Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 14
1.1 Белково-энергетическая недостаточность у лиц молодого возраста: эпидемиология, клиническое значение 14
1.2 Роль генетических и эпигенетических факторов, адипокинов, провоспалительных цитокинов в генезе белково-энергетической недостаточности .19
1.3 Современные представления о дисплазии соединительной ткани. Генетические и системные проявления ДСТ как основа формирования белково-энергетической недостаточности 29
1.4 Синдром белково-энергетической недостаточности как предиктор прогрессирования диспластикозависимых изменений систем органов 37
Глава II Материалы и методы исследования 40
2.1 Общая характеристика обследованных групп 40
2.2 Клинико-инструментальные методы исследования 44
2.3 Исследование уровня провоспалительных цитокинов, адипокинов и генов FTO (A+23525T), LEPR (Arg223Gln) .47
2.4 Статистическая обработка данных 50
Глава III Результаты собственных исследований 52
3.1 Клиническая характеристика пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани 52
3.2 Дисбаланс медиаторов жировой ткани – адипокинов, провоспалительных цитокинов и С-реактивного протеина у пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани 63
3.3 Частота выявляемости полиморфизма генов, ассоциированных с жировой массой FTO (A+23525T), гена рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) у пациентов с дисплазией соединительной ткани и белково энергетической недостаточностью 68
3.4 Взаимосвязь полиморфизма генов, адипокинов, провоспалительных цитокинов с тяжестью и клиническими проявлениями белково-энергетической недостаточности у пациентов с дисплазией соединительной ткани 74
3.5 Персонифицированное ведение пациентов с дисплазией соединительной ткани, направленное на диагностику белково энергетической недостаточности 83
Заключение 87
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список сокращений и условных обозначений 103
Список литературы 105
Приложения 128
- Роль генетических и эпигенетических факторов, адипокинов, провоспалительных цитокинов в генезе белково-энергетической недостаточности
- Клиническая характеристика пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани
- Частота выявляемости полиморфизма генов, ассоциированных с жировой массой FTO (A+23525T), гена рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) у пациентов с дисплазией соединительной ткани и белково энергетической недостаточностью
- Персонифицированное ведение пациентов с дисплазией соединительной ткани, направленное на диагностику белково энергетической недостаточности
Роль генетических и эпигенетических факторов, адипокинов, провоспалительных цитокинов в генезе белково-энергетической недостаточности
Недостаточность питания относится к числу малоизученных вопросов медицины [61].
Ключевым моментом развития метаболических нарушений, является дисбаланс между потреблением калорий и расходом энергии вследствие следующих факторов:
1. Преобладание катаболических процессов (врожденные или приобретенные нарушения обмена веществ).
2. Нарушение процессов пищеварения, всасывания или недостаточного потребления нутриентов [50, 92, 96, 100, 101, 108, 145, 164].
Около 2/3 метаболических нарушений генетически детерминированы (особенности обмена веществ, адаптивный термогенез, активность симпатической нервной системы, уровень спонтанной физической активности) [50, 96, 108, 103, 126, 128, 140, 189], 1/3 обусловлены влиянием негенетических факторов (особенности питания, уровень организованной физической активности).
Несбалансированное и неудовлетворительное питание, а также ряд наследуемых генетических мутаций является основной причиной развития белково-энергетической недостаточности у лиц молодого возраста [53], в старших возрастных группах недостаточность питания чаще является следствием болезни [160, 161].
В настоящее время идентифицировано более 900 мутаций, ассоциирующихся с определенным типом метаболических нарушений [76, 77]. К ним относят мутации канабиоидных [93, 185] и меланокортиновых рецепторов центральной нервной системы [79, 83, 107, 123], адренергических 2/3 рецепторов бурой жировой ткани [88, 178], а также белков, регулирующих термогенез, ядерных транскрипционных факторов. Эти биологически активные вещества участвуют в широком диапазоне физиологических процессов, включая гомеостаз глюкозы и липидов [99, 122], ферментов микросомального окисления: цитохрома b5-редуктазы 4, семейства цитохрома P450, 24-дегидрохолестерин редуктазы, НАДФН цитохрома В5-оксидоредуктазы [65, 109].
В последние годы появляются данные, позволяющие сделать предположение о ключевой роли эпигенетических модификаций структуры хроматина, такие как метилирование ДНК или модификация гистона в развитии недостаточности питания. Недавно проведенные исследования на животных позволяют предположить, что эпигенетические феномены могут быть одним из механизмов, связывающих события, происходящие в раннем периоде жизни, с фенотипом, формирующимся в дальнейшем. Эта концепция основана на том, что многие сигнальные пути замыкаются на гистонах и что персистирование эпигенетических особенностей допускает наличие связи между событиями в раннем периоде жизни с патологией у взрослых.
Согласно современным представлениям, под эпигенетическими процессами понимают наследуемые, стабильные, но потенциально обратимые изменения экспрессии генов, не связанные с нарушениями их нуклеотидной последовательности [44]. Молекулярной основой эпигенетических феноменов являются ковалентные модификации структуры хроматина, представленные метилированием ДНК и модификациями гистоновых белков. Подобные изменения ответственны за осуществление таких генетических процессов, как дифференциальная экспрессия генов, геномный импринтинг, инактивация Х-хромосомы, репрессия мобильных генетических элементов. Нарушение этих процессов через повреждение эпигенетических механизмов приводит к аномалиям развития организма человека, проявляющимся в виде особого класса патологии, который предложено называть эпигенетическими болезнями. Примерами таких заболеваний являются мультифакториальные заболевания [44]. К числу важнейших внешних факторов, влияющих на эпигеном, относятся особенности питания, токсины, стресс, ионизирующее излучение, вирусные инфекции, курение, уровень физической активности, гипоксия. Наиболее чувствительными к подобным воздействиям являются период внутриутробного развития (особенно периконцептуальный, охватывающий два месяца после зачатия) и первые три месяца жизни человека [114].
Именно в молодом возрасте в развитии БЭН играет эффект так называемого фетального программирования. В 1993 году D.J. Barker установил, что даже короткие периоды недостаточного поступления нутриентов в период внутриутробного развития значительно редуцируют число клеток органов и, таким образом, программируют состав тела, структуру органов, метаболизм в целом [114].
Взрослые люди с низкой массой тела при рождении имеют сниженный уровень гликолиза, продукции АТФ в скелетной мускулатуре, повышенное окисление жиров [60, 62]. Нарушения метаболизма связаны, в первую очередь, с изменением функции печени. В условиях внутриутробного дефицита нутриентов печень оказывается одним из наиболее уязвимых органов ребенка [20]. Нарушение роста печени может приводить к стойким нарушениям метаболизма холестерина [20]. В последующем изменяются все виды обмена веществ. Истощаются депо гликогена и жира, снижается уровень короткоживущих белков (трансферрина, церулоплазмина и др.). Нарушается функция иммунной системы: количество Т-лимфоцитов, гранулоцитов уменьшается, их функция нарушается, изменяется функциональная способность В лимфоцитов, изменяется синтез иммуноглобулинов, что приводит к уменьшению секреции транспортных белков, внутриклеточному дефициту энергии. Снижается секреция инсулина, инсулиноподобного фактора роста, нарушается синтез фибриногена и факторов свертывания крови.
Недостаточное питание и возникающий при этом стресс приводят к резкому повышению выработки кортизола, что в условиях сниженного синтеза инсулина увеличивает соотношение кортизол/инсулин. Создается метаболическая ситуация перераспределения ресурсов в пользу инсулиннезависимых органов и тканей. Особенно уязвимыми являются производные мезодермы, органы и ткани, являющиеся депо углеводов и липидов. Наблюдается исчезновение жира в липомах и обратное развитие липидных отложений в крупных артериях. Сальник и брыжейка становятся тонкими соединительнотканными пленками. Формируется выраженная атрофия слизистой оболочки желудка, потеря ворсинок тонкой кишки, атрофия железистого аппарата поджелудочной железы, все это приводит к синдрому мальабсорбции и развитию панкреатической и тонкокишечной дисахаридазной недостаточности. Лишаются жира эпикард и желтый костный мозг, что придает им студенистый или слизистый вид. Скелетные мышцы, которые инсулинозависимы, редуцируют свою массу до 70%.
Снижаются сердечный выброс и сократительная способность миокарда. При тяжелой белково-энергетической недостаточности развиваются миофибриллярная атрофия и интерстициальный отек сердца. Потери массы легких – 18-20% массы. Слабость и атрофия дыхательных мышц приводит к нарушению респираторной функции. Характерно снижение жизненной емкости легких, частоты и минутного объема дыхания, нарушения мукоцилиарного клиренса [32, 117, 170]. Энергетический обмен меняется с углеводного на липидный. Повышается распад жира (БЭН легкой и умеренной степени). Неэстерифицированные жирные кислоты используются как источник энергии, увеличивается биосинтез из холестерина жирных кислот, необходимых для поддержания функционирования пищеварительной системы, и кортикостероидов, регулирующих процессы адаптации. При тяжелых нарушениях организм переходит на режим максимальной экономии энергии. Процесс распада жиров существенно замедляется, ухудшается усвоение неэстерифицированных жирных кислот, снижается концентрация фосфолипидов и неэстерифицированного холестерина в крови, что приводит к нарушению строения и функционирования клеточных мембран, уменьшению концентрации кортикостероидов и жирных кислот [32].
Изменения, происходящие в мембранах клеток в совокупности с постепенно развивающейся декомпенсацией антиоксидантной системы и снижением липопротеинлипазной активности, сопровождаются снижением ассимиляции триглицеридов в тканях [32, 85].
Основная роль в утилизации энергии принадлежит адипокинам [76, 77, 78] (вистафин, лептин, адипонектин, резистин, оментин, васпин, апелин). При всем разнообразии физиологических эффектов ключевыми являются лептин и адипонектин. Висфатин. Открыт в 2005 г. [174]. Представляет собой белок массой 52 кДа, синтезируемый висцеральными адипоцитами, который относится к цитокинам острой фазы воспаления. Участвует в регуляции инсулинпродуцирующих [194], метаболизме мышечных клеток [116, 156, 172], отрицательно коррелируя с выраженностью артериосклероза, угнетает апоптоз [156, 195].
Клиническая характеристика пациентов с белково-энергетической недостаточностью на фоне дисплазии соединительной ткани
Наиболее часто при БЭН на фоне ДСТ по сравнению с пациентами без БЭН регистрировались жалобы со стороны вегетативной нервной системы (n=27; 79,41%; р 0,001), иммунной (n=29; 85,29%; р 0,001), органов пищеварения (n=23; 67,65%; р 0,001), органов дыхания (n=12; 35,29%; р 0,001) и сердечно-сосудистой системы (n=13; 38,24%; р 0,061). Статистическая значимость различий зарегистрирована также по сравнению с III группой (рисунок 3).
В I группе доминировали астенические проявления: слабость (67,65%; n=23), быстрая утомляемость, низкая толерантность к физическим нагрузкам (79,41%; n=27), нарушение сна (79,41%; n=27), тревожность и раздражительность (85,29%; n=29). Указанные признаки усугублялись наличием дисфункции вегетативной нервной системы: головная боль и головокружение (67,65%; n=23), метеочувствительность (67,65%; n=23), кардиалгии (38,24%; n=13), сердцебиения и перебои в работе сердца (38,24%; n=13), повышенная потливость и похолодание кистей, стоп (67,65%; n=23).
Респираторные расстройства были представлены неполноценным вдохом (n=12; 35,29%) и немотивированной одышкой (n=9; 26,47%).
Пациенты с БЭН предъявляли жалобы на частые затяжные респираторные инфекции (n=18; 52,94%), длительный коклюшеподобный кашель (n=20; 58,82%), рецидивирующие скрыто протекающие уроинфекции (n=18; 52,94%). Данные жалобы в I группе встречались чаще, чем у пациентов II группы (n=14; 46,67%, n=16;33,33%, n=14;46,67%) и III группы (n=4;13,33%, n=1;3,33%, n=4;13,33%), что свидетельствовало о наличии иммунологической недостаточности.
Гастроинтестинальные расстройства были представлены снижением аппетита (n=23; 67,65%) и разнообразными функциональными нарушениями, среди которых преобладала диспепсия в виде постпрадиального дистресс – синдрома (n=23; 67,65%). Оценка трофологического статуса показала, что у пациентов I группы на фоне низкой массы тела и ИМТ регистрировалось снижение КЖСТ и ОМП при наличии гендерных особенностей. У женщин отмечено более выраженное снижение подкожного жира, у мужчин – более слабое развитие мускулатуры (таблица 7).
Указанные соматометрические характеристики сопровождались изменением показателей динамометрии: у мужчин – 33,2 [31,6-35,6] кг, 40,1 [38,5-42,5], р 0,05; 45,2 [43,9-47,0] кг, р 0,05; у женщин – 25,1 [21,9-27,3] кг, 26,0 [22,8-28,2], р 0,05и 31,7 [30,3-32,8] кг, р 0,05 (соответственно I, II, III группы). По совокупности соматометрических показателей у пациентов преобладала БЭН легкой степени (n=20; 58,82%) и средней степени (n=14; 41,18%) (рисунок 4).
Антропометрические показатели у пациентов I группы коррелировали с выраженностью системных проявлений ДСТ (системной вовлеченностью в баллах): индекс массы тела (rs = /-0,73/; р 0,001), окружность мышц плеча (rs = /-0,71/; р 0,001), толщина кожно-жировой складки над трицепсом (rs = /-0,72/; р 0,001).
Данные лабораторных показателей, входящих в «шкалу пищевого статуса организма» и отражающих дефицит висцерального белка (общей белок, сывороточный альбумин, трансферрин), не имели статистически значимых различий между группами (р=0,064; р=0,067; р= 0,064 соответственно).
Единственный показатель, который показал статистически значимое снижение у пациентов I группы, был уровень лимфоцитов (таблица 8), при этом уровень лейкоцитов оставался в диапазоне показателей групп сравнения.
Таким образом, снижение соматометрических показателей (массы тела, ИМТ, ОМП, КЖСТ) при отсутствии изменений висцерального пула белка (общий белок, альбумин, трансферрин) позволило определить вариант БЭН по типу «маразм».
При исследовании по системам органов выявлено: со стороны органов дыхания – увеличение частоты дыхательных движений (n=5; 14,7%), ослабление везикулярного дыхания в верхних и нижних отделах легких (n=5; 14,7%).
При пальпации сердца - усиление верхушечного толчка. Границы сердца у большинства (n=18; 52,9%) пациентов с ДСТ были «сужены» за счет вертикального («висячего») положения при астенической форме грудной клетки, смещены при выраженных деформациях грудной клетки (ВДГК II, III степени). При аускультации отмечалось усиление I тона на верхушке, усиление и расщепление II тона над легочной артерией. Над верхушкой выслушивался систолический шум. Периодически регистрировались тахикардия (n=13; 38,24%), нарушения ритма сердца (n=12; 35,3%).
При оценке ФВД у 12 (35,3%) пациентов с БЭН наблюдалось снижение объемных (жизненная емкость легких, остаточный объем) и скоростных (скорость потока форсированного выдоха) показателей, что позволило диагностировать гипервентиляционный тип нарушений у 35,3% (n=12), обследованных в I группе.
Инструментальное исследование, включающее суточное мониторирование ЭКГ, показало, что при БЭН на фоне ДСТ у пациентов чаще фиксировались нарушения сердечного ритма в виде синусовой тахикардии (n=13; 38,24%), предсердной экстрасистолии (n=13; 38,24%).
На основе выявленных жалоб и данных физикального обследования методом кластерного анализа выделены основные синдромы, характерные для пациентов с БЭН на фоне ДСТ (рисунок 5): астеновегетативный синдром (79,4% р=0,001, р=0,001), синдром вторичной иммунной недостаточности (85,3% р=0,001, р=0,001), синдром функциональных нарушений пищеварения (67,6% р=0,001) и гипервентиляционный синдром (35,5% р=0,001). Частота клинических синдромов в исследуемых группах представлена в виде диаграммы на рисунке 6.
Частота выявляемости полиморфизма генов, ассоциированных с жировой массой FTO (A+23525T), гена рецептора лептина LEPR (Arg223Gln) у пациентов с дисплазией соединительной ткани и белково энергетической недостаточностью
Согласно литературным данным значительная часть метаболических расстройств генетически детерминирована [79, 99, 101, 108, 112].
Исследование частоты встречаемости мутаций LEPR (Arg223Gln) показало, что с наибольшей частотой встречались мутации гена LEPR (Arg223Gln) в виде A/G генотипа – у 50,0% пациентов с ДСТ (р 0,05) и в III группе (60,0%, р 0,05) (таблица 14).
Мутации гена LEPR (Arg223Gln) G/G имели место у 23,44% пациентов с ДСТ (р 0,05), в III группе данной мутации не выявлено.
При БЭН пациенты с Gln/Gln генотипом гена LEPR (Arg223Gln) имели ниже ИМТ(р 0,0001) и весили значительно меньше (р 0,0001), чем носители генотипов А/А (р 0,0001) и A/G (р 0,0001) (рисунок 11). Прослеживалась выраженная достоверная корреляционная связь между наследованием генотипов гена LEPR (Arg223Gln) и ИМТ (r=/-0,643/ р=0,00004), весом (r=/-0,380/ р=0,02646) у пациентов I группы. В III группе обнаружена достоверная взаимосвязь генотипа гена LEPR (Arg223Gln) с ИМТ (r=/-0,587/ р=0,00041) и весом (r=/-0,482/ р=0,0003).
В I группе имелись достоверные корреляционные связи между наличием определенных генотипов гена LEPR (Arg223Gln) и толщиной КЖСТ (r=/-0,687/ р=0,00005), а также ОМП(r=/-0,821/р=0,00002) (рисунок 12).
Пациенты с Gln/Gln генотипом LEPR (Arg223Gln) имели меньшие размеры КЖСТ, ОМП по сравнению с носителями других генотипов. У пациентов III группы также присутствовали корреляционные связи между генотипами LEPR (Arg223Gln) и КЖСТ (r=/-0,672/ р=0,0001), ОМП (r=/-0,732/ р=0,0001), но менее выраженные.
Распределение пациентов по генотипам FTO (A+23525T) в I группе было следующим: АА-генотип – 17 (50,0%) пациентов, AТ-генотип – 12(35,29%) пациентов, ТТ-генотип – 5 (14,71%). Во II группе: АА-генотип – 19 (63,33%) пациентов, АТ-генотип – 11 (36,67%) пациентов, ТТ-генотип не встречался. В III группе: АА-генотип – 15(50,0%) пациентов, AТ-генотип – 14 (46,67%) пациентов, ТТ-генотип – 1 (3,33%) (таблица 15). Доминирующим вариантом наследования как у пациентов с ДСТ (I, II группы), так и в III группе был АА-генотип гена FTO (A+23525T) (50,00%, 63,33%, 50,00% соответственно, р 0,05 во всех случаях).
В I группе прослеживалась достоверная корреляционная связь между наследованием генотипа ТТ гена FTO (A+23525T) и ИМТ (r=/-0,698/, р=0,00004), массой тела (r=/-0,487/, р=0,00353). В III группе обнаружена достоверная взаимосвязь между ИМТ (r=/-0,728/, р=0,00005) и массой пациентов (r=/-0,525/ р=0,00376) с наследованием генотипов FTO (A+23525T).
У пациентов с БЭН и ДСТ имелись достоверные корреляционные связи между наличием определенных генотипов гена FTO (A+23525T) и размерами КЖСТ (r=/-0,632/ р=0,00005), а также ОМП (r=/-0,695/ р=0,00005) (рисунке 14). Пациенты с ТТ генотипом FTO (A+23525T) имели меньшие размеры КЖСТ, ОМП по сравнению с носителями других генотипов. У пациентов групп сравнения также присутствовали корреляции между генотипами FTO (A+23525T) и толщиной КЖСТ (r=/-0,672/ р=0,0001; r=/-0,587/ р=0,00005), ОМП (r=/-0,752/ р=0,0001; r=/-0,726 / р=0,00001).
Сочетание мутаций генов FTO (A+23525T) ТТ и LEPR (Arg223Gln) G/G у пациентов с БЭН на фоне ДСТ встречалось у 5 (14,71%)пациентов. Более выраженное снижение показателей трофологического статуса наблюдалось при наличии G/G генотипа гена LEPR (Arg223Gln) и ТТ генотипа гена FTO (A+23525T). На рисунке 15 в области зеленого цвета, отражен ИМТ (r=/-0,832/ р=0,00001) ниже 16 кг/м,2 где сконцентрировано одновременное наследование двух вариантов генотипов. Корреляция сочетанных мутаций генов получена для всех соматометрических показателей у пациентов с БЭН на фоне ДСТ: массы тела (r=/-0,796/ р=0,00001), КЖСТ (r=/-0,802/ р=0,00001), ОМП (r=/-0,763/ р=0,00001).
Таким образом, во всех группах доминирующим вариантом наследования был A/G генотип гена LEPR (Arg223Gln) и АА генотип гена FTO (A+23525T).
Сочетание мутаций генов FTO (A+23525T) ТТ и LEPR (Arg223Gln) G/G регистрировалось достоверно чаще (14,71%, р=0,00001, р=0,00001) у пациентов с БЭН на фоне ДСТ и ассоциировалось с более низким ИМТ, более выраженным дефицитом подкожного жира и мышечной массы.
Персонифицированное ведение пациентов с дисплазией соединительной ткани, направленное на диагностику белково энергетической недостаточности
На сегодняшний день основными нормативными документами, регламентирующими объем необходимых диагностических вмешательств при БЭН, являются: Методическое письмо "Способ определения пищевого статуса больных и методы его коррекции специализированными продуктами лечебного питания в условиях стационарного и санаторно-курортного лечения" (утв. Департаментом развития медицинской помощи и курортного дела Министерства здравоохранения и социального развития РФ 23 декабря 2004 г.); Клинические рекомендации по диагностике и коррекции нарушений пищевого статуса (Москва, 2013).
Полученные данные показывают, что механизмы формирования БЭН при ДСТ имеют особые отличительные признаки. Ряд стандартных соматометрических и лабораторных показателей, входящих в шкалу оценки недостаточности питания, остается в диапазоне нормальных значений, при этом регистрируются отклонения по другим лабораторным параметрам. Помимо этого, длительное время ИМТ при низкой массе тела может оставаться нормальным, так как у пациентов с БЭН на фоне ДСТ нарушается линейный рост в перинатальном периоде.
В свою очередь, уровень общего белка, концентрации альбумина и трансферрина не изменялись при наличии БЭН у пациентов с ДСТ. При этом их уровень оставался в пределах нормальных значений не только при различных степенях тяжести БЭН, но и по сравнению со здоровыми лицами.
Традиционно в качестве иммунологических маркеров диагностики БЭН используют общее количество лимфоцитов, которое у пациентов I группы изменялось только при умеренной и тяжелой степени БЭН. Соответственно, для ранней диагностики БЭН на фоне ДСТ указанный показатель мало информативен.
В ходе исследования установлено, что у пациентов с ДСТ концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, СРБ) и адипокинов (адипонектина, резистина) изменяются уже при легкой степени тяжести БЭН, в связи с чем указанные показатели выступают ранними предикторами данного синдрома. Выявление мутации генов (LEPR (Arg223Gln) G/G и FTO (A+23525T) ТТ) и их сочетание, определяют профессиональный выбор и реализацию в социуме.
С учетом полученных данных была составлена схема персонифицированной диагностики синдрома белково-энергетической недостаточностью у пациентов с ДСТ (рисунок 25).
Схема смоделирована на условиях первичного звена здравоохранения (участковая служба: педиатры, терапевты, врачи общей практики).
На первом этапе на основании опроса и обследования пациента выявляются основные патогномоничные синдромы: астеновегетативный, гипервентиляционный, вторичной иммунной недостаточности, функционального нарушения пищеварения. При отсутствии вышеуказанных синдромов пациентов наблюдаем по стандартной схеме с учетом принятых рекомендаций [16, 33].
На втором этапе по данным клинического, лабораторно инструментального исследования исключаются другие причины, вызывающие БЭН.
На третьем этапе определяется наличие отягощающих факторов с учетом иммунологических сдвигов (лейкопения на фоне низкого уровня фактора некроза опухоли-, нормальные показатели СРП на фоне повышения ИЛ-1, ИЛ 6) и изменений уровня адипокиновых (повышение уровня адипонектина и растворимых рецепторов лептина или снижение концентрации лептина и резистина).
При наличии выраженного дисбаланса адипокинов и провоспалительных цитокинов определяется сочетание мутации генов растворимого рецептора лептина (Arg223Gln) в виде G/G генотипа и FTO (A+23525T) в виде /ТТ/ генотипа. При наследовании патогномоничных мутаций решается вопрос о годности к военной службе и выборе профессии.
При наличии синдрома вторичной иммунной недостаточности пациентов с БЭН и ДСТ следует направлять к иммунологу.
При наличии астеновегетативного синдрома пациентам необходима консультация психотерапевта и кардиолога.
При наличии гипервентиляционного синдрома пациентам даются рекомендации по отказу от табакокурения и профилактике осложнений в период респираторных инфекций.
При наличии синдрома функциональных нарушений пищеварения даются рекомендации питания, при необходимости добавляются препараты из группы прокинетиков.
На этапе планировании семьи при наличии сочетанных мутаций генов (Arg223Gln) G/G и FTO (A+23525T) ТТ) пациентов направляют на медико-генетическое консультирование.
Таким образом, выявленные в ходе исследования клинико патогенетические особенности позволяют обосновать персонифицированный подход к диагностике БЭН у пациентов с ДСТ, основанный на генотипировании, исследовании адипокинов и провоспалительных цитокинов.