Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Современные представления о распространенности, особенностях диагностики и лечения различных поражений легких при системной красной волчанке 13
1.1.1. Поражение сосудов легких при системной красной волчанке 19
1.1.2. Поражение плевры при системной красной волчанке 27
1.1.3. Интерстициальные поражения легких при системной красной волчанке 29
1.1.4. Острый люпус-пневмонит 31
1.1.5. Поражение дыхательных путей при системной красной волчанке 33
1.1.6. Синдром слабости диафрагмы 34
1.2. Современные методы диагностики поражения легких 35
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 41
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов 41
2.2. Методы исследования 47
ГЛАВА 3. Результаты собственного исследования 53
3.1. Особенности клинической картины поражений легких при системной красной волчанке 53
3.2. Особенности функции внешнего дыхания у пациентов с системной красной волчанкой 60
3.3. Особенности нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы при поражениях легких у пациентов с системной красной волчанкой 66
3.4. Исследование взаимосвязи между степенями активности системной красной волчанки и клиническими вариантами поражений легких 70
3.5. Изучение качества жизни у пациентов с различными вариантами поражений легких при системной красной волчанке 78
3.6. Возможности лучевой диагностики поражений легких у пациентов с системной красной волчанкой 85
3.7. Влияние комплексной терапии системной красной волчанки на течение легочной патологии 106
Заключение 115
Выводы 124
Список сокращений 126
Список литературы 129
- Поражение сосудов легких при системной красной волчанке
- Интерстициальные поражения легких при системной красной волчанке
- Клиническая характеристика обследованных пациентов
- Исследование взаимосвязи между степенями активности системной красной волчанки и клиническими вариантами поражений легких
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Заболеваемость системной красной волчанкой (СКВ) варьирует в широком диапазоне, по данным разных авторов, от 4 до 250 новых случаев на 100 000 населения в год [Клюквина Н.Г., 2011; Насонов Е.Л., 2011]. Жизненный и социальный прогноз во многом зависит от скорости и степени вовлечения в патологический процесс различных органов и систем [Тарасова И.А., 2003]. Поражение дыхательной системы при СКВ встречается намного чаще, чем при других диффузных болезнях соединительной ткани и наблюдается более чем у половины пациентов на 5-10 году течения СКВ и у 4–5% пациентов - в дебюте заболевания [Petri M., 2002; Pons-Estel G.J. et al., 2010].
Известно, что поражение органов дыхания приводит к быстрому наступлению инвалидизации, снижению продолжительности жизни, а в 25-50% случаев становится причиной наступления летальных исходов [Bernatsky S. et al., 2006; Trager J. et al., 2001]. При этом, возникнув один раз, легочная патология имеет склонность к рецидивированию, что ведет к проградиентному течению СКВ.
Степень разработанности темы. В литературе, несмотря на
высокую встречаемость легочной патологии при СКВ, имеется
недостаточное количество исследований, посвященных оценке
факторов риска развития поражений легких и их ассоциации с
активностью заболевания [Alamoudi O.S. et al., 2015]. Так H.M. Fenlon
и соавт. [Fenlon H.M. et al., 1996] продемонстрировали отсутствие
связи между наличием поражений легких по данным компьютерной
томографии высокого разрешения и активностью СКВ, в то время как
A.A. Bankier и соавт. [Bankier A.A. et al., 1999] обнаружили значимую
связь между легочной патологией и длительностью СКВ. По данным
O.S. Alamoudi и соавт. [Alamoudi O.S. et al., 2015]
гипокомплементемия, высокий титр антител к двуспиральной ДНК (анти-дсДНК) и активность СКВ согласно SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) имели значимые корреляционные связи с патологией легких по данным компьютерной томографии. Согласно B. Memet и соавт. [Memet B. et al., 2007] длительность СКВ была признана единственным фактором риска, ассоциированным с развитием легочной патологии.
Диагностика поражений легких у пациентов с СКВ вызывает ряд трудностей в связи с неспецифичностью клинических симптомов
и результатов инструментального обследования, а также
необходимостью тщательной дифференциальной диагностики
вследствие широкого спектра причин и разных тактик лечения
[Crestani B., 2005]. Наибольший акцент в литературе сделан на такие
широко распространенные легочные поражения, как плевриты и
интерстициальные поражения легких, проблеме сосудистых
поражений уделено значительно меньше внимания [Bouros D. et al., 2008; Shen M. et al., 2005; Torre O. et al., 2011]. Однако именно с верификацией и дифференциальной диагностикой сосудистых поражений связаны основные трудности, так как стандартное лучевое обследование остается недостаточно эффективным в выявлении легочного васкулита и тромботических осложнений [Kakati S. et al., 2007].
На сегодняшний день не существует рекомендаций по МСКТ скринингу пациентов с СКВ [Gheita T. et al., 2012; Tsokos G.C., 2011]. Поэтому актуальным является и вопрос о своевременности проведения исследования функции внешнего дыхания (ФВД) и диффузионной способности легких (ДСЛ), а также углубленного лучевого обследования больных СКВ для формирования стратегии ранней диагностики поражений легких и лечения данной категории пациентов.
Попытки исследования взаимосвязи легочной патологии с
активностью СКВ проводятся и в настоящее время, однако в
литературе имеются достаточно противоречивые сведения,
требующие дальнейшего изучения [Lopez R. et al., 2012; Zen M. et al., 2010]. Наличие различных схем не решает проблемы выбора тактики лечения именно при поражениях легких в рамках СКВ [Grech P. et al., 2013]. В литературе остаются малоизученными вопросы влияния проводимой комплексной терапии СКВ на показатели ФВД и МСКТ, а также на качество жизни пациентов с СКВ и легочной патологией [Aringer M. et al., 2012; Bertsias G. et al., 2008; Bertsias G. et al., 2010, Mazzoni D. et al., 2016; Jolly M., 2015].
Учитывая вышеизложенное, изучение особенностей поражений
органов дыхания у больных СКВ, методов их верификации на ранних
стадиях патологического процесса, а также оценки влияния
проводимой комплексной терапии СКВ на течение легочной
патологии и качество жизни пациентов представляется
своевременным и актуальным.
Цель исследования. Изучить особенности поражения легких при системной красной волчанке и влияния проводимой терапии на течение различных поражений легких.
Задачи исследования
-
Изучить частоту и характер поражений легких у пациентов с системной красной волчанкой.
-
Исследовать взаимосвязи между степенями активности системной красной волчанки и различными поражениями легких.
-
Оценить значимость различных рентгенологических методов исследования в выявлении и дифференциальной диагностике поражений легких при системной красной волчанке.
-
Изучить качество жизни у больных системной красной волчанкой с интерстициальным пневмофиброзом, острым люпус-пневмонитом, плевритами и тромботическими осложнениями.
-
Изучить влияние комплексной терапии системной красной волчанки на течение различных поражений легких.
-
Разработать алгоритм диагностики сосудистых поражений при системной красной волчанке.
Научная новизна. При проведении обследования пациентов
установлено, что при высокой степени активности СКВ как в дебюте,
так и при обострении заболевания, поражения плевры
диагностируются в 25% случаев, острый люпус-пневмонит - в 18% и тромботические осложнения - в 14% случаев.
При исследовании пороговых значений индексов активности СКВ увеличение риска развития легочной патологии наблюдалось при показателе индекса SELENA-SLEDAI>12 баллов, индекса PGA>67 баллов, индекса повреждения SLICC/ACR DI2 баллов. Кроме того увеличение риска было связано с наличием у больных СКВ анти-Sm антител, анти-SSA антител и гипокомплементемии.
Впервые предложены алгоритмы диагностики легочного
васкулита и тромбозов легочной артерии с применением
современных возможностей лучевой диагностики
(постпроцессинговой обработки результатов МСКТ с цветовым картированием), что позволило повысить чувствительность МСКТ в выявлении сосудистых поражений при СКВ.
Впервые проведена оценка эффективности функциональной
МСКТ (экспираторной пробы) с последующей постпроцессинговой
обработкой и цветовым картированием в верификации
вентиляционных нарушений у пациентов с СКВ, что позволило повысить информативность МСКТ в выявлении ранних признаков поражения бронхов.
Впервые проведена оценка влияния комплексной терапии СКВ, включающей использование генно-инженерных биологических препаратов (ритуксимаб, белимумаб), на течение легочных поражений. На фоне комплексной терапии выявлены закономерности между снижением активности СКВ и параметрами ФВД, газов крови и давления в легочной артерии, а также регрессом синдрома «матового стекла» по данным МСКТ.
Теоретическая и практическая значимость. На основании
полученных данных сформулирован алгоритм обследования
пациентов с СКВ для выявления ранних признаков поражения легких, а также выделения пациентов, относящихся к группе высокого риска их развития. Определены показания к применению постпроцессинговой обработки МСКТ с цветовым картированием и функциональной МСКТ на выдохе в сочетании с исследованием ФВД у пациентов с СКВ.
Предложен алгоритм, включающий суммарную оценку
показателей - титра анти-дсДНК, показателя ДСЛ, а также критериев усиленной периферической васкуляризации и периваскулярного отека по данным постпроцессинговой обработки МСКТ сканов, который приводит к увеличению вероятности выявления легочного васкулита у пациентов с СКВ. Для выявления тромбоза легочных артерий предложена комплексная оценка уровня волчаночного антикоагулянта (ВАК), показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и наличия зон треугольной формы в легочной ткани по данным постпроцессинговой обработки МСКТ сканов.
Комплексная оценка вентиляционной способности легких и результатов постпроцессинговой обработки МСКТ с цветовым картированием имеет высокую диагностическую значимость в выявлении и дифференциальной диагностике легочного васкулита и тромботических осложнений, а также в сочетании с результатами экспираторной пробы - в выявлении ранних признаков обструкции дистальных отделов бронхов и проведении дифференциальной диагностики с кистозными поражениями легких.
Проведенный анализ показателей ФВД и структурных изменений легких по данным МСКТ, а также качества жизни пациентов через 6 месяцев на фоне проводимой комплексной терапии СКВ, включавшей генно-инженерные биологические препараты (ритуксимаб и белимумаб), показал, что наибольший эффект от терапии наблюдался в группе пациентов, получавших ритуксимаб и пульс-терапию.
Методология и методы исследования. Методологической
основой диссертационного исследования явилось последовательное
применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне
сравнительного открытого проспективного исследования
120 пациентов с СКВ, находившихся на обследовании и лечении в ревматологическом отделении клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, с применением клинических,эпидемиологических, лабораторных, инструментальных и статистических методов. Теоретической основой послужили публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Положения, выносимые на защиту
-
При высокой степени активности системной красной волчанки поражения легких наблюдаются в 71% случаев и включают экссудативный плеврит, острый люпус-пневмонит, тромбоэмболии легочных артерий и легочный васкулит с тромбозами in situ.
-
Интерстициальные и сосудистые поражения легких у пациентов с системной красной волчанкой характеризуются нарушением вентиляции по рестриктивному типу, снижением диффузионной способности легких, повышением давления в легочной артерии и рентгенологическим синдромом «матового стекла», которые имеют прямую корреляционную связь с активностью СКВ и положительную динамику на фоне комплексного лечения основного заболевания в течение 6 месяцев.
-
Применение методов постпроцессинговой обработки с цветовым картированием повышает чувствительность мультиспиральной компьютерной томографии в выявлении и дифференциальной диагностике легочного васкулита на 25%, а тромбозов легочных артерий - на 50%.
-
У пациентов с острым люпус-пневмонитом и тромботическими осложнениями показатели качества жизни по шкалам общего (MOS SF-36) и специфического (LupusQol) опросника достоверно ниже, чем у пациентов с другими формами поражений легких и у пациентов с СКВ без легочных поражений.
-
Включение в алгоритм диагностики сосудистых поражений исследования активированного частичного тромбопластинового времени, волчаночного антикоагулянта, антител к двуспиральной ДНК, диффузионной способности легких в сочетании с мультиспиральной компьютерной томографией с постпроцессинговой обработкой и цветовым картированием позволяет увеличить выявление легочного васкулита на 39%, тромботических осложнений - на 52%.
Степень достоверности и апробация результатов.
Достоверность результатов исследования определяется достаточным
количеством пациентов, разделенных на однородные группы,
использованием современных методов исследования и корректных
методов статистической обработки полученных данных.
Консультантом по статистической обработке материалов
исследования была доцент кафедры педагогики, философии и права ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России О.А. Клиценко.
Результаты исследования внедрены в практическую работу ревматологического отделения ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, а также в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры терапии и ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России, а также 1 учебное пособие.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV СевероЗападной научно-практической конференции «Междисциплинарный подход в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2014); на XXIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2014); на IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014); на 3-й научно-практической конференции молодых ученых «Трансляционная медицина: от теории к практике»
(Санкт-Петербург, 2015); на XI International Congress on Systemic Lupus Erythematosus (Vienna, LUPUS 2015); на 14-м Европейском конгрессе по внутренней медицине/X Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2015); на XV Юбилейной Северо-западной научно-практической конференции «Междисциплинарный подход в диагностике и лечении ревматических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2015); на конференции «Профилактическая медицина-2015» (Санкт-Петербург, 2015); на III Евразийском конгрессе ревматологов (Минск, 2016); на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR (London, 2016).
Личное участие автора в получении результатов. Автором
лично разработаны цели, задачи и методы исследования, отобраны
пациенты c СКВ, проведено их динамическое обследование и
осуществлен анализ индексов и опросников, а также клинико-
лабораторных данных до и после комплексного лечения данной
категории больных. Автор лично участвовала в проведении
исследований ФВД и лучевого обследования больных СКВ с
применением постпроцессинговой обработки и цветового
картирования (совместно с сотрудниками отделения лучевой диагностики ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России). Автор лично курировала больных СКВ с оценкой их состояния в динамике на фоне комплексной терапии. Полученные результаты были обобщены, статистически проанализированы, обсуждены и сопоставлены с данными литературы, что позволило обоснованно сформулировать выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на
147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора
литературы, глав с изложением клинической характеристики
пациентов, использованных методов исследования, результатов
обследования больных СКВ и их обсуждения, выводов, практических
рекомендаций, списка литературы, содержащего источники
15 отечественных и 150 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 37 рисунками.
Поражение сосудов легких при системной красной волчанке
СКВ — это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся широким спектром клинических проявлений вследствие повышенной продукции органонеспецифических аутоантител к различным ядерным антигенам клеток [4]. СКВ характеризуется глобальной потерей аутотолерантности с гиперактивацией аутореактивных Т- и В-клеток, что в свою очередь приводит к продукции патогенных аутоантител и иммуноопосредованному повреждению тканей [159]. Потеря аутотолерантности с характерным нарушением иммунной регуляции является следствием взаимодействия многих факторов, среди которых выделяют фоновые генетические и триггерные факторы как внутренней, так и окружающей среды [4, 6]. Конечным этапом становится формирование и отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке и тканях различных органов и систем, что приводит к развитию иммунного воспаления и постепенному нарушению функции органов вплоть до полиорганной недостаточности [3].
По результатам исследований за последнее десятилетие частота встречаемости СКВ неуклонно растет [5]. Распространенность СКВ варьирует по данным разных авторов от 4 до 250 случаев на 100 000 взрослого населения в год, преимущественно поражая женщин репродуктивного возраста [3, 128]. Соотношение встречаемости СКВ у женщин и мужчин составляет 9 : 1 [128]. Важным является тот факт, что у мужчин, детей и пожилых людей СКВ имеет атипичное и более агрессивное течение [3, 5].
С 1950-х годов по настоящее время 5-летняя выживаемость пациентов с СКВ значимо выросла с 50 до 95% [3, 124]. Благодаря постоянному совершенствованию методов диагностики заболевания и разработке новых препаратов для его лечения прогноз пациентов с СКВ становится более обнадеживающим [11]. Однако остаются острые формы СКВ, особенно у пациенток молодого возраста, приводящие к летальным исходам в течение первого года после верификации диагноза [29]. Этот период называется ранним пиком смертности; причиной летальных исходов становятся органные поражения вследствие высокой активности основного заболевания и инфекционных осложнений [5, 29, 156]. Второй, или поздний пик смертности связан с развитием тромботических осложнений [5, 156].
В связи с ростом заболеваемости СКВ пропорционально растет и социальная значимость данной патологии, так как она характеризуется неуклонно прогрессирующим течением и высокой инвалидизацией трудоспособного населения [11]. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции [29]. Жизненный и социальный прогноз во многом зависят от скорости и степени вовлечения жизненно важных органов и систем в патологический процесс [3].
В связи с многообразием проявлений СКВ в дебюте Американская коллегия ревматологов (ACR) постоянно разрабатывает классификационные критерии диагностики СКВ [73, 148]. По результатам последнего пересмотра критериев заболевания от 2012 года, согласно классификации SLICC/ACR, к основным диагностическим критериям СКВ отнесены острое и/или хроническое поражение кожи, язвы слизистых оболочек, нерубцовая алопеция, артриты/артралгии, серозиты, поражение почек, нервной системы и гемолитическая анемия, а также характерные иммунологические показатели [73, 125]. Несмотря на то, что в качестве диагностического критерия представлен только плеврит, поражения органов дыхания при СКВ встречаются достаточно часто и имеют широкий диапазон клинических форм [41, 88].
СКВ является самым частым заболеванием из всех ДБСТ,
сопровождающимся вовлечением в патологический процесс дыхательной системы [113]. Тем не менее, определение степени фактического распространения поражений легких при СКВ затруднено в связи с частыми инфекционными осложнениями и бессимптомным течением [62, 146]. Так, по данным 90 аутопсий пациентов с СКВ достоверно легочная патология была выявлена в 98% случаев, значимо в большем, чем была заподозрена клинически [132]. S. Quadrelli и соавт. [132] описаны следующие виды поражений: поражение плевры (77,8%), бактериальные инфекции (57,7%), альвеолярные кровоизлияния (25,6%), дистальное поражение дыхательных путей (21,1%), условно-патогенные инфекции (14%) и тромбозы легочных сосудов (7,8%). По данным H. Haupt и соавт. [72] из 120 аутопсий у 18% наблюдалась легочная патология, среди которой у 22 описано поражение плевры, 11 — люпус-пневмонит, у 5 — смешанные интерстициальные изменения (воспалительного и фиброзного характера).
Данные крупных исследований [30, 127] о частоте легочной патологии носят противоречивый характер (табл. 1). Имеются сведения о том, что поражения органов дыхания при СКВ могут встречаться в диапазоне от 40 до 70% случаев, что может объясняться неоднородностью обследованных групп пациентов с СКВ [143, 153].
Интерстициальные поражения легких при системной красной волчанке
Лабораторные исследования проводились в лаборатории клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Наряду с исследованием показателей клинического анализа крови и общего анализа мочи проводилось определение уровней общего белка, креатинина, мочевины, общего билирубина, активности АЛТ, АСТ, содержания глюкозы, холестерина и электролитов, а также оценивались данные коагулограммы. Исследования проводились унифицированными методами в биохимической лаборатории клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. При наличии протеинурии в общем анализе мочи проводилось исследование суточной потери белка. При определении содержания креатинина подсчитывалась скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration). Иммунологическое исследование пациентов включало определение содержания РФ, СРБ, комплемента С3 и С4 методом латексной иммунотурбодиметрии на аппарате Beckman Coulter (Olympus AU 480). Исследование анти-дсДНК, антител к экстрагируемым ядерным антигенам, АКЛ IgG и IgM — иммуноферментным методом с помощью наборов Orgentec. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — с помощью спектрофотометра СФ-46, ВАК — в фосфолипид-зависимых коагуляционных тестах, АНФ — с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции на линии человеческих эпителиальных клеток (HEP-2). При подозрении на инфекционный процесс проводилось исследование прокальцитонинового теста, для количественного определения концентрации которого использовался иммунолюминометрический метод.
Комплексная оценка ФВД проводилась в отделении функциональной диагностики № 2 клиники Научно-исследовательского центра СПГМУ им. акад. И.П. Павлова. Пациенты проходили следующий комплекс исследований: спирометрию — на аппарате Master Screen Care Fusion (Erich Jaeger GmbH, Germany), бодиплетизмографию (БПГ) — на аппарате Vmax Series V6200 Autobox Sens (Medics, США), определение ДСЛ — на аппарате Master Screen Diffusion Single Breath (Care Fusion, Germany). Исследование газов проводилось по методу Аструпа, измерение концентрации углекислого газа в выдыхаемом воздухе — на аппарате «Микон» (Россия). Трактовка результатов дыхательной функции осуществлялась в соответствии с рекомендациями Р.Ф. Клемент и соавт. (1993) [2], Европейского Респираторного Общества (2005) [111, 123].
ЭКГ и ЭХО-КГ проводились в отделении функциональной диагностики клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России с помощью электрокардиографа MAC 1600 (General Electric Healthcare) и ультразвукового аппарата Vivid 9 Cardiac Ultrasound (General Electric Healthcare).
Лучевые методы диагностики органов грудной клетки проводились в отделении лучевой диагностики клиники им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России. Для сравнительной оценки эффективности различных методов лучевой диагностики в определении морфоструктурных особенностей поражения дыхательной системы при СКВ, выявлении ранних признаков вентиляционных нарушений, а также проведении дифференциальной диагностики все пациенты прошли многоэтапное лучевое обследование. Рентгенография органов грудной клетки выполнялась в двух проекциях по стандартной методике на аппарате Philips DuoDiagnost. МСКТ органов грудной клетки выполнялась на спиральном компьютерном томографе Aquilion-64 («Toshiba», Япония), General Electric Healthcare Lightspeed 4-рядный и 64-рядный. Стандартное исследование МСКТ включало нативное (без внутривенного контрастирования) исследование органов грудной клетки в мягкотканом, легочном и костном режимах. Для выявления зон тромбозов ветвей легочной артерии была использована КТ-ангиография с использованием внутривенного болюсного контрастирования веществом Омнипак. Для оценки участков с активным сосудистым поражением и нарушением перфузии в легочной ткани пациентам выполнялась перфузионная сцинтиграфия легких (на совмещенной ОФЭКТ/КТ системе Bright View XCT) на базе Городской клинической больницы № 31. Впервые с целью выявления сосудистого поражения легких у больных СКВ была проведена оценка эффективности постпроцессинговой обработки нативных МСКТ сканов с цветовым картированием в режимах Hot Iron и Page Phase, а для выявления ранних вентиляционных нарушений — функциональная МСКТ органов грудной клетки на выдохе, также с последующей постпроцессинговой обработкой и цветовым картированием.
Сравнение полученных результатов постпроцессинговой обработки МСКТ сканов, перфузионных сканов, а также КТ-ангиограмм было проведено на основе заключений двух независимых экспертов лучевой диагностики. Главным консультантом по оценке результатов лучевого обследования была доцент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России Т.А. Голимбиевская.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью языка статистического программирования R версии v 3.2.0 [133]. Распределение пациентов по величинам показателей проводилось с помощью критерия Шапиро– Уилка (W), при p 0,05 нулевая гипотеза о нормальности распределения отклонялась. Описательные статистики рассчитывались по общепринятым методикам. Для количественных признаков, если распределение признавалось нормальным, рассчитывались среднее и стандартное отклонения. Если распределение отличалось от нормального, рассчитывались медиана и 25%–75% квартили. Для качественных признаков рассчитывалась мода и 25%–75% квартили. Для определения частоты встречаемости значений качественных показателей строились таблицы частот. Рассчитывались частота встречаемости значений, процент встречаемости значений, кумулятивные частота и процент. Для сравнения больных по частотам распределения качественных признаков между группами использовался критерий хи-квадрат, при p 0,05 — нулевая гипотеза об отсутствии различий частот отклонялась. Для сравнения исследуемых показателей между группами использовался критерий Манна–Уитни, при p 0,05 — нулевая гипотеза об отсутствии различий групп отклонялась.
Для выявления связей между качественными бинарными и/или номинальными признаками строились таблицы сопряженности и рассчитывался критерий хи-квадрат. При p 0,05 нулевая гипотеза о независимости распределения больных по значениям переменных отклонялась.
Для определения линейных связей между количественными, а также между количественными и качественными бинарными показателями проводился корреляционный анализ. Анализ корреляций в парах выполнялся с помощью критерия Спирмена, при p 0,05 — нулевая гипотеза об отсутствии связи между показателями отклонялась.
С целью поиска зависимостей исхода от величин различных показателей, а также для определения показателей-предикторов проводился анализ с использованием однофакторной логистической регрессии, при p 0,05 — нулевая гипотеза об отсутствии зависимости предиктора и исхода отклонялась. Чувствительность и специфичность выявленных показателей-предикторов оценивалась с помощью ROC-кривых (Receiver operating characteristic (ROC)). Наряду с этим определялись пороги отсечения показателей, при которых чувствительность и специфичность были оптимальными. Порог отсечения определялся методом максимальной суммарной чувствительности и специфичности.
Клиническая характеристика обследованных пациентов
Согласно полученным данным более высокий индекс активности SELENA-SLEDAI наблюдался в группе пациентов с высоким индексом SLICC/ACR DI (р = 0,000). В этой группе обследованных выявлялась большая частота непродуктивного кашля (р = 0,008), более высокие градации одышки по MRC (p = 0,021) и BDI (0,021) и болевой синдром в грудной клетке (р = 0,030), а также более высокие показатели СОЭ (р=0,059) и титры анти-дсДНК (р = 0,016). Согласно результатам исследования ФВД оказалось, что чем выше показатель индекса повреждения, тем ниже показатель ДСЛ (р = 0,018), SаО2 (р = 0,012). Более выраженная дыхательная недостаточность (р = 0,021), легочная гипертензия (р = 0,002) наблюдались в группе с высоким индексом SLICC/ACR DI. По данным лучевого обследования значимые различия между группами наблюдались по частоте выявления синдрома «матового стекла» (р = 0,001), усиления периферической васкуляризации по данным постпроцессинговой обработки (р = 0,027) и легочного васкулита (р = 0,003). Приведенные данные свидетельствуют о том, что в группе пациентов с СКВ с высоким индексом повреждения наблюдались более значимые легочные поражения.
При проведении корреляционного анализа было получено, что активность по SELENA-SLEDAI коррелирует с градациями одышки по степеням (r = 0,36, 95% Cl [0,19; 0,5], р = 0,000), синдромом «матового стекла» (r = 0,43, 95% Cl [0,28; 0,57], р = 0,000) и признаками легочного васкулита (r = 0,36, 95% Cl [0,2; 0,51], р = 0,000). При этом, более высокому показателю SELENA-SLEDAI соответствовали более высокие показатели СОЭ (r = 0,33, 95% Cl [0,16; 0,48], р = 0,000), частоты дыхательных движений (r = 0,51, 95% Cl [0,36; 0,63], р = 0,000) и давления в легочной артерии (r = 0,43, 95% Cl [0,27; 0,57], р = 0,000). Более высокому показателю SELENA-SLEDAI соответствовали более низкие показатели PaO2 (r = –0,32, 95% Cl [–0,41; –0,08], р = 0,005,), ДСЛ (r = –0,42, 95% Cl [–0,36; –0,52], р = 0,000) и SaO2 (r = –0,29, 95% Cl [–0,45; –0,12], р = 0,001). Связь слабой силы была выявлена между показателями SELENA-SLEDAI и протеинурией (r = 0,19, 95% Cl [0,01; 0,36], р = 0,038), и ФЖЕЛ (r =–0,19, 95% Cl [–0,36; –0,01], р = 0,034).
Пациенты с большей длительностью заболевания имели больший кумулятивный индекс повреждения органов (r = 0,19, 95% Cl [0,01; 0,36], р = 0,038). Кроме того, индекс повреждения SLICC/ACR DI имел связь с давлением в легочной артерии (r = 0,39, 95% Cl [0,22; 0,53], р = 0,000), синдромом «матового стекла» (r = 0,33, 95% Cl [0,16; 0,48], р = 0,000) и титром АНФ (r = 0,25, 95% Cl [0,07; 0,41], р = 0,007).
Средний показатель BILAG в обследованной группе пациентов с СКВ составил 13,5 балла (от 8 до 16 баллов). Результаты корреляционного анализа показали, что между индексами активности SELENA-SLEDAI и BILAG существует прямая связь (г = 0,44, 95% Cl [0,23; 0,54], р = 0,01), что позволяет сделать вывод о том, что оба индекса сопоставимы и могут быть использованы для оценки активности заболевания у пациентов с СКВ и поражениями легких.
Рисунок 16 — Поражение легких в зависимости от показателей индекса активности СКВ SELENA-SLEDAI, BILAG и индекса PGA
По результатам исследования пороговых значений индексов активности и повреждения было получено, что риск развития легочной патологии при показателе SELENA-SLEDAI 12 увеличивается в 7,12 раза (95% Cl [2,79; 18,17], p = 0,000), при значениях индекса PGA 67 — в 8,33 раза (95% Cl [1,53; 45,09], p = 0,01), а при индексе повреждения SLICC/ACR DI 2 — в 2,57 раза (95% Cl [1,15; 5,71], p = 0,02). При наличии хотя бы одного высокого показателя из трех (SELENA-SLEDAI, BILAG, SLICC/ACR DI) пациенты оказываются в неблагоприятной зоне, так как риск развития легочной патологии у них увеличивается в 3,69 раза (95% Cl [1,64; 8,30], p = 0,001) (рис. 16). С другой стороны, увеличение риска развития легочной патологии у пациентов с СКВ наблюдалось при наличии антител анти-Sm (ОР 3,14, 95% Cl [1,1; 8,9], p = 0,03), анти-SSA антител (ОР 5,07, 95% Cl [1,64; 15,72], p = 0,004), гипокомплементемии (ОР 2,98, 95% Cl [1,36; 6,56], p = 0,006).
Для изучения качества жизни больных СКВ нами было проведено исследование физического, психологического, эмоционального и социального функционирования с использованием общего опросника MOS SF-36 и специфического опросника LupusQol при первичном обследовании, а также через 1 и 6 месяцев после комплексного лечения СКВ. Полученные данные показали, что у пациентов с СКВ показатели качества жизни не достигали среднего значения в 80 баллов. Низкие показатели качества жизни больных СКВ наблюдались по шкалам «жизнеспособности» и «ролевого физического функционирования», «психологического» и «соматического функционирования». Высокие показатели отмечались при оценке «психологического здоровья», «шкалы боли» и «общего состояния здоровья» (рис. 17 и 18).
Исследование взаимосвязи между степенями активности системной красной волчанки и клиническими вариантами поражений легких
При изучении взаимосвязи активности СКВ и легочной патологии нами было установлено, что при высокой степени активности СКВ поражения легких наблюдались в 71% случаев и представляли поражения плевры (25%), острый люпус-пневмонит (18%) и тромботические осложнения (14%).
По результатам исследования пороговых значений индексов активности было получено, что риск развития легочной патологии при показателе SELENA-SLEDAI 12 увеличивается в 7,12 раза (95% Cl [2,79; 18,17], p = 0,000), при значениях индекса PGA 67 — в 8,33 раза (95% Cl [1,53; 45,09], p = 0,01), а при индексе повреждения SLICC/ACR DI 2 — в 2,57 раза (95% Cl [1,15; 5,71], p = 0,02). При наличии хотя бы одного высокого показателя индекса из трех (SELENA-SLEDAI, BILAG, SLICC/ACR DI) пациенты оказываются в неблагоприятной зоне, так как риск развития легочной патологии у них увеличивается в 3,69 раза (95% Cl [1,64; 8,30], p = 0,001).
С другой стороны, увеличение риска развития легочной патологии у пациентов с СКВ наблюдалось при наличии антител анти-Sm (ОР 3,14, 95% Cl [1,1; 8,9], p = 0,03), anti-SSA антител (ОР 5,07, 95% Cl [1,64; 15,72], p = 0,004), гипокомплементемии (ОР 2,98, 95% Cl [1,36; 6,56], p = 0,006).
Согласно данным литературы, плевриты являются одними из наиболее распространенных поражений легких при СКВ и в 50% случаев сопровождаются плевральным выпотом, как правило, двухстороннего характера [86, 88]. Следует отметить, что в дебюте заболевания плевриты были выявлены нами у 10% пациентов, при этом в 50% случаев они протекали с двусторонним выпотом.
Известно, что интерстициальные поражения легких встречаются у больных СКВ с частотой от 3 до 18% и увеличиваются с возрастом пациентов и длительностью заболевания [112]. В нашем исследовании интерстициальный пневмофиброз наблюдался в 10% случаев среди всех поражений легких. Возраст пациентов с пневмофиброзом составил 46 [35; 58] лет, что статистически значимо превышало возраст пациентов с другими поражениями легких (p 0,05). При этом дебют СКВ у них отмечался в возрасте 40,2 ± 7,3 года, что превышало возраст дебюта СКВ по сравнению с пациентами с поражением плевры и люпус пневмонитом (p 0,05). Особенностью интерстициального поражения легких служит длительное сохранение легочных объемов в пределах нормы. Согласно данным литературы, на ранних стадиях развития интерстициального пневмофиброза нарушения ФВД наблюдаются только при исследовании ДСЛ [117]. Нами также было установлено, что характерной чертой пациентов с СКВ служил изолированный характер изменений ДСЛ, наблюдаемый, преимущественно, при хроническом течении заболевания. При этом развитие тяжелой дыхательной недостаточности у больных с СКВ было связано не столько с отклонениями показателей ФВД и БПГ, сколько с нарушением ДСЛ. Снижение ДСЛ при сохранении показателей ФВД и БПГ в пределах нормы и наличие корреляционной связи показателя с активностью СКВ имело важное практическое значение в оценке ранних воспалительных интерстициальных изменений. Острый люпус-пневмонит встречается с частотой от 1 до 12% [80], чаще через 5 лет после дебюта СКВ, однако некоторые исследователи считают, что его частота не превышает 4% [146]. В нашем исследовании острый люпус-пневмонит был верифицирован в 10% случаев, что подтверждает большую распространенность этой патологии у больных СКВ. У 80% пациентов люпус-пневмонит был верифицирован в дебюте СКВ и диагностировался в среднем через 2–3 недели от начала появления респираторных жалоб.
Согласно данным, представленным в литературе, пациенты с СКВ имеют повышенный риск ТЭЛА, которая осложняет течение СКВ. При этом риск развития тромбоэмболии возрастает до 42% при наличии у больных СКВ АФС [138]. В нашем исследовании тромботические осложнения были диагностированы у 7,5% больных, при этом АФС наблюдался в 70% случаев. Наличие ВАК было ассоциировано с тромбозами как крупных, так и мелких ветвей легочной артерии с развитием инфаркт-пневмоний. Высокие показатели протеинурии (р = 0,027), гипокомплементемии (р = 0,003) и гипоксемии (р = 0,023), а также снижение сатурации (р = 0,006) в группе пациентов с положительным ВАК, вероятно, можно рассматривать как маркеры системной микроангиопатии на фоне АФС в рамках СКВ.
Обращает на себя внимание тот факт, что в группе обследованных нами больных СКВ часто встречалась легочная гипертензия. Однако в трети случаев она носила вторичный характер (патология клапанов сердца, интерстициальный пневмофиброз, тромбозы легочной артерии). Давление в легочной артерии значимо коррелировало с ДСЛ (r = –0,46, 95% Cl [–0,59; –0,31], р = 0,000), активностью СКВ по данным SELENA-SLEDAI (r = 0,43, 95% Cl [0,27; 0,57], р = 0,000), индексом повреждения (r = 0,39, 95% Cl [0,22; 0,53], р = 0,000), а также с умеренными рестриктивными (r = –0,28, 95% Cl [–0,44; –0,11], р = 0,002) и обструктивными нарушениями ФВД (r = –0,42, 95% Cl [–0,46; –0,39], р = 0,000) и в 55% случаев носило обратимый характер на фоне проводимой комплексной терапии СКВ. Лишь у 6 пациентов наблюдалась изолированная стойкая легочная гипертензия без наличия патологии легких и сердца. Следует отметить, что она протекала на фоне синдрома Рейно во всех случаях.
В имеющейся литературе, посвященной изучению лучевого обследования больных СКВ, наибольший акцент авторами сделан на таких наиболее распространенных поражениях, как плевриты, интерстициальные поражения легких [35, 143, 153]. Значительно меньше внимания уделено проблеме сосудистых поражений. Применение стандартных методов лучевой диагностики не вызывает сомнения в выявлении плевритов или интерстициального пневмофиброза, однако недостаточно эффективно в выявлении легочного васкулита, который может осложняться микротромбозами мелких ветвей легочной артерии на фоне АФС [131]. Вследствие неспецифического характера радиологических синдромов, в частности синдрома «матового стекла», возникают трудности в проведении дифференциальной диагностики, что влияет на выбор тактики лечения данной категории больных. Также в большом проценте случаев стандартные лучевые методы диагностики не дают полной картины причин респираторных жалоб пациента и не позволяют выявить изменения на ранней стадии вовлечения дыхательной системы в рамках СКВ [80]. В связи с этим в проведенном исследовании впервые у больных СКВ нами были использованы постпроцессинговые методы обработки МСКТ нативных сканов с цветовым картированием для оценки сосудистых поражений и проведения дифференциальной диагностики. Впервые по данным цветовых карт были сформулированы критерии для легочного васкулита — усиление периферической васкуляризации и периваскулярный отек, и критерии для легочного тромбоза — участки треугольной формы, основанием направленные к периферическим отделам легких.