Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ишемической болезнью сердца Политидис Рита Романовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы .13

1.1. Современные взгляды на этиопатогенез и лечение ИБС 13

1.2. Методы исследования агрегации тромбоцитов 17

1.3. Антиагреганты в терапии ИБС 22

1.4. Аспиринорезистентность и ее диагностика .27

Глава II. Материалы и методы исследования 35

2.1. Критерии включения/исключения 35

2.2. Дизайн исследования .37

2.3. Клиническая характеристика пациентов .39

2.4. Методы обследования пациентов 43

2.4.1. Клиническое обследование 43

2.4.2. Лабораторные методы исследования 43

2.4.3. Инструментальные методы обследования 47

2.5. Схема лечения .48

2.6. Статистический анализ .50

Глава III. Клиническое значение турбидометрического метода в определении агрегационной аспиринорезистентности и прогнозировании особенностей течения заболевания 53

3.1. Методика исследования аспиринорезистентности .53

3.2. Диагностическая значимость турбидметрического метода в диагностике аспиринорезистентности. Сравнительный анализ .57

3.3. Диагностика состояния агрегации тромбоцитов при комбинированной антиагрегантной терапии 63

Глава IV. Клинико- лабораторная оценка и результаты лечения пациентов с аспиринорезистентностью на фоне ИБС 68

4.1. Результаты клинико-лабораторного обследования пациентов при поступлении .68

4.2. Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС с исходной агрегационной аспиринорезистентностью .70

4.3. Клинические проявления и лабораторные показатели у больных ИБС с приобретенной агрегационной аспиринорезистентностью 76

4.4. Динамика клинических проявлений и лабораторных показателей у больных с развивишейся агрегационной аспиринорезистентностью на госпитальном этапе и больных с аспириночувствительностью .81

4.5. Анализ клинических исходов у пациентов с первичной и приобретенной аспиринорезистентностью .84

4.6. Дифференцированный подход к терапии в зависимости показателя аспиринорезистентности 96

Глава V. Клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности 99

5.1. Факторы риска агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС 99

5.2. Клинические маркеры агрегационной аспиринорезистентности 101

5.3. Многофакторное моделирование маркёров развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС .103

Заключение 105

Выводы. 113

Практические рекомендации. 114

Список литературы .115

Приложение .132

• Антиагреганты в терапии ИБС
• Диагностическая значимость турбидметрического метода в диагностике аспиринорезистентности. Сравнительный анализ
• Анализ клинических исходов у пациентов с первичной и приобретенной аспиринорезистентностью
• Многофакторное моделирование маркёров развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Несмотря на современные достижения медицинской науки и практики в диагностике и лечении сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) остаётся одной из важнейших проблем XXI века. Не теряют свою актуальность огромная социальная значимость ИБС и немалые финансовые затраты на ее лечение.

По данным ВОЗ в настоящее время ИБС занимает первое место в структуре смертности, в том числе преждевременной, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения во всех странах мира (Доклад ВОЗ, 2013).

ИБС является и самой частой причиной обращаемости взрослых пациентов в медицинские учреждения – 28% случаев среди всех ССЗ (Гринштейн И. Ю., 2013). Очевидно, что сложившаяся ситуация обусловливает необходимость улучшения лечебно-профилактических мероприятий при этом заболевании.

Важную роль в патогенезе развития и прогрессирования ИБС играет повышенная агрегационная активность тромбоцитов, которая связана с гипертромбоцитозом, усилением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и индуцированной), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда (Воробьев В. Б., 2004; Wang, Y., 2012).

С позиций доказательной медицины назначение антиагрегантных препаратов для первичной и вторичной профилактики острых сердечнососудистых событий является обязательным компонентом фармакотерапии ИБС и входит в клинические рекомендации разных уровней (Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д., 2010; Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC, 2013).

В настоящее время одним из самых назначаемых препаратов пероральной
антиагрегационной терапии при ССЗ, «золотым стандартом» является
ацетилсалициловая кислота (АСК), которая в малых дозах относится к группе
препаратов, действующих на метаболизм арахидоновой кислоты путем
ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ1), что приводит к подавлению
образования тромбоксана А₂ тромбоцитами и снижает их агрегацию (ВНОК,
2009). Немало важную роль играет и ценовая доступность данного препарата.
АСК среди всех антиагрегантных препаратов имеет наибольшую

доказательную базу. Однако у 5–45% пациентов на фоне приема АСК могут развиваться тромботические осложнения (клиническая аспиринорезистент-ность) или наблюдается отсутствие снижения агрегационной активности тромбоцитов (лабораторная или агрегационная аспиринорезистентность) (Wang T. H., Bhatt D. L., Topol E. J., 2006).

Таким образом, для своевременной коррекции антиагрегантной терапии
существует необходимость объективизации раннего прогнозирования

индивидуальной чувствительности пациентов к АСК.

Цель исследования – выявить клинические и биохимические маркёры развития агрегационной аспиринорезистентности (ААР) у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. Исследовать ААР турбидометрическим методом на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов Алат-2 «Биола» (модель LA230-2).

2. Изучить исходные показатели клинического состояния и паттерна биохимических маркёров у больных с исходным наличием агрегационной аспиринорезистентности.

3. Сравнить исходные показатели клинического состояния и паттерна биохимических маркёров у больных с отсутствием и развитием агрегационной аспиринорезистентности.

4. Изучить влияние факторов риска ССЗ на развитие ААР.

5. Выделить клинические и лабораторные маркёры развития ААР у больных ИБС.

6. Оценить взаимосвязь клинических и лабораторных маркёров развития агрегационной аспиринорезистентности.

Научная новизна работы

7. Впервые установлена взаимосвязь между клиническим состоянием и развитием агрегационной аспиринорезистентности у пациентов с ишемической болезнью сердца.

8. В качестве статистически значимых клинических предикторов развития агрегационной аспиринорезистентности предложено использовать симптомы обострения основного заболевания: боли за грудиной, наличие приступов стенокардии более двух раз в неделю, наличие одышки при физической нагрузке, связанной с хронической сердечной недостаточностью.

9. Показано, что кардиспецифические маркёры некроза кардиомиоцитов не позволяют прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения.

10. Обосновано, что маркёр тромбоза и фибринолитической активности крови D-димер не позволяет прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС.

Практическая значимость

1. Показана возможность раннего прогнозирования агрегационной аспиринорезистентности на основе клинических данных.

2. Показана возможность прогнозирования агрегационной аспиринорезистентности без проведения лабораторных исследований агрегации тромбоцитов.

3. Раннее выявление агрегационной аспиринорезистентности позволяет начать раннюю коррекцию антиагрегантной терапии без проведения лабораторных исследований агрегации тромбоцитов.

4. Включение в диагностический комплекс исследования агрегации тромбоцитов турбидометрическим методом позволит выявлять пациентов с агрегационной аспиринорезистентностью в течение первых 24 часов после госпитализации и назначать корректную антиагрегантную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У трети пациентов с различными формами ИБС агрегационная аспиринорезистентность развивается на госпитальном этапе.

2. Развитие агрегационной аспиринорезистентности взаимосвязано с клиническим состоянием пациентов с ИБС.

3. Симптомы основного заболевания – боли за грудиной, слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке, связанная с хронической сердечной недостаточностью, головная боль на фоне гипертонической болезни являются статистически значимыми клиническими маркёрами развития агрегационной аспиринорезистентности.

4. Рутинные биохимические тесты, специфические кардиомаркёры (тропонин Т, тропонин I, МВ-фракция КФК), маркёр хронической сердечной недостаточности (NT-proBNP), маркёра тромбоза и фибринолитической активности крови (D-димера) не позволяют прогнозировать развитие агрегационной аспиринорезистентности у больных с нестабильной и стабильной стенокардией.

Внедрение в практику. Результаты исследований используются в
лечебной работе и внедрены в практику кардиологического отделения и
отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ им. С.С. Юдина
Департамента здравоохранения г. Москвы. Материалы диссертации

используются в лекциях и практических занятиях, проводимых на кафедре госпитальной терапии с курсами эндокринологии гематологии и клинической лабораторной диагностики РУДН, на факультете повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики, РУДН (10.04.2018).

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из
введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования,
клиническое значение турбидометрического метода в определения

Антиагреганты в терапии ИБС

История использования салицилатов в медицинской практике насчитывает не одно столетие, начиная со времен Древнего мира, но начало «антиагрегантной эпохи» можно отнести к 1898 г., когда немецкий химик-фармаколог Феликс Хоффман путем ацетилирования салициловой кислоты синтезировал АСК. 6 марта 1899 г. АСК была зарегистрирована как препарат под коммерческим названием «Аспирин».

Безусловный приоритет в изучении механизма действия АСК принадлежит британскому фармакологу Джону Роберту Вейну – автору фундаментальных исследований простагландинов, за которые в 1982 г. он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Суне Бергстремом и Бенгтом Самуэльсоном.

По современным представлениям, развитие антитромбоцитарного эффекта АСК связано с механизмом ацетилирования серина в позиции 529 активного центра ЦОГ-1, которое вызывает блокирование доступа арахидоновой кислоты к активному центру этого фермента, следствием чего является уменьшение образования из арахидоновой кислоты циклических эндоперекисей (простагландинов) PGG2 и PGH2, которые служат предшественниками тромбоксана А2 (ТхА2) – главного индуктора агрегации и мощного вазоконстриктора, высвобождающегося при активации тромбоцитов [7, 10, 31, 77, 119].

Важными моментами фармакодинамики АСК следует считать: необратимость ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов (после ацетилирования ЦОГ-1 продукция TxА2 становится невозможной в течение всего времени циркуляции тромбоцитов) и дозозависимый эффект АСК в отношении ЦОГ (при использовании низких доз АСК 300 мг/сут ингибируется преимущественно ЦОГ-1 и снижается синтез TxА2, в то время как подавление ЦОГ-2 остается минимальным; при превышении дозы АСК 300–500 мг отмечается усиление подавления активности ЦОГ-2 и снижение антитромбоцитарного действия за счет снижения синтеза простагландина I2) [62]. В настоящее время активно обсуждаются другие механизмы действия АСК, не зависящие от его антиагрегационного действия, получившие название «плейотропные эффекты», среди которых наиболее существенными считаются следующие: замедление роста атероматозной бляшки, подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосуда, усиление фибринолиза, подавление активности провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли- и интерлейкина-1), нормализация уровня С-реактивного белка, антиоксидантное действие, повышение в клетках эндотелия активности оксида азота (NO)-синтазы [83, 154, 155, 164].

С 80-х годов ХХ века началась «эра аспирина». Многократно доказанная эффективность АСК привела к тому, что любое вновь предлагаемое антитромбоцитарное средство в исследованиях по изучению целесообразности применения сравнивается не с “контролем”, а с АСК. Другими словами, лечение АСК признано бесспорным эталоном в предотвращении осложнений атеросклероза с помощью средств, влияющих на тромбоцитарное звено гемостаза. АСК прочно вошла в клиническую практику при лечении ИБС с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска [20, 25, 63, 79].

Многочисленными плацебоконтролируемыми и рандомизированными исследованиями доказана антитромбоцитарная эффективность АСК. Основной сферой применения этого препарата является вторичная профилактика ССЗ [53, 90,136].

Все больше сторонников находит использование АСК в качестве средства первичной профилактики ССО, хотя целесообразность применения данной методики на популяционном уровне признается не всеми. Есть мнение, что АСК, как средство первичной профилактики, имеет смысл назначать на основании тщательной индивидуальной оценки состояния здоровья и наличия факторов риска развития угрожающих жизни заболеваний и осложнений с учетом пола и возраста, индивидуальной оценки баланса пользы (профилактика ИМ, ишемического ОНМК, некоторых видов рака и смерти от них) и риска (в виде угрожающих жизни кровотечений) [24, 41, 46, 66, 67, 69, 79]. Действие препарата проявляется уже через 30–60 мин после приёма внутрь, что является предпосылкой для его назначения при развивающемся ОКС [7, 51].

В представленном в 2009 г. мета-анализе Antitrombotic Trialists Collaboration, изучены эффективность и безопасность АСК в целях первичной (6 исследований: 95,000 пациентов с низким/средним риском, 3554 серьезных сосудистых событий) и вторичной (16 исследований: 17,000 больных высокого риска, 3306 серьезных сосудистых событий) профилактики серьезных сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт или сосудистая смерть) Показано, что прием аспирина приводит к сокращению в совокупности всех серьезных сосудистых событий, однако, при первичной профилактике преимущественно за счет уменьшения ИМ, не влияя на риск инсультов, а при вторичной профилактике, как за счет инфаркта, так и инсульта. При этом отмечено, что при первичной профилактике польза снижения окклюзионных событий должно быть сопоставлено с увеличением числа крупных кровотечений [85].

Согласно современным рекомендациям для больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений «оптимальной является доза 75–325 мг/сут. При этом рекомендовано как можно более раннее начало приема АСК в стартовой дозе 150–300 мг с переходом в дальнейшем на поддерживающую – 75–100 мг» [2].

К данной категории относят пациентов с ОКС, стабильной стенокардией напряжения (ССтН), атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. При назначении АСК пациентам с ОКС без подъема сегмента ST частота ИМ и смертность снижаются в 2 раза [24, 50].

АСК является неотъемлемым компонентом терапии после выполнения интракоронарных вмешательств. «Согласно рекомендациям ACC/AHA пациенту, исходно принимавшему АСК, непосредственно перед вмешательством необходимо принять 75–325 мг препарата, возможен также прием 325 мг АСК не менее чем за 2 ч (предпочтительнее – за 24 ч). В дальнейшем рекомендован прием 75–150 мг/сут АСК неопределенно долгое время» [65]. Помимо доказанной эффективности к достоинствам препаратов АСК относится простота применения, ценовая доступность, необходимость минимального лабораторного контроля [32]. Однако АСК не лишена недостатков.

Существенной проблемой, лимитирующей длительный прием препаратов АСК, является повреждение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно желудка, за счет подавления, синтеза простагландина PgE2. защищающего слизистую ЖКТ.

Чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни в 1986 г. был предложен термин "НПВП-индуцированная гастропатия"

НПВП-гастропатия может проявляться не только диспепсией и болевыми симптомами, но и скрытыми, потенциально смертельными явлениями – перфорациями, язвами, кровотечениями [7, 31].

Именно с развитием различных проявлений диспепсии связана низкая комплаентность пациентов к длительному ежедневному приему препаратов АСК [9, 33].

В настоящее время существуют разные подходы, направленные на снижение риска развития НПВП-гастропатии при приеме АСК, среди которых самым простым и в то же время эффективным является выявление факторов риска.

К факторам риска развития НПВС-гастропатий (исследование MUCOSA) относятся: пожилой возраст, желудочно-кишечные кровотечения или гастродуоденальные язвы в анамнезе, сопутствующие заболевания (сердечная, печеночная, почечная недостаточность), совместный прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов и других НПВС. А также прием высоких доз НПВС, длительность приема более 3 месяцев, применение НПВС с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-неселективных НПВС. К возможным факторам риска относятся женский пол, курение, употребление алкоголя, инфекция Helicobacter pylori [40, 62].

Польза терапии АСК в суточной дозе 75–150 мг значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений. Поэтому применение препаратов АСК предпочтительно не только для вторичной, но и для первичной профилактики ССЗ [79, 161].

Диагностическая значимость турбидметрического метода в диагностике аспиринорезистентности. Сравнительный анализ

Исследование агрегационной активности тромбоцитов турбидометрическим методом у больных с ИБС проводилось в 1-ый- 2-ой (1 визит) и 14 (2 визит) дни госпитализации.

При анализе полученных агрегатограмм были выявлены аспиринорезистентные и асприночувствительные пациенты. Основными показателями агрегатограммы, явно отличавшие аспиринорезистнентных пациентов, оказались тип кривой степени светопропускания и трансмиссия на индукторы АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл.

У пациентов с лабораторной аспиринорезистентностью (АР) выявлена высокая АДФ-индуцированная агрегационная активность- слияние фазы индуцированной агрегации и фазы высвобождения на высокую 10 мкг/мл дозу АДФ и среднюю 5,0 мкг/мл дозу АДФ и слабая выраженность и слабая выраженность или отсутствие фазы дезагрегации на малые 2,5 мкг/мл и 1,25 мкг/мл дозы АДФ. Агрегатограммы, указывающие на лабораторное проявление аспиринорезистентности, характеризовались высокой степенью светопропускания более 60% с однофазной или двухфазной кривой при добавлении АДФ 10 мкг/мл и АДФ 5 мкг/мл индукторов и более 10% и 5% при добавлении АДФ 2,5 мкг/мл и АДФ 1,25 мкг/мл индукторов соответственно. Исходно (1 визит) лабораторная аспиринорезистентность была выявлена у 14 (14%) пациентов. Приобретённая АР (2 визит) была выявлена у 37 пациентов (43%).

На рисунке 7 приведены примеры агрегатограмм исходно аспиринорезистентных пациентов, в которых кривые агрегатограмм показывают повышенную агрегационную чувствительность тромбоцитов.

О повышенной чувствительности тромбоцитов к низким дозам индукторов агрегации свидетельствует усиление агрегационной активности при практическом отсутствии фазы дезагрегации. В последствии в сосудистом русле могут образовываться микроагрегаты, приводящие к нарушению микроциркуляции.

Таким образом, у обследованных больных с ИБС АР может быть связана с усилением агрегации тромбоцитов вследствие активации тромбоцитарного звена гемостаза (замедления кровотока, повреждений эндотелия и нарушения питания).

Турбулентное движение крови, АДФ, адреналин, коллаген, серотонин, TxА2, фактор Виллебранда являются основными стимуляторами адгезивно агрегационной функции тромбоцитов. На рисунках 8, 9, 10, 11 представлены кривые агрегатограммы пациента с ААР, свидетельствующие о повышении агрегационной активности тромбоцитов.

Основным показателем агрегатограммы у аспирнорезистентных пациентов был тип кривой степени светопропускания и трансмиссия на индукторы АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл: однофазные необратимые кривые с трансмиссией от 60 до 100 %.

Пациенты с сохранённой чувствительностью к аспирину имели однофазные необратимые/обратимые кривые с трансмиссией не более 50%, при добавлении высоких и средних доз АДФ, что указывает на снижение агрегационной активности тромбоцитов за счёт блокирования фазы высвобождения, проявившееся отсутствием второй волны по %-кривой агрегации тромбоцитов. Пациентов с лабораторной аспириночувствительностью в 1-ом визите соответственно выявлено 86 (86 %), во 2-ом визите – 49 пациентов.

Результаты агрегатограммы аспириночувствительного пациентов представлены на рисунках 12-15.

Результаты агрегатограмм у ААЧ пациентов свидетельствуют об аспириноподобном снижении агрегационной активности тромбоцитов за счет блокирования пула хранения. Таким образом, основными показателями агрегатограммы, явно отличавшие аспиринорезистентных пациентов, оказались тип кривой степени светопропускания и трансмиссия на индукторы АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл: однофазные необратимые кривые с трансмиссией от 60 до 100%. Пациенты с сохранённой чувствительностью к аспирину имели однофазные необратимые/обратимые кривые с трансмиссией не более 50%, что указывает на снижение агрегационной активности тромбоцитов за счёт блокирования фазы высвобождения, проявившееся отсутствием второй волны по %-кривой агрегации тромбоцитов.

Анализ клинических исходов у пациентов с первичной и приобретенной аспиринорезистентностью

Анализ возрастных показателей у аспиринорезистентных пациентов показал, что разница в возрасте пациентов между группами отсутствует, в обеих группах средний возраст пациентов относился к категории «пожилые», т.е. старше 60 лет. Гендерных различий в обеих группах выявлено не было (таблица 16).

При анализе факторов риска ССЗ в исследуемых группах статистически значимо различалась гипергликемия. Гипергликемия достоверно была больше (в 2,3 раза, р=0,048) в группе с ААРисх (50%), чем у больных с ААРгосп (21,6 %).

При анализе других факторов риска развития ССЗ достоверно значимых различий выявлено не было. Ожирение и атерогенная дислипедимия имели тенденцию к большей частоте у пациентов с ААРисх. Курящих в группе с ААРгосп было 35,1%, в группе пациентов с ААРисх - 14,3 %. Гиперхолестеринемия была выявлена 57,1 % у пациентов с ААРисх и 59,4 % в группе пациентов с ААРгосп. Метаболический синдром был диагностирован практически одинаково в обеих группах: 85,7 % у пациентов с ААРисх и 81,0 % у пациентов с ААРгосп. Результаты представлены в таблице 17.

Как видно из диаграммы факторы риска развития ССЗ (курение, ожирение, атерогенная дислипидемия, метаболический синдром) в сравниваемых группах статистически значимо не различались.

Сравнительная характеристика биохимических показателей с ААРисх и ААРгосп показана на рисунке 27.

Как было отмечено выше, при сравнении выраженности гиперхолестеринемии и гипергликемии в исследуемых группах, как факторов риска развития ССЗ, были выявлены статистически значимые различия в выраженности гипергликемии, которая достоверно была больше в группе с ААРисх чем у больных с ААРгосп, 50% и 21,6 % соответственно.

При анализе анамнеза статистически значимо различалась длительность ИБС в годах, которая была продолжительнее у пациентов с ААРисх (9,93), чем у больных в другой группе (4,41), р 0,001.

Также статистически значимо чаще в группе с ААРисх был диагноз стабильная стенокардия напряжения (в 2,1 раза, р=0,045). Остальные показатели достоверно не различались. Нестабильная стенокардия в обеих сравниваемых группах была у 71,4 % и 45,9 % соответственно. Больных с постинфарктным кардиосклерозом было 28,6 % и 21,6 % соответственно. Гипертоническая болезнь, как фон основного заболевания, была 100 % в группе с ААРисх и 94,5 % в группе с ААРгосп (таблица 18).

У пациентов с ААРисх поводом для госпитализации в 1,6 раза чаще была нестабильная стенокардия напряжения, стабильная стенокардия напряжения была достоверна чаще в 2,1 раза (р=0,045), постинфарктный кардиосклероз – в 1,3 раза. Таким образом, пациенты с ААРисх имели более длительный анамнез ССЗ и у них чаще отмечалась стабильная стенокардия напряжения.

Оценка осложнений основного заболевания статистически значимых различий не показала. Мерцательная аритмия отмечалась в 28,6 % у пациентов с ААРисх и 8,11 % у пациентов с ААРгосп. В группе с ААРисх преобладала ХСН II ФК NYHA (71,4 %) по сравнению с группой с ААРгосп (48,6 %). В группе с ААРгосп преобладала I ФК NYHA (21,6 %) по сравнению с ААРисх (14,3 %). ХСН III ФК NYHA встречалась с одинаковой низкой частотой в обеих группах - с ААРисх 14,3 % , с ААРгосп - 5,41 % (таблица 19).

Частота осложнений основного заболевания представлена на рисунке 29. Мерцательная аритмия в 3,5 раза (р=0,058) была чаще у больных с ААРгосп. В группе с ААРисх ХСН II ФК NYHA была в 1,5 раза чаще (р=0,146). В группе с ААРгосп 1,5 раза чаще – была ХСН I ФК NYHA была (р=0,556 ). ХСН III ФК NYHA не различалась в обеих группах.

При оценке сопутствующей патологии достоверно значимых различий выявлено не было. СД 2 типа в группе с ААРисх был у 35,7 %, в группе с ААРгосп -18,9 %. Цереброваскулярная болезнь в обеих группах была 21,4 и 10,8 % соответственно. Хроническая венозная недостаточность у ААРисх больных была 21,4 %, у больных в другой группе - 8,11% (таблица 20).

Сравнительная характеристика сопутствующей патологии у пациентов с ААР изображена на рисунке 30. СД 2 типа в 1,9 раза (р=0,210) был чаще у больных с ААРисх. У этих больных также чаще отмечались ЦВБ - в 2 раза (р=0,330) и ХВН-в 2,6 раза (р=0,191).

При сравнении клинических симптомов было выявлено, что достоверно различались жалобы на общую слабость. В группе с ААРгосп жалобы на общую слабость были чаще в 1,3 раза, р=0,022 (94,5 % и 71,4 % соответственно). Также статистически значимыми были различия в жалобах на одышку при физической нагрузке, которая в 1,9 раза (р=0,011) была больше выражена у пациентов с ААРисх (88,9 % и 45,9 % соответственно). По другим жалобам пациентов достоверных различий выявлено не было. Жалобы на боли за грудиной были у больных с ААРисх 85,7 %, у пациентов с ААРгосп - 91,8 %. Одышка при незначительной физической нагрузке была выражена у 11,1 % больных с ААРисх, у пациентов с ААРгосп – у 21,6 %, головная боль – у 35,7 % и 37,8 % соответственно (таблица 21).

Сравнительная характеристика клинических симптомов у АРР пациентов показана на рисунке 31. Общая слабость достоверно в 1,3 (р=0,022) раза была больше выражена у пациентов с ААРгосп. По другим сравниваемым клиническим симптомам (боли в области сердца за грудиной, повышенная утомляемость, головная боль) статистически значимых различий выявлено не было.

При сравнении жалоб на одышку у пациентов в обеих группах было выявлено, что одышка при физической нагрузке достоверно в 1,9 раза (р=0,011) выше была больше выражена у пациентов с ААРисх, 85,7% и 45,9% соответственно.

Сравнительная характеристика выраженности одышки представлена на рисунке 32.

Многофакторное моделирование маркёров развития агрегационной аспиринорезистентности у больных с ИБС

Для выявления факторов, наиболее значимых в развитии ААР, был проведен многофакторный анализ методом главных компонент по статистически значимым факторам развития ААР со степенью векторного влияния более 0,1. Он выявил наибольшую значимость показателя «боли за грудиной» (fr=0,754) (рис.36).

Оценка риска по таблице сопряжённости при суммарном наличии наиболее значимых факторов развития ААР таких, как боли в области сердца за грудиной, одышка при физической нагрузке, наличие приступов стенокардии более 2 за неделю, показала, что риск развития ААР при наличии всех факторов составляет 4,64 (95%ДИ 2,08-10,3) от риска развития при отсутствии хотя бы одного фактора, а шанс развития ААР при наличии всех факторов составляет 9,36 (95%ДИ 3,21-27,5) от шанса развития при отсутствии хотя бы одного фактора (таблица 29).

Назначение антиагрегантов является в настоящее время одним из важных компонентов комплексной терапии у пациентов с ИБС. Это обусловлено важной ролью тромбоцитов в процессах формирования и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Снижение агрегационной активности тромбоцитов препятствует образованию тромбоцитарных тромбов, что способствует более благоприятному течению ИБС и снижению частоты сердечно-сосудистых событий.

«Золотым стандартом» антиагрегантной терапии и в настоящее время остается ацетилсалициловая кислота, клиническая эффективность которой подтверждена результатами большого числа контролируемых исследований и их мета-анализов. Механизм действия АСК связан с необратимым ингибированием ЦОГ1 тромбоцитов, следствием которого является уменьшение образования ТхА2 – основного индуктора агрегации и мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Однако у части больных, несмотря на прием АСК, не происходит снижения агрегационной активности тромбоцитов, которое можно зафиксировать лабораторными методами. Данное состояние, названное «лабораторной аспиринорезистентностью», чревато развитием сердечно-сосудистых событий, которые могут протекать и с неблагоприятным исходом.

С учетом того, что до сих пор не существует единого мнения, должен ли быть лабораторный метод исследования агрегации тромбоцитов рутинным, а существующие лабораторные методы диагностики АР не лишены недостатков (главным из которых является отсутствие стандартизации), назначение АСК в практике носит эмпирический характер и базируется на принципе наличия показаний и отсутствия противопоказаний к применению антиагреганта.

Таким образом, несмотря на то, что целесообразность применения препаратов АСК в лечении ИБС очевидна, вопрос о повышении эффективности антиагрегантной терапии остается открытым и требует дальнейшего изучения. В связи с этим актуальность изучения феномена АР у больных ИБС, получающих АСК, очевидна. При этом важно, чтобы практический врач имел возможность с помощью простых и надёжных методов оценить риск развития ААР для своевременного назначения или коррекции проводимой терапии, т.е. необходим дальнейший поиск клинических и биохимических прогностических маркеров ААР.

Целью настоящего исследования было выявление клинических и биохимических маркёров развития ААР, которые можно использовать на любых этапах оказания медицинской помощи.

В исследовании принимали участие 100 больных, госпитализированных с диагнозами ИБС, нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия напряжения. Одним из критериев включения пациентов в исследование было отсутствие на догоспитальном этапе длительной антикоагулянтной терапии или систематического приема любых антиагрегантов и НПВС в течение предшествующих 6 месяцев.

Всем пациентам выполнены следующие исследования: опрос (сбор жалоб и анамнеза), клинико-физикальное обследование, лабораторные исследования (общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма с исследованием D-димера, определение маркеров некроза миокарда, определение уровня B-типа натрийуретического пептида), инструментальные исследования (ЭКГ, Тредмилл-тест, ЭхоКГ, R ОГК). Полученные в ходе исследования показатели явились критериями при изучении АР и легли в основу выделения её предикторов.

Исследование ААР проводилось оптическим турбидиметрическим методом по Борну-О Брайену с использованием АДФ в 4 различных концентрациях в качестве индуктора агрегации на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов Алат-2 «Биола» (модель LA230-2) производство НПФ БИОЛА (Россия) с компьютерной обработкой по программе AGGR. Стандартизация данного метода с расчетом референтных интервалов была проведена авторами ранее и использована в данной работе. Основным критерием установления ААР являлось графическое отображение фазы высвобождения (выброс эндогенных индукторов агрегации) на агрегатограмме и отсутствие снижения амплитуды кривой светопропускания. Снижение амплитуды кривой светопропускания и отсутствие фазы высвобождения расценивалось как аспириночувствительность.

Исходно, при поступлении у 14 пациентов лабораторным методом была выявлена ААР (ААРисх), у 86 пациентов – ААЧ (ААЧисх). Среди пациентов с исходной ААР по сравнению с ААЧ больными статистически значимо чаще встречались пациенты с такими факторами развития ССЗ как ожирение (в 2,2 раза чаще, р=0,017) и гипергликемия (в 2,1 раз чаще, р=0,037). Также при сравнении длительности анамнеза ИБС у больных с исходной ААР чаще имел место более длительный анамнез ИБС (р=0,004) и ССтН (р=0,038). При анализе осложнений было выявлено, что в группе ААРисх в 3,1 раза чаще была мерцательная аритмия (р=0,040), в 1,4 раза чаще встречалась ХСН (р=0,044), в 1,8 раза чаще наблюдалась ХСН II ФК (р=0,032). Из сопутствующей патологии у исходно аспиринорезистентных пациентов в 4,6 раза чаще наблюдались хроническая венозная недостаточность (р=0,023),

Количество летальных исходов в процессе наблюдения составило 5 случаев, все по сердечно-сосудистым причинам, из них 14,3% (n=2) пациентов в группе с наличием ААР и 3,49% (n=3) пациентов в группе с отсутствием ААР (р=0,086, критерий 2).