Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Введение 11
1.2. Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитов
1.3. Критерии диагноза ГПА 15
1.4. Оценка активности и прогноза ГПА 17
1.5. Лечение ГПА 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 28
Глава 3. Результаты 31
3.1. Демографическая характеристика обследованных больных 31
3.2. Дебютные проявления болезни 31
3.3. Клинические проявления ГПА 32
3.4. Дифференциальная диагностика аутоиммунного поражения легких и вторичных инфекционных осложнений 61
3.5. Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА 71
3.6. Смертность и частота рецидивов 78
3.7. Эффективность ритуксимаба в лечении ГПА 82 4. Обсуждение 95
Выводы 98
Список литературы 99
- Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитов
- Оценка активности и прогноза ГПА
- Дебютные проявления болезни
- Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА
Классификация и номенклатура АНЦА-ассоциированных васкулитовІЗ
Первые попытки классификации системных васкулитов предпринимались еще в 20-30-х годах прошлого века [8]. В последующем критерии классификации неоднократно пересматривались, как и названия отдельных нозологических форм. Современная номенклатура системных васкулитов была принята в 2012 году на международной конференции в Чапел-Хилле (США) [19]. В соответствии с определением, предложенным экспертами, АНЦА-ассоциированный васкулит - это некротизирующий васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов, ассоциированный с АНЦА к миелопероксидазе (МПО) или протеиназе-3 (ПРЗ) [19]. При МПА воспалительные изменения определяются практически исключительно в стенке сосудов, прежде всего, почек и легких, в то время как при ГПА (как и ЭГПА) наблюдаются не только признаки васкулита, но и некротизирующее гранулематозное воспаление окружающей ткани, в основном верхних и нижних дыхательных путей. При обоих заболеваниях, особенно МПА, часто встречается некротизирующий гломерулонефрит[33,34,41,42,54].
Существующая сегодня классификация АНЦА-ассоциированных васкулитов может быть пересмотрена. S.Lionaki и соавт. в когортном исследовании у 502 больных гистологически подтвержденными АНЦА-ассоциированными васкулитами показали, что специфичность АНЦА, в отличие от диагноза, установленного в соответствии с принятыми критериями (т.е. ГПА или МПА), позволяла предсказать вероятность рецидива васкулита [99]. У пациентов с ПРЗ-АНЦА риск его развития был почти в 2 раза выше, чем у пациентов с МПО-АНЦА (отношение шансов 1,89; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,33-2,69). В то же время вероятность резистентности к терапии, развития терминальной почечной недостаточности и смерти не зависела от специфичности АНЦА. По мнению авторов, полученные данные обосновывают выделение двух типов васкулита - ассоциированного с ПРЗ-АНЦА или МПО-АНЦА. Очевидное ограничение этого исследования заключается в том, что в него включали только пациентов, у которых были выявлены АННА, хотя они определяются не у всех больных АНЦА-ассоциированными васкулитами.[50,65,66,68,69,145].
Возможную роль специфичности АНЦА как критерия классификации подтверждают и результаты генетических исследований. P.Lyons и соавт. при обследовании 2687 пациентов с ГПА и МПА и 7550 контрольных пациентов выявили тесную ассоциацию ПРЗ-АНЦА с HLA-DP и генами, кодирующими а 1-антитрипсин (SERPINA1) и ПРЗ (PRTN3), в то время как МПО-АНЦА ассоциировались с HLA-DQ [103]. При этом ассоциации клинических синдромов с генетическими факторами были менее значимыми.
Недавно эксперты Французской группы по изучению васкулитов (FVSG) и Европейского общества васкулитов (EUVAS) на основании кластерного анализа 673 пациентов с ГПА (59%) и МПА (41%) выдели 5 фенотипов АНЦА-ассоциированных васкулитов, отличавшихся по течению и прогнозу: с поражением почек и ПРЗ-АНЦА (40% пациентов), с поражением почек без ПРЗ-АНЦА (32%), без поражения почек (12%), с поражением сердечно-сосудистой системы (9%) или желудочно-кишечного тракта (7%) [104]. У пациентов без поражения почек (эту группу в основном составили пациенты с ГПА с поражением верхних дыхательных путей и легких) был самым низким риск смерти и самым высоким риск рецидива. Поражение почек ассоциировалось с более низким риском рецидива васкулита (примерно в 2-4 раза), в то время как достоверное увеличение риска смерти при этом варианте АНЦА-ассоциированного васкулита было отмечено только при отсутствии ПРЗ-АНЦА. Прогноз оказался самым неблагоприятным у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы, у которых риск смерти был достоверно выше, а вероятность рецидивов оказалась сопоставимой с таковой у пациентов без поражения почек. По мнению авторов, поражение почек и, возможно, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы и специфичность АНЦА позволят выделить более однородные группы пациентов, что может иметь значение для выбора стратегии лечения. В исследование не включали пациентов с ЭГПА, поэтому остается неясным, насколько это заболевание укладывается в описанный клинический спектр[80,91].
Общепринятые критерии диагноза АНЦА-ассоциированных васкулитов отсутствуют. Критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) в 1990 году [97], и критерии, принятые на конференции в Чапел-Хилле [86,87,88], используются для классификации, а не диагностики системных васкулитов. Критерии ACR оказались недостаточно информативными у 198 пациентов, которых направляли к ревматологам с предположительным диагнозом системного васкулита [120]. Кроме того, они не предполагают выделение МЛА. В настоящее время критерии диагностики системных васкулитов разрабатываются в исследовании DCVAS, которое проводится под эгидой ACR и Европейской антиревматической лиги (EULAR) [49]. В это международное наблюдательное исследование планируется включить более 2000 пациентов с системными васкулитами и более 1600 пациентов с аутоиммунными и другими заболеваниями, имитирующими васкулит. Анализируется диагностическое и дифференциально-диагностическое значение различных клинических проявлений, а также лабораторых показателей (АНЦА и др.), результатов диагностических методов и гистологического исследования.
Оценка активности и прогноза ГПА
С подозрением на туберкулёз лёгких переведен в туберкулезную КБ№3, где при комплексном обследовании серологически диагностирована пневмоцистная пневмония (ВИЧ - отр.). Проводилась а/б терапия бисептолом, ПЗ в/в 120-30 мг/сут с эффектом в виде уменьшения одышки, уменьшение полей затемнения на рентгенограмме лёгких. Выписан со значительным улучшением. Амбулаторно наблюдался в поликлинике по месту жительства, во время очередного обследования весной 2006 г. выявлены эритроцитурия и протеинурия до 0,5 г/сут. Тогда же отметил снижение веса с 96 до 67 кг за 5-6 месяцев. Летом - возобновление суставного синдрома, присоединилась заложенность правого уха, эписклерит, появилась точечная геморрагическая сыпь на голенях и груди (рис. 3.2), лихорадка до 37,8С. При обследовании в поликлинике по данным КТ выявлено воспаление среднего уха, сосцевидного отростка справа. Госпитализирован в ГКБ№6: СОЭ 52 мм/ч, Нв 82 г/л, тромбоциты до 535 тыс, лейкоцитоз до 17,4 тыс, креат до 4,8 мг/дл, значительное повышение СРБ, РФ, фибриногена 7,8 г/л, эритроцитурия и протеинурия (до 2 г/л). Уровень АНЦА к протеиназе-3 20 норм. На КТ -патологическое содержимое во всех полостях пирамиды височной кости справа. Выполнен Rg легких - без изменений. Выполнена биопсия почки, при морфологическом исследовании биоптат представлен корковым (18 клубочков) и мозговым веществом. 4 клубочка полностью склерозированы и гиалинизированы (рис. 3-3, слева). В некоторых клубочках обнаружено очаговое утолщение и расщепление базальной мембраны, склерозирование, сегментарный гиалиноз капиллярных петель, синехии, утолщение и диффузный склероз капсулы, перигломерулярный склероз, слабая очаговая пролиферация мезангиальных клеток (рис. 3.3, по центру). В других клубочках практически изменений нет (рис. 3-3, справа). В извитых канальцах белковая дистрофия и субатрофия эпителия. В строме крупноочаговый склероз с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, артериолосклероз. Изменения расценены как признаки очагового фибропластического гломерулонефрита.
Морфологическая картина ткани почки. Окраска гематоксилин-эозином, увеличение 200. Слева - склероз и гиалиноз клубочков; по центру - очаговое расщепление и утолщение базальной мембраны клубочка, синехии, утолщение и диффузный склероз капсулы, перигломерулярный склероз, очаговая пролиферация мезангиальных клеток; справа - в клубочке патологических изменений нет.
Больной направлен на консультацию в Клинику имени Е.М.Тареева: диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) подтвержден. Назначен метипред 28 мг/сут, циклофосфан 400 мг/нед с положительным эффектом в виде улучшения самочувствия и лабораторных данных. С ноября 2006 г. начато снижение метипреда до 12 мг/сут. С апреля 2007 г. принимал 8 мг. Состояние больного сохранялось стабильным, в связи с чем снижение продолжили по схеме. В ноябре 2007 г. при госпитализации в клинику высокой клинико-лабораторной активности заболевания не выявлено, однако сохранялся мочевой синдром (эритроцитурия до 50 в ОАМ, СПУ 0,74 г), креатинин до 2,35 мг/дл, который удалось купировать повышением дозы метипреда с 4 до 6 мг/сут, ЦФ 400 мг/нед. В дальнейшем продолжено снижение дозы метипреда вплоть до полной отмены в мае 2008 г. В октябре 2008 года отметил появление болей в мелких суставах. Возобновлен прием метипреда 4 мг. Доза циклофосфана оставлена прежней - 300 мг/нед. Самочувствие улучшилось, артралгии не рецидивировали. При госпитализации в ноябре 2008: креатинин до 2,0 мг/дл, эритроцитурия 20 в поле зрения в ОАМ, СПУ до 0,62 г. Данных за активность забоелвания не получено, в связи с чем про должили снижение уровня глюкокортикостероидов внутрь. Летом 2009 г проводилась повторная попытка отмены метипреда, при этом вновь рецидивировали артралгии (в основном коленные и плечевые суставы), креат 1,8, СКФ 41 мл/мин, эритроцитурия 20 в пз, СПУ 0,33 г. Вновь доза метипреда повышена до 4 мг/сут, ЦФ 300 мг/нед. В июне 2010 г - аппендектомия, после которой не последовало обострение болезни: креат 1,79 мг/дл, белок в моче 0,3 г/л. Дозу метипреда снижали по схеме. При приеме Ул таб вновь усилился суставной синдром, в связи с чем возобновлен прием 4 мг/сут. При госпитализации в клинику в октябре 2010 г., по лабораторным данным: креат 2,08 мг/дл, СКФ 41 мл/мин, СПУ 1,24 г, эритроцитурия в анализе по Нечипоренко 10 тыс; на КТ - признаки ограниченного поствоспалительного интерстициального пластинчатого фиброза в левом легком, признаки пристеночного полипозного утолщения слизистой гайморовых пазух и отдельных клеток решетчатой, искривление носовой перегородки. Терапия: метипред 4 мг, ЦФ 300 мг. Впоследствии ещё дважды совершалась попытка снижения дозы метипред, однако каждяй раз из-за развития суставного синдрома возобновлял приём прежней дозы, то есть 4 мг. В 2011 г в связи с длительным приемом ЦФ (суммарно 78 г) был заменен на азатиоприн в дозе 100 мг/сут с дальнейшим снижением до 50 мг. В 2012 г летом отметил эпизод головокружения, неустойчивости походки, резкое снижение зрения левого глаза возникновение «тумана перед глазами». При обследовании в НИИ глазных болезней выявлено кровоизлияние в область желтого пятна. Назначен мидриацил, гемодез в каплях с эффектом (больной начал видеть левым глазом крупный шрифт).
Во время очередной госпитализации в Клинику в ноябре 2012 года продолжено снижение метипреда до 3 мг. По данным узи выявлен нефролитиаз, в связи с чем рекомендовано снижение метипреа до отмены, проведение фазово-контрастной микроскопии мочевого осадка, до выполнения обследования доза азатиоприна увеличена до 150 мг. В феврале 2013 г пациент снизил дозу МП до 2 мг (дальше не стал), по результатам фазово-контрастной микроскопии - эритроциты не изменены. В марте 2013 года пациент отметил незначительное ухудшение общего самочувствия, слабость, утомляемость без признаков лабораторной активности. В мае - эпизод дискомфорта в правом ухе («чувства воды, звон в ушах»). Обратился к ЛОР-врачу по месту жительства, рекомендовано ЛФК с положительным эффектом, однако некоторое снижение слуха справа сохраняется и по сей день. Летом 2013 самостоятельно снизил дозировку азатиоприна до 50 мг/сут, метипред продолжал принимать по 2 мг. В июне при амбулаторном обследовании клинико-лабораторной активности не выявлено СОЭ 5 мм/ч, ANCA - N. Состояние сохранялось стабильным. Последняя госпитализация в январе 2014 года. По данным КТ выявлена отрицательная динамика в виде появления признаков хронического гайморита, этмоидита, правостороннего антроцеллюлита. Кроме того обращает внимание снижение СКФ до 31 мл/мин. Таким образом, несмотря на отсутствие признаков лабораторной активности, в настоящее время можно констатировать неполную ремиссию васкулита, что требует продолжения иммуносупрессивной терапии в прежнем объеме. Однако учитывая большое количество побочных эффектов лечения (снижение минеральной плотности костей до уровня остеопороза, развития выраженной нефропатии), в настоящее время решается вопрос о возможном добавлении к терапии генно-инженерных биологических препаратов.
У 12 (5%) пациентов отмечалось молниеносное развитие жизнеугрожающих осложнений - геморрагического альвеолита и/или быстропрогрессирующего гломерулонефрита - в течение 1 месяца после появления первых симптомов ГПА. Поражение почек в большинстве случаев было малосимптомным и проявлялось небольшой протеинурией ( 2 г/сут) и/или микрогематурией. Однако у части больных наблюдали тяжелое поражение почек с развитием остронефритического (4,4% и 4,7% в ретроспективной и проспективной когортах, соответственно) и нефротического (5,3% и 3,9%) синдромов, быстропрогрессирующего гломерулонефрита (10,5% и 7,8%). У 21,9 и 18,0 % больных в двух когортах, соответственно, отмечалось развитие хронической почечной недостаточности, которая примерно в трети случае привела к терминальной уремии и потребовала лечения программным гемодиализом. В проспективной когорте 2 больным терминальной почечной недостаточностью была выполнена трансплантация почки. В одном случае причиной поражения почек с нефротическим синдром было развитие АА-амилоидоза.
Как в ретроспективной, так и проспективной когортах поражение легких чаще всего проявлялось инфильтративными изменениями (60,5 и 51,6%, соответственно), которые примерно в трети случаев сопровождались формированием полостей распада (через 1-2 месяца после появления инфильтратов в легких). Реже развивалось альвеолярное кровотечение (кровохарканье, быстрое нарастание дыхательной недостаточности, снижение уровня гемоглобина), которое отмечалось у пациентов с деструкцией легочной ткани или множественными инфильтратами в легких без признаков распада. На ранних стадиях болезни нередко отмечалось бессимптомное течение поражения легких, в том числе при наличии распространенных инфильтративных изменений. Клинические симптомы отсутствовали у 25 (17,9%) из 140 пациентов с поражением легких, которое было диагностировано при рентгенографии грудной клетки. У 6 (4,3%) больных поражение легких было выявлено только при компьютерной томографии высокого разрешения. У 28 (20,0%) из 140 больных ГПА с поражением легких осложнился развитием бактериальной пневмонии, у 6 (4,3%) - туберкулеза легких.
Дебютные проявления болезни
В общем анализе крови СОЭ 62 мм/ч, лейкоциты 19,2x10 /л, небольшой сдвиг влево до юных форм (1%), гемоглобин 133 г/л, тромбоцитоз до 498x10 /л. Учитывая отсутствие при недавнем обследовании признаков обострения системного васкулита проводилась дифференциальная диагностика с возможными инфекционными осложнениями иммуносупрессивной терапии: прокальцитониновый тест отрицательный, что свидетельствовало против системной инфекции, консультация и дообследование у фтизитаров позволили отвергнуть специфический инфекционный процесс, бронхоальвеолярный лаваж без признаков инфекционного осложнения. Тест с эндотелий зависимой вазодилатацией продемонстрировал значительное ее снижение (до 0,8%, при норме от 5 до 10%), повторный анализ АНЦА подтвердил сохранение повышение титра антител к протеиназе 3 до 6 норм. Полученные результаты позволили трактовать ситуацию как обострение системного васкулита, что стало основанием для усиления иммуносупрессивной терапии (проведение внутривенных инфузий циклофосфамида в дозе 800 мг каждые 3 недели, повышение дозы глюкокортикоидов до 40 мг/сут на 4 недели). Отмечена быстрая положительная динамика клинических симптомов: нормализовалась температура тела, исчезли боли в горле и кашель, боли в суставах и чувство заложенности ушей, СОЭ снизилось до 25 мм/ч.
Возможность сочетания активности легочного процесса и вторичной инфекции, трудности дифференциального диагноза в такой ситуации демонстрирует следующее клиническое наблюдение.
Больная 20 лет, студентка. Заболела в феврале 2008 года, когда появились слабость, недомогание, насморк с сукровичным отделяемым, кашель с мокротой, через 10 дней -лихорадка до 39 С. Госпитализирована по месту жительства с диагнозом правосторонней пневмонии, проводилась антибактериальная терапия без эффекта. Рентгенологически отмечена отрицательная динамика в виде увеличения распространенности инфильтратов. С подозрением на туберкулез легких была переведена в легочное отделение туберкулезного диспансера, назначена противотуберкулезная терапия; без эффекта. Проведена бронхоскопия, при которой выявлен воспалительно-некротический процесс слизистой нижней трети трахеи и видимых бронхов правого легкого и левого главного бронха, сопровождающийся развитием грануляций. Проведена прямая биопсия легкого. При биопсии: выраженное воспаление с участками некроза, инфильтрация нейтрофилами, большим количеством эозинофилов, лимфоцитами, встречаются клетки Пирогова-Лангханса и инородных тел, определяется мицелий гриба. В анализах крови: СОЭ до 70 мм/ч, лейкоцитоз до 23x10 /л, тромбоцитоз до 634x10 /л. При КТ органов грудной полости в С1 справа и С1, С2 слева единичные высокой интенсивности очаги ацинозного, долькового характера. В кортикальных отделах С2 справа сегментарный инфильтрат с наличием неправильной формы деструкции. В каудальных отделах уплотнение с участками мелких полостей распространяется вдоль главной междолевой борозды до корня правого легкого. Отмечается поражение сегментов С6,7 справа с незначительным увеличением их объема и мелкими участками деструкции. Периферии инфильтратов неравномерно очерчены и чередуются с зонами инфильтрации интерстициального характера. В медиальных отделах С6 слева - одиночная полость деструкции с утолщенными стенками. В прилегающих к деструкции отделах и в С2,СЗ слева -одиночные мелкие очаги отсева. Реактивное увеличение лимфоузлов корней легких, больше справа. Уменьшение просвета промежуточного бронха и нижнедолевых бронхов. Продолжена антибактериальная терапия. В конце марта возник спонтанный пневмоторакс справа. Проведен торакоцентез, дренирование плевральной полости. Легкое расправлено. С подозрением на гранулематоз Вегенера пациентка была консультирована в клинике им. Тареева. Обнаружены АНЦА к протеиназе-3 в титре 100 ед/мл. Начата активная иммуносупрессивная терапия: проведен сеанс «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфанми, назначена терапия внутрь метипредом 40 мг/сут и циклофосфаном 400 мг/нед, проведены инфузии габриглобина. Исчезла лихорадка, самочувствие улучшилось. По данным КТ органов грудной клетки: в правом легком в С2 полость с неправильными полицикличными контурами 66x60 мм с неравномерно утолщенными стенками с наличием перемычек, сообщающихся с просветом бронха. Полости в С6 справа 56x43 мм, 28x33 мм, слева в С6 - 25x22 мм. В средней доле участок инфильтрации и цилиндрические бронхоэктазы (рис. 3.10).
При бронхоскопии - слизисто-гнойный эндобронхит справа. В посеве мокроты и при исследовании бронхиального лаважа рост золотистого стафилококка, пневмококка. В связи с высокой активностью заболевания пациентке продолжена терапия метипредом 40 мг/с, циклофосфаном 500 мг в неделю. Иммуносупрессивная терапия осложнилась генерализованным кандидозом, абсцедирующей пневмонией (лихорадка, кашель с гнойной мокротой), в связи с чем проводилась терапия противогрибковыми препаратами, таваником 500 мг/сут, проведены санационные бронхоскопии. Циклофосфан отменен, начато снижение дозы метипреда. Состояние улучшилось - нормализовалась температура тела, исчез кашель, улучшилось носовое дыхание, снизился уровень АНЦА к протеиназе-3 до 12,46 Ед/мл. Состояние оставалось удовлетворительным до сентября 2008 года, когда появились хрипы в легких, в октябре - кашель с мокротой слизистого характера. Госпитализирована в клинику им. Тареева, в связи с имевшимися признаками обострения заболевания (лихорадка, кашель, отрицательная КТ-динамика в легких, СОЭ до 45 мм/ч, АНЦА до 2 норм) проведены три сеанса «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфаном, в результате чего нормализовалась температура тела, уменьшился кашель. С мая 2009 года пациентка стала отмечать одышку при физической нагрузке, постепенно нарастающую, около месяца назад дыхание стало шумным, слышимым на расстоянии. При обследовании в стационаре выявлен критический стеноз гортани, в ЛОР-отделении по жизненным показаниям проведена трахеостомия. В связи с необходимостью дифференциальной диагностики между обострением системного васкулита и вторичной инфекцией (бронхоэктатическая болезнь) проведена оценка эндотелий-зависимой вазодилатации, исследование концентрации прокальцитонина и АНЦА. АНЦА на прежнем уровне - в пределах 2 норм, СОЭ и СРБ значительно увеличены; прокальцитониновый тест слабо положительный. Отмечено значительное снижение показателей эндотелий-зависимой вазодилатации до 0,2%. На основании полученных результатов констатировано не только наличие вторичной инфекции, но и сохранение высокой активности гранулематоза с полиангиитом (Вегенера). Вместо циклофосфана был назначен ритуксимаб — выполнено 4 инфузии по 500 мг, продолжена активная антибактериальная терапия, переносимость удовлетворительная. В течение 2 недель после введения отмечено значительное улучшение самочувствия - уменьшение выраженности кашля и одышки, снижение СОЭ и СРБ. При обследовании через 3 месяца по данным КТ органов грудной клетки констатирована выраженная положительная динамика: разрешение инфильтратов, уменьшение размеров полостей, отсутствие признаков вторичной инфекции. Прокальцитониновый тест отрицательный, АНЦА в пределах 1,5 норм, СОЭ и СРБ в норме, отмечено улучшение показателя эндотелий-зависимой вазодилатации до 4,5%. Спустя 6 месяцев выполнено повторное введение ритуксимаба в дозе 1000 мг, через 3 месяца закрыта трахеостома. В настоящее время на протяжении около 9 месяцев состояние пациентки удовлетворительное, доза глюкокортикоидов снижена до поддерживающей (7,5 мг/сут). Таким образом, современные методы диагностики позволили подтвердить сочетание активности легочного васкулита и вторичной инфекции у пациентки с тяжелым поражением легких и гортани, что предопределило правильный выбор лечебной тактики и позволило изменить прогноз.
Неотложные состояния, обусловленные поражением легких, при ГПА
Приводим наблюдение, в котором поражение легких длительно сохранялось, несмотря на активную иммуносупрессивную терапию, приводившую к возникновению многочисленных нежелательных эффектов, связанных с продолжительным использованием высоких и средних доз глюкокортикоидов и неселективных иммуносупрессивных препаратов. Ремиссии удалось добиться благодаря назначению ритуксимаба.
Больной 36 лет, менеджер. В начале марта 2006 г. во время перелета из Египта отметил появление лихорадки с ознобом, заложенности носа и ощущения распирания в нем и в проекции гайморовых пазух, малопродуктивного кашля. Обратился в поликлинику по месту жительства, где была диагностирована ОРВИ. Принимал амброксол без эффекта: сохранялись лихорадка до 38,5 С, заложенность носа, усилился кашель, появилась одышка при физической нагрузке. Проведена рентгенография органов грудной клетки, выявлены инфильтраты в обоих легких. Больной был обследован в противотуберкулезном диспансере, данных за специфический процесс получено не было.
Бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии с подозрением на двустороннюю полисегментарную пневмонию. В общем анализе крови гемоглобин 129 г/л, лейкоциты 17,2x10 /л, СОЭ 38 мм/ч. В общем анализе мочи белок 0,015 г/л. Проведена фибробронхоскопия, выявлен диффузный бронхит; при морфологическом исследовании образцов слизистой оболочки, полученных при биопсии, описаны бугорки с казеозным некрозом в центре, окруженным эпителиоидными клетками, лимфоцитами и гигантскими клетками Пирогова-Лангханса. Проводилась антибактериальная и дезинтоксикационная терапия без существенного эффекта: сохранялись лихорадка, кашель, появилось кровохарканье, отхождение геморрагических корок из полости носа.
В апреле 2006 г. переведен в пульмонологическое отделение. При поступлении состояние средней степени тяжести, субфебрилитет, обилие геморрагических корочек в полости носа. В общем анализе крови сохранялся лейкоцитоз, СОЭ 45 мм/ч. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечена отрицательная динамика в виде увеличения числа и размеров инфильтратов в обоих легких; справа в S6 появление элементов деструкции, правосторонний осумкованный плеврит. При фибробронхоскопии диффузный эрозивно-язвенный трахеобронхит, абсцесс язычкового сегмента справа. Проводилась санация бронхиального дерева, трансбронхиальное дренирование абсцесса. Всего проведено 5 санационных бронхоскопий. В стационаре впервые появились геморрагические высыпания с изъязвлениями на коже голеней, которые были расценены как лекарственный геморрагический васкулит, признаки склерита. Проведен короткий курс лечения преднизолоном в дозе 25 мг/сут, 2 сеанса плазмафереза. В результате проведенного лечения язвы эпителизировались, кожные высыпания более не рецидивировали. Проводилась местная терапия склерита с относительным эффектом.
Выписан с некоторым улучшением в отношении симптомов поражения верхних дыхательных путей и легких в июне 2006 г. с диагнозом «Двусторонняя полисегментарная абсцедирующая плевропневмония с локализацией в нижних долях, средней доле справа; тяжелого затяжного течения. Правосторонний экссудативный плеврит. Кровохарканье, дыхательная недостаточность 2 степени. Эрозивно-язвенный трахеобронхит. Аллергический медикаментозный васкулит. Врожденная аномалия - единственная левая почка».
После выписки продолжал прием преднизолона в дозе 15 мг/сут с постепенным снижением по Уг таблетки в сутки. Амбулаторно обследован в НИИ иммунологии: в общем анализе крови гемоглобин 145 г/л, лейкоциты 11,9х Ю7л, СРБ 5 норм; в общем анализе мочи: белок 1,0 г/л, эритроциты 15-20 в поле зрения, гиалиновые и зернистые цилиндры.
В связи с сохранением плохого самочувствия и изменениями анализов мочи был направлен на консультацию в Клинику им. Е.М. Тареева, где заподозрили системный васкулит, и пациент был госпитализирован. При поступлении в Клинику состояние средней степени тяжести: больной истощен, отмечаются явления дыхательной недостаточности. По данным обследования: СОЭ 30 мм/ч, креатинин 1,9 мг/дл, СРБ 2 нормы, АНЦА к протеиназе-3 73,32 ед/мл (25 норм). Диагностирована генерализованная форма гранулематоза с полиангиитом (Вегенера), начата активная иммуносупрессивная терапия: проведены внутривенные инфузии преднизолоном 1000 мг №3 и циклофосфамидом 800 мг №1 (сочетанная «пульс»-терапия), затем назначены внутрь преднизолон в дозе 60 мг/сут и циклофосфамид в дозе 600 мг/нед. В результате проводимого лечения отмечена положительная динамика: уменьшение кашля и признаков ринита, регрессирование склерита, прекращение кровохарканья, а также уменьшение размеров инфильтрата правого легкого, тенденция к снижению уровня креатинина (до 1,6 мг/дл). Повышение дозы циклофосфамида до 800 мг/нед было лимитировано признаками бронхолегочной инфекции, проводилась антибактериальная терапия с эффектом. В связи с тяжелым поражением верхних дыхательных путей к лечению был добавлен бисептол в дозе 1920 мг/сут.
При последующем амбулаторном наблюдении доза глюкокортикоидов была в течение полугода снижена до поддерживающей 25-15 мг/сут, доза циклофосфамида повышена до 800 мг/нед. При неоднократных попытках дальнейшего снижения дозы глюкокортикоидов отмечалось ухудшение со стороны верхних дыхательных путей (заложенности носа, носовых кровотечений), усиливался кашель, нарастала протеинурия (до 1,5 г/л). Зимой 2007 г. развился эпизод геморрагического цистита с выраженными дизурическими явлениями, массивной гематурией, что потребовало временной (на 1 месяц) отмены циклофосфамида. Весной 2007 г. появились жалобы на пастозность голеней и стоп, одышку при физической нагрузке, кашель с мокротой желто-зеленого цвета (особенно по утрам), отделяемое из полости носа зеленоватого цвета. Геморрагических выделений из полости носа, прожилок крови в мокроте не было, однако при КТ сохранялись инфильтраты в легких. По данным лабораторных исследований: СОЭ 14 мм/ч, креатинин в пределах нормы. С начала 2007 года несколько раз рецидивировала герпетическая инфекция, в связи с чем прерывал прием циклофосфамида и принимал ацикловир с эффектом.
Таким образом, несмотря на длительную (более 2 лет) терапию высокими и средними дозами глюкокортикостероидами и циклофосфамидом, и высокую кумулятивную дозу последнего (более 80 г), не удалось достигнуть стойкой ремиссии основного заболевания: периодически беспокоило образование корок в носу, СОЭ 20-30 мм/ч, протеинурия 0,3-1,5 г/л, сохранялись мягкотканные образования в легких (по данным КТ). Кроме того, отмечалось большое количество нежелательных эффектов циклофосфамида (рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический цистит) и глюкокортикоидов (избыточная масса тела). В связи с этим было принято решение об отмене циклофосфамида и проведении лечения ритуксимабом. Выполнено 4 внутривенных инфузии по 500 мг с двухнедельным интервалом. Лечение перенес удовлетворительно, нежелательных эффектов не отмечалось. В результате проводимой терапии достигнута стойкая ремиссия основного заболевания. Полностью регрессировали явления ринита, не рецидивировали бактериальные и вирусные инфекции, нормализовались острофазовые показатели крови, регрессировали признаки хронического гломерулонефрита единственной левой почки. При контрольной КТ отмечено разрешение инфильтратов в легких. Стойкая ремиссия сохраняется на протяжении 1,5 лет при минимальной поддерживающей терапии (доза преднизолона составляет 7,5 мг/сут).