Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Эпидемиология цирроза печени 16
1.2. Современное представление о факторах прогноза течения и исходов цирроза печени 22
1.2.1. Полиморбидность как фактор, влияющий на эффективность лечения и выживаемость больных циррозом печени 22
1.2.2. Приверженность к лечению как фактор, влияющий на результат лечения и выживаемость больных циррозом печени 28
1.3. Лечение и профилактика кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка 35
1.3.1. Основные методы диагностики и лечения кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка 35
1.3.2. Изменения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны у больных циррозом печени с портальной гипертензией 41
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования 46
2.1. Организация исследования 46
2.2. Методы исследования 48
2.2.1. Изучение распространенности цирроза печени в Челябинской области за период 2006–2018 гг. 48
2.2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 48
2.2.3. Оценка уровня коморбидности больных циррозом печени с портальной гипертензией 51
2.2.4. Оценка комплаенса больных циррозом печени с портальной гипертензией 53
2.2.5. Эндоскопические понятия и классификации, диагностические и лечебные методики 55
2.3. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 63
2.4. Методы статистической обработки результатов 66
Глава 3. Результаты собственных исследований. Динамика распространенности цирроза печени в Челябинской области за период 2006–2018 гг. 68
Глава 4. Результаты собственных исследований. Оценка клинической значимости сопутствующих заболеваний внутренних органов у больных циррозом печени с портальной гипертензией 80
4.1. Частота и структура сопутствующих заболеваний у больных циррозом печени с портальной гипертензией 80
4.2. Прогностическое значение индексов коморбидности у больных циррозом печени с портальной гипертензией 97
Глава 5. Результаты собственных исследований. Состояние слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны и анализ источников кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных циррозом печени с портальной гипертензией 108
5.1. Патологические изменения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной зоны у больных циррозом печени с портальной гипертензией 108
5.2. Анализ источников кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных циррозом печени с портальной гипертензией 118
Глава 6. Результаты собственных исследований. Оптимизация эндоскопических технологий в лечении и профилактике кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка 122
6.1. Результаты эндоскопического лечения и профилактики варикозных кровотечений у больных циррозом печени с портальной гипертензией 122
6.2. Новый способ измерения кровяного давления в варикозно расширенных венах пищевода и его использование в клинике 126
6.3. Модификация медикаментозного сопровождения эндоскопического лигирования 132
Глава 7. Результаты собственных исследований. Характеристика приверженности к эндоскопическому лечению больных циррозом печени с портальной гипертензией и влияние комплаенса к эндоскопическому лечению на неблагоприятный прогноз у данной категории больных 139
7.1. Влияние приверженности к эндоскопическому лигированию на прогноз у больных циррозом печени с портальной гипертензией 139
7.2. Характеристика комплаенса у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией на этапе завершения эндоскопического лигирования на основании анкетирования 143
Глава 8. Результаты собственных исследований. Факторы неблагоприятного прогноза у больных циррозом печени с портальной гипертензией 151
Заключение 161
Выводы 188
Практические рекомендации 191
Список сокращений и условных обозначений 192
Список литературы 195
Приложение А. Опросник «Уровень комплаентности» 236
- Полиморбидность как фактор, влияющий на эффективность лечения и выживаемость больных циррозом печени
- Результаты собственных исследований. Динамика распространенности цирроза печени в Челябинской области за период 2006–2018 гг.
- Новый способ измерения кровяного давления в варикозно расширенных венах пищевода и его использование в клинике
- Результаты собственных исследований. Факторы неблагоприятного прогноза у больных циррозом печени с портальной гипертензией
Полиморбидность как фактор, влияющий на эффективность лечения и выживаемость больных циррозом печени
Рассматривая вопросы эффективности лечения и выживаемости, необходимо учитывать влияние сочетанной и сопутствующей патологии [22, 53, 129]. Полиморбидность представляет собой фундаментальную проблему для современной доказательной медицины, которой в настоящий момент уделяется большое внимание [13, 115]. В 1970 г. Alvan Feinstein, американский врач, исследователь и эпидемиолог, предложил понятие «коморбидность» [17, 78]. В трактовке термина «коморбидность» существует немало семантических проблем. Возникло множество синонимов, среди которых наиболее часто используются «полиморбидность», «мультиморбидность», «мультифакториальные заболевания», «полипатия», «соболезненность», «двойной диагноз», «плюрипатология» и т. д. [63, 128, 150, 247]. Однако принципиальное уточнение термину «коморбидность» дали H. C. Kraemer и M. van den Akker (1998), определив ее как сочетание у одного больного нескольких, именно хронических, заболеваний [121]. В отечественных клинических рекомендациях 2017 г. используется следующее определение: «Коморбидность – сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них». В тексте рекомендаций термины «коморбидность» и «мультиморбидность» используются в качестве синонимов [84]. В целом взаимосвязь нескольких заболеваний может быть представлена четырьмя вариантами. Во-первых, одно заболевание может быть причиной другого заболевания. Во-вторых, два заболевания могут иметь общие факторы риска или общие механизмы патогенеза. В-третьих, два заболевания могут не иметь причинно-следственной связи или имеют только слабую ассоциацию. В-четвертых, одно заболевание может быть вызвано ятрогенными факторами, возникшими в связи с другим заболеванием [247, 263].
В последние годы многие ученые обращают внимание, что пациенты с полиморбидностью систематически исключались или были недостаточно представлены в рандомизированных испытаниях [295]. Эту тенденцию отметили и Р. Г. Оганов, О. М. Драпкина (2016) [83]. Так, в семи Кохрановских обзорах, посвященных проблемам следующих хронических заболеваний: сахарный диабет второго типа (СД 2-го типа), ишемическая болезнь сердца (ИБС), включающих в себя 164 рандомизированных клинических исследования, в 60% сообщалось о том, что полиморбидность является критерием исключения [83]. В научной литературе неоднократно подчеркивается существование разрыва между высоким уровнем распространенности сопутствующих заболеваний и клиническими исследованиями, которые фокусировались бы на изучении полиморбидности [175, 357]. Некоторые авторы ставят вопрос о необходимости создания клинических рекомендаций, предназначенных для полиморбидных пациентов, которые могут уточнить стратегию и тактику их лечения [115, 159, 295]. Пациенты с полиморбидностью разнородны по клиническим проявлениям основного заболевания, тяжести функционального состояния, прогнозу результатов лечения, а также риску развития побочных эффектов, даже при сходных вариантах полиморбидности [52, 115, 337]. Это предусматривает необходимость индивидуального планирования терапевтической программы и переход от практики лечения одного заболевания к подходу, ориентированному на пациента [78, 83]. В России, по некоторым данным, около 80% пациентов имеют более четырех хронических заболеваний [18]. Большинство экспертов считают, что количество сопутствующей патологии растет с возрастом пациента [63, 186]. Еще в 1998 г. M. Van den Akker и соавт. отметили, что коморбидность повышается с 10% в возрасте до 19 лет до 80% у лиц 80 лет и старше [355]. При этом число хронических заболеваний варьирует от 2,8 у молодых пациентов до 6,4 – у стариков [189]. Анализ десятилетнего австралийского исследования пациентов с шестью распространенными хроническими болезнями продемонстрировал, что около половины пожилых пациентов с артритом имеют артериальную гипертензию (АГ), 20 % – сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), а 14 % – СД 2-го типа. Более 60% пациентов с бронхиальной астмой указали на сопутствующий артрит, 20% – на ССЗ и 16% – СД 2-го типа [159, 324].
Взаимодействие заболеваний, влияние возраста в значительной мере изменяют течение основной нозологии, характер осложнений, ухудшают качество жизни больного, затрудняют лечебно-диагностический процесс, увеличивают число осложнений после хирургических вмешательств, вероятность летального исхода [27, 82, 114, 152]. Коморбидные заболевания создают барьеры для самостоятельного лечения и уменьшают приверженность пациентов к лечению [8]. Мультиморбидность связана не только с более высокими показателями смертности, но и с более высокими показателями инвалидности, с побочными эффектами лечения, с повышенным использованием ресурсов системы здравоохранения [126, 263, 279, 280]. Например, пациенты с сочетанием ИБС и гастродуоденальной патологии демонстрируют более тяжелое клиническое течение ИБС, часто атипичное, а также более существенные структурно-функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что способствует ускоренной декомпенсации состояния по сравнению с больными, страдающими изолированной патологией [107].
Сведения о роли мультиморбидности при лечении ЦП и его осложнений немногочисленны [135, 213, 298]. Наибольший интерес вызывают работы датского ученого Р. Jepsen [225, 226, 227, 228]. По его данным, не менее 40% пациентов с ЦП имеют коморбидный статус [225]. T. A. Nguyen и соавт. (2016) в последние годы в США отмечают рост количества коморбидных заболеваний у больных с алкогольным ЦП: СД 2-го типа – с 4,2% в 2000 г. до 11,7% в 2011 г., а также увеличение числа ИБС и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) практически в два раза [285]. Веронское популяционное исследование диабета у 7148 пациентов продемонстрировало повышенный риск смерти у пациентов с СД 2-го типа в сочетании с ЦП по сравнению с пациентами с СД 2-го типа без патологии печени [351]. Ch. Lung и соавт. (2016) подтвердили, что наличие СД 2-го типа и хронической болезни почек (ХБП) повышает риск смерти двукратно [257]. По данным Л. Ю. Моргунова (2017), СД 2-го типа ассоциирован с развитием декомпенсации ЦП [73]. Работа немецких ученых, опубликованная в 2016 г., посвящена диагностике и лечению урологической патологии у больных с ЦП [191]. Авторы выявили частое сочетание ЦП с инфекцией мочевых путей, отметили у пациентов с ЦП снижение эректильной функции. Учитывая особенности проявлений ЦП, исследователи рекомендуют использовать наименее инвазивные хирургические технологии при лечении урологических проблем у больных ЦП. Jochanan E. Naschitz и соавт. в 2000 г. исследовали поражения сердца при ЦП и альтернативную ситуацию – повреждение печени при кардиальной патологии. В статье предложена классификация возможных клинических ситуаций: ССЗ, отражающиеся на функции печени; патология печени, влияющая на сердце, и заболевания печени и сердца, имеющие общую этиологию. Такой подход, по мнению авторов, поможет клиницисту в выборе оптимальной тактики [283]. Распространенность атеросклероза и ИБС среди пациентов с ЦП в литературе представлена неоднозначно: существует мнение, что ЦП рассматривается как защитный фактор ИБС в связи с наличием у пациентов с ЦП низкого липидного профиля, нарушения свертывания крови, тромбоцитопении и гипердинамической циркуляции [233]. С другой стороны, в последние годы опубликованы данные о практически одинаковой распространенности ИБС как среди больных ЦП, так и в общей популяции [371]. Поэтому изучение частоты и характера сердечнососудистой патологии у больных ЦП актуально.
Относительно недавно в литературе появилось понятие «цирротическая кардиомиопатия» (ЦКМ), сущность которого была сформулирована на Всемирной конференции гастроэнтерологов 2005 г. ЦКМ обозначает триаду, включающую снижение сократительной способности миокарда в ответ на стресс и/или нарушение диастолической релаксации с электрофизиологическими аномалиями (удлинение интервала QTs) в отсутствие другой известной патологии сердца [56]. Однако необходимы дальнейшие исследования, направленные на уточнение дифференциально-диагностических критериев ЦКМ [239, 270].
По литературным данным, у пациентов с ЦП повышен риск развития онкологических заболеваний. Для рака молочной железы, желудка, прямой кишки ЦП рассматривается как фактор риска [105]. В качестве гипотез рассматриваются гормональные нарушения, извращенный метаболизм канцерогенов, иммунный дефицит, существующие у пациентов с ЦП [206, 233, 335]. Общий риск развития злокачественных новообразований, не связанных с гепатоцеллюлярной карциномой, более чем в два раза выше у пациентов с ЦП (в основном за счет злокачественных новообразований желудочно-кишечного и билиарного трактов) по сравнению с популяцией в целом [154]. При сочетании рака и ЦП смертность выше, так как, с одной стороны, некоторые формы рака могут усугубить формирование асцита и портальной гипертензии, вызывая тромбоз воротной вены, с другой стороны, пациентам с прогрессирующим ЦП не всегда возможно назначить химиотерапию [154]. В целом лечение пациентов с ЦП по поводу злокачественных новообразований сопряжено со значительными трудностями и определяется степенью печеночной дисфункции. Известно, что цирроз и рак ухудшают прогноз друг друга. F. Gundling и соавт. (2011) показали, что у больных ЦП метастатический рак – более значимый предиктор смертности, чем неметастатический рак [206].
Результаты собственных исследований. Динамика распространенности цирроза печени в Челябинской области за период 2006–2018 гг.
Проведен ретроспективный анализ заболеваемости, смертности, летальности, причин смерти у больных с заболеваниями органов пищеварения и печени, включая ЦП, в Челябинской области с 2006 по 2018 г. с использованием материалов стандартных отчетных форм федерального статистического наблюдения, указанных в главе 2.
За анализируемый 13-летний период времени отмечен неуклонный статистически значимый рост числа пациентов с заболеваниями органов пищеварения с 5913,00 больного на 100 тыс. населения в 2006 г. до 8782,49 в 2018 г. (р = 0,043). Так же стабильно за этот период увеличивалось количество пациентов с заболеваниями печени: со 187,15 в 2006 г. до 312,00 на 100 тыс. населения в 2018 г. (р 0,0001) с приростом в среднем на 4,77% в год (95% ДИ: 3,67-5,01). Полученные результаты графически представлены на рисунке 3.1.
Динамика общей заболеваемости болезнями органов пищеварения и болезнями печени на 100 тыс. населения (взрослого и детского) за 2006-2018 гг. в Челябинской области По данным формы № 12, из числа всех обращений по поводу заболевания печени в 2006 г. у 17,00% пациентов диагноз установлен впервые. С 2008 по 2013 г. отмечено некоторое снижение этого показателя до 13,50-14,00% с последующим увеличением доли больных с впервые выявленной патологией печени до 19,90% в 2014-2018 гг. Общая заболеваемость болезнями печени возросла в течение 13 лет (2006-2018 гг.) в 1,6 раза (рисунок 3.2). В целом отмечен статистически значимый рост общей и первичной заболеваемости болезнями печени, что может свидетельствовать как о реальном увеличении количества заболевших, так и об улучшении диагностики патологии печени при проведении диспансеризации и вследствие повышения доступности медицинской помощи.
Динамика общей и первичной заболеваемости болезнями печени на 100 тыс. взрослого населения и заболеваемость болезнями органов пищеварения на 1000 населения за 2006-2018 гг. в Челябинской области
В среднем за весь период наблюдения около половины - 51,60% (95% ДИ: 48,30-55,80) - пациентов с заболеваниями печени состояли на диспансерном учете (рисунок 3.3). Длительно наблюдавшийся тренд снижения данного показателя с 2007 до 2014 г. (р = 0,002) был прерван в 2015 г., когда произошло значительное, на 10%, увеличение доли больных с заболеваниями печени, состоящих на диспансерном учете, с дальнейшим ростом до 69,70 % в 2018 г. (р = 0,005).
Количество госпитализаций пациентов с заболеваниями печени в течение прошедших 13 лет несколько снизилось (р = 0,094) (рисунок 3.4). В среднем уровень госпитализаций при заболеваниях печени составил 93,50 (95% ДИ: 91,17-95,93) на 100 тыс. населения. Больных с диагнозами цирроз и фиброз печени неалкогольного генеза (К74) в течение анализируемого периода госпитализировали в стационар стабильно: число госпитализаций составляет в среднем 42,32 (95% ДИ: 40,10-43,70) пациента на 100 тыс. населения; на их долю приходится в среднем 45,30% (95% ДИ: 44,20-46,30) от всех госпитализаций по поводу заболеваний печени.
Ежегодно в Челябинской области в течение изучаемого периода хронические заболевания печени, в том числе и цирроз, становились причиной смерти в среднем для 1240,62 (95% ДИ: 1169,55-1327,18) человека, занимая 2,50% (95% ДИ: 2,40-2,60) в структуре смертности в целом, что несколько выше, чем в среднем по России (2,45 %) [12]. Смертность на 100 тыс. населения при этих заболеваниях составила 35,95 (95% ДИ: 33,75-38,25). За 13 лет уровень смертности от заболеваний печени подвергался значительным колебаниям. Минимальные значения 30,52 и 30,08 отмечены в 2011 и 2017 гг., максимальное -45,91 - зарегистрировано в 2006 г. (рисунок 3.5). Среди городского населения смертность составила в среднем 28,57 (95% ДИ: 22,90-33,50) случая на 100 тыс. городского населения, в то время как среди сельских жителей этот показатель достоверно выше (р = 0,030), достигал 39,60 (95% ДИ: 36,06-42,90) случая на 100 тыс. сельского населения и отличался стабильностью своего уровня в течение всего изучаемого периода.
Главный вклад в смертность от болезней печени вносили фиброз, цирроз печени (К74) и алкогольные поражения печени (К70) (рисунок 3.5). С 2012 г. отмечен рост смертности от цирроза и фиброза печени до 23,90 случая на 100 тыс. населения к 2015 г., однако в дальнейшем наметилась тенденция снижения смертности от К74, зафиксированная на уровне 18,50 в 2018 г. С 2013 г. отмечалось постепенное снижение смертности от алкогольных ЦП, в 2018 г. данный показатель составил 11,40 случая на 100 тыс. населения. Смертность от прочих заболеваний печени практически не менялась с 2007 г. – регистрировались значения от 1,09 до 2,00 случая на 100 тыс. населения.
Анализ формы № 1-У продемонстрировал значимую долю трудоспособного населения среди умерших от ЦП алкогольного генеза: от 82,60% в 2006 г. с явной тенденцией к снижению до 48,80% в 2018 г. (р=0,040). Среди умерших от ЦП другой этиологии доля трудоспособного населения довольно стабильна c 2009 г. и составила практически половину – 49,20% (95% ДИ: 48,00–50,20) умерших. Характеризуя социальный статус умерших от ЦП, следует отметить, что около четверти среди них были безработными – 23,80% (95 % ДИ: 22,20–25,90).
Максимальная смертность от алкогольного ЦП отмечена в возрастной группе 50–59 лет. Смертность от цирроза и фиброза печени (К74) по 2014 г. включительно также была наиболее высокой в возрастной группе 50–59 лет, однако в последние годы, начиная с 2015 г., максимальные показатели смертности отмечаются у лиц более старшего возраста – 60–69 лет (рисунки 3.6, 3.7).
Среди умерших от заболеваний печени преобладали мужчины – 53,83% (95% ДИ: 51,58–55,66). Доля мужчин при алкогольном ЦП несколько выше, чем при другой патологии печени: в среднем 57,80% (95% ДИ: 56,10–59,60) (таблица 3.1), однако в последние 7 лет наблюдалась стойкая тенденция снижения этого показателя с 62,17 до 55,30% и, соответственно, повышение доли женщин с 37,83 до 44,70% (р=0,015). Коэффициент отношения мужчин и женщин, умерших от алкогольного цирроза печени в 2018 г., составил 1,24. В целом с 2011 г. отмечен достоверный негативный тренд уменьшения этого показателя (р=0,001).
Среди больных алкогольным циррозом максимальные показатели смертности среди мужчин приходились на возраст 50–59 лет и составили 2,34 (95% ДИ: 2,08–2,64) на 100 тыс. населения. Среди женщин этой возрастной группы – 2,06 (95 % ДИ: 1,90–2,30) на 100 тыс. населения. Отмечено снижение смертности в возрастной группе 50–59 лет как у мужчин, так и у женщин (р 0,0001 и p = 0,041) с 2,89 в 2007 г. до 1,92 в 2017 г. у мужчин и с 2,20 до 1,83 у женщин (представлены данные 2007, 2008 гг. и с 2011 по 2017 г. включительно).
Наибольшая средняя смертность от цирроза и фиброза печени (К74) также отмечена среди мужчин в возрасте 50-59 лет - 2,54 (95% ДИ: 2,32-2,76) на 100 тыс. населения, и она практически не отличается от смертности среди женщин в этой возрастной группе - 2,53 (95% ДИ: 2,20-2,84) на 100 тыс. населения. В возрастной группе 60-69 лет смертность женщин превалирует и составляет 2,44 (95 % ДИ: 2,18-2,74) vs 2,28 (95 % ДИ: 2,06-2,57) у мужчин.
Характеристика основных непосредственных причин смерти при заболеваниях печени (К70-К76) за период 2011-2018 гг. представлена на рисунке 3.8.
Новый способ измерения кровяного давления в варикозно расширенных венах пищевода и его использование в клинике
Для оценки степени выраженности ПГ и стратификации рисков портального кровотечения нами предложен способ измерения кровяного давления в ВРВП по оригинальной методике (патент № 2456913, 2012 г.), подробно представленный в главе 2. Кровяное давление в ВРВП измерено у 128 пациентов. Среднее время, затраченное на проведение венозной манометрии, составило 6,1 минуты (95% ДИ: 4,7–7,4 мин). Венозную манометрию выполняли после диагностической ЭГДС. Суммарные показатели венозного давления представлены в таблице 6.1.
Мы анализировали различия значений кровяного давления в ВРВП в классах тяжести ЦП и обнаружили статистически значимые различия на уровне р=0,013 (критерий Краскела – Уоллиса). Наиболее существенные различия выявлены между классами тяжести ЦП по Чайлд – Пью А и В (р=0,023) и А и С (р=0,003). При этом различия значений давления в ВРВП между классами В и С несущественны (р = 0,321). Мы выявили положительную двухстороннюю корреляцию средней силы (r = 0,314) между уровнем давления в ВРВП и классом тяжести ЦП по Чайлд - Пью (р = 0,004). При этом давление в ВРВП было минимальным у пациентов класса А и наиболее высоким в классах В и С при отсутствии достоверных различий между ними. Это показывает, что по мере прогрессирования клинических проявлений ЦП происходит существенное нарастание давления в венах пищевода.
Помимо этого установлено, что уровень давления в ВРВП у пациентов, которые ранее перенесли эпизод портального кровотечения, существенно выше по сравнению с пациентами, не имеющими в анамнезе геморрагии: Ме 635,00 (587,50- 692,50) мм вод. ст. vs Ме 585,00 (527,00-615,00) мм вод. ст. (рисунок 6.4).
Для выяснения порогового значения венозного давления, определяющего высокий риск развития кровотечения, мы определили частоту перенесенной ранее геморрагии при величине давления больше или меньше 595 мм. вод. ст. (таблица 6.2). Значение 595 мм вод. ст. определено путем подбора.
Из представленных в таблице данных видно, что выбранное пороговое значение показателя «уровень кровяного давления в ВРВП» 595 мм вод. ст. является показателем определения риска портального кровотечения с высокой чувствительностью, специфичностью и диагностической ценностью, что отражено на рисунке 6.5.
В ходе ROC-анализа была доказана диагностическая значимость показателя «уровень кровяного давления в ВРВП»: площадь под характеристической кривой AUC=0,655 (95% ДИ: 0,556–0,754); р=0,003. При значении уровня кровяного давления 595 мм вод. ст. достигалась максимальная диагностическая эффективность (65,6%), в том числе чувствительность – 73,1% и специфичность – 58,0%. Относительно небольшое значение специфичности, на наш взгляд, компенсируется важностью проблемы и опасностью последствий возникновения варикозного кровотечения.
В ходе выполнения сеансов ЭЛ в первые два года исследования у пяти из 93 пациентов (5,4%) из когорты зафиксировано кровотечение различной интенсивности из области наложения лигатуры, которое подтверждено во время ЭГДС, при этом другие (неварикозные) источники кровотечения были исключены. Всего выполнено 175 процедур ЭЛ, в том числе 21 пациенту (22,6 %) однократно, 62 (66,7%) – дважды, 10 пациентам (10,8%) – трижды. Частота кровотечений, возникших в результате преждевременного соскальзывания лигатуры, составила 2,9% (5 эпизодов на 175 сеансов ЭЛ). Эпизоды геморрагии возникли в сроки от 1-го до 8-го дня после манипуляции. Трем пациентам (60,0%), еще находящимся в условиях стационара, эндоскопия выполнена немедленно при первых признаках кровотечения. В одном случае соскользнуло две лигатуры, в двух – по одной. В двух случаях кровотечение было настолько массивным, что потребовало установки зонда Блэкмора, причем у одного из пациентов зонд Блэкмора был неэффективен, на фоне продолжающегося кровотечения пациент оперирован, выполнена операция Пациоры, однако массивная кровопотеря привела к развитию печеночной недостаточности с летальным исходом на 9-е сутки после ЭЛ. В одном случае удалось выполнить ЭС в области преждевременного соскальзывания лигатуры 3% этоксисклеролом 6 мл, однако у пациента в динамике развились гнойно-септические осложнения (госпитальная двухсторонняя полисегментарная пневмония, сепсис), и пациент скончался на 12-е сутки после ЭЛ. В двух случаях пациенты были госпитализированы в хирургические стационары по месту жительства (через 7 и 8 дней соответственно после лигирования), эндоскопически выявлены язвенные дефекты с некротическим содержимым в дне и стигмами кровотечения. Медикаментозная терапия с использованием октреотида 50 мкг в час в течение 2 суток и антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия была достаточна для купирования кровотечения.
Таким образом, на первом этапе лечения рецидив кровотечения зарегистрирован у 5 (2,9%) пациентов. Летальность составила 40,0 % (умерло двое больных). Основной причиной смерти этих больных были сепсис А41.9 и прогрессирующая печеночная недостаточность К72, развитие которых было обусловлено перенесенной острой кровопотерей. Анализ случаев летальных исходов от постлигатурного кровотечения представлен в таблице 6.3.
Мы предположили, что одним из факторов риска постлигатурного кровотечения может стать высокое напряжение в варикозном узле.
Путем подбора уточнено пороговое значение показателя «уровень кровяного давления в ВРВП» 630 мм вод. ст., которое является точкой определения риска возможного преждевременного соскальзывания лигатуры с высокой чувствительностью, специфичностью и диагностической ценностью. В ходе ROC-анализа была доказана диагностическая значимость показателя «уровень кровяного давления в ВРВП»: площадь под кривой AUC=0,729 (95% ДИ: 0,574–0,884); р=0,030. Таким образом, при значении уровня кровяного давления 630 мм вод. ст. достигалась максимальная диагностическая эффективность (65,6%), в том числе чувствительность – 83,1% и специфичность – 60,1% (рисунок 6.6).
Представленные данные свидетельствуют, что частота постлигатурных кровотечений отчетливо ассоциирована с высоким давлением в венах пищевода. Кроме того, высокое давление существенно повышает напряженность стенки вены и создает технические затруднения при эндолигировании (препятствует адекватной аспирации вены в колпачок). Мы установили, что чем выше давление в вариксах, тем большее количество сеансов эндолигирования необходимо для получения эффекта эрадикации ВРВП: положительная корреляция Пирсона средней степени (r=0,615; p 0,0001) (таблица 6.4).
Результаты собственных исследований. Факторы неблагоприятного прогноза у больных циррозом печени с портальной гипертензией
Как следует из представленных в таблице данных, трехлетняя выживаемость больных ЦП составила 72,90% (95 % ДИ: 70,60–75,30). Однако 11 пациентов (25,0 %) умерли от причин, непосредственно не связанных с ЦП (таблица 8.2).
Таким образом, дополнительный существенный вклад в формирование летальности был связан с наличием других заболеваний с различной степенью ассоциации с ЦП.
Так как смерть двух пациентов была обусловлена внешними причинами, а не заболеванием, они рассмотрены в анализе как цензурированные. Трехлетняя выживаемость составила 72,90% (95 % ДИ: 70,60–75,30).
Нами выполнен анализ выживаемости в зависимости от возраста, который изолированно не имел статистической значимости во времени наступления летального исхода у пациентов с ЦП и ПГ (р=0,074), но обозначил тенденцию влияния на выживаемость по кривым Каплана – Майера. В результате анализа по методу Каплана – Майера выявлены различия во времени до наступления события по следующим переменным: класс тяжести ЦП по Чайлд – Пью, значения шкалы MELD, этиология ЦП, коморбидность пациентов по шкале Чарлсон, приверженность к соблюдению сроков ЭЛ, уровень давления в ВРВП.
Пациенты классов А и В по Чайлд – Пью имели значимо более высокую выживаемость, чем пациенты класса С (рисунок 8.1).
Медиана выживаемости для пациентов класса С по Чайлд – Пью составила 24 месяца. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов класса А и С по Чайлд – Пью (2 =11,95; р=0,001) и класса В и С по Чайлд – Пью (2 =6,37; р=0,012).
Аналогичная тенденция прослеживалась для групп, разделенных по уровню значения MELD. Пациенты с высокими баллами по шкале MELD имели значимо более низкую выживаемость. Медиана выживаемости для пациентов с суммой баллов, превышающей 20 по шкале MELD, составила 14 месяцев. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с суммой баллов 20–29 и 10–19 (2 =5,99; р =0,014) и между группами пациентов с суммой баллов 20–29 и 0–9 (2 =7,17; р=0,007). В связи со значимой корреляцией между переменными «класс тяжести ЦП по Чайлд – Пью» и шкалой MELD (rs =0,4; р 0,001) переменная «значение MELD» исключена из последующего регрессионного анализа.
Кривая выживаемости для пациентов с алкогольным ЦП оказалась значительно ниже, чем для других ЦП (рисунок 8.2). Медиана выживаемости для них составила 15 месяцев. Выявлены значимые различия в выживаемости пациентов с алкогольным ЦП и вирусным ЦП (2 =5,314; р =0,021), алкогольным ЦП и аутоиммунным ЦП (2 =3,542; р=0,060), а также алкогольным ЦП и криптогенным и другими ЦП (2 =8,899; р=0,003).
Примечание – Криптогенный и другие ЦП объединены в одну группу. Рисунок 8.2 – Выживаемость больных циррозом печени с портальной гипертензией в течение 36 месяцев в зависимости от этиологии цирроза печени
Менее благоприятный прогноз зарегистрирован для пациентов, не придерживающихся сроков и этапности лечения ВРВП (рисунок 8.3). Медиана выживаемости для них составила 24 месяца (2 =8,058; р=0,005).
Выживаемость больных ЦП различалась в зависимости от индекса коморбидности, вычисленного по шкале Чарлсон (рисунок 8.4). Наиболее высокие показатели выживаемости имели пациенты без сопутствующей патологии и с индексом коморбидности от 1 до 4. Медиана выживаемости для пациентов с индексом коморбидности 5–7 баллов по шкале Чарлсон составила 22 месяца. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с индексом коморбидности 5–7 баллов и 1–4 балла (2 =4,83; р=0,028) и между группами пациентов с индексом коморбидности 5–7 баллов и 0 баллов (2 =6,378; р =0,012).
На рисунке 8.5 отчетливо видно, что пациенты с уровнем кровяного давления в ВРВП, превышающим 700 мм вод. ст., имели значительно более низкую выживаемость.
Для них медиана выживаемости составила 15 месяцев. При попарном сравнении статистически значимые различия выявлены между группами пациентов с уровнем давления менее 500 мм вод. ст. и более 700 мм вод. ст. (2 =5,915; р=0,015); от 500 мм вод. ст. включительно до 600 мм вод. ст. и более 700 мм вод. ст. (2 =4,754; р=0,029); от 600 мм вод. ст. включительно до 700 мм вод. ст. (2 = 12,194; р = 0,001).
При проведении одномерного анализа пропорциональных рисков Кокса выявлена связь между выживаемостью в течение 36 месяцев больных ЦП и ПГ и классом тяжести С по Чайлд – Пью, индексом коморбидности 5–7 баллов по шкале Чарлсон, алкогольной этиологией ЦП, уровнем давления в ВРВП более 700 мм вод. ст. и отсутствием приверженности к соблюдению сроков эндоскопического лечения (таблица 8.3).
При дальнейшем анализе получена регрессия Кокса для оценки пропорционального мгновенного риска в данной конкретной ситуации для всей совокупности больных. В целом полученная многофакторная регрессионная модель статистически значима: 2 =24,704 (р 0,001). В многомерной модели после коррекции на потенциальные вмешивающиеся факторы связь с наличием приверженности к эндоскопическому лечению потеряла статистическую значимость (Exp B=1,515; 95% ДИ: 0,789–2,908; р =0,212). Однако при изучении графического изображения кумулятивных рисков (рисунок 8.6) можно отметить, что прогноз благоприятнее для пациентов, соблюдающих сроки эндоскопического лечения, причем с тенденцией к увеличению различия в прогнозе с течением времени. Отсутствие достоверности различий в многомерной модели, возможно, обусловлено небольшим объемом выборки [130].
Таким образом, наиболее значимыми факторами изучаемого исхода являлись: выраженная коморбидность (5–7 баллов по шкале Чарлсон), тяжелое течение ЦП (класс С по Чайлд – Пью), алкогольный генез ЦП и уровень давления в ВРВП более 700 мм вод. ст. Влияние этих факторов можно выразить уравнением: