с АХЗ, которые являлись переменными (предикторами) при построении модели. Дополнением к ним стали: ИМ в анамнезе, наличие аневризмы левого желудочка, артериальная гипертензия. Группы были сформированы в соответствии с наличием или отсутствием анемии. Результаты дискриминантного анализа представлены в таблице 5.5.