Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 19
Глава 2. Материалы и методы исследования 53
Глава 3. Клиническая характеристика кардиоваскулярных синдромов, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 79
3.1. Клиническая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста с ДСТ 79
3.2. Комплексный анализ кардиоваскулярных синдромов ДСТ у пациентов молодого возраста 101
ГЛАВА 4. Прогнозирование течения кардиоваскулярных синдромов, ассоциированных с дисплазией соединительной ткани 133
4.1. Клиническая характеристика течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ 134
4.2. Оценка частоты встречаемости некоторых неблагоприятных генных полиморфизмов при ДСТ 166
ГЛАВА 5. Методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам с кардиоваскулярными синдромами дисплазией соединительной ткани 175
5.1. Принцип персонифицированной оценки суммарного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ 175
5.2. Принцип динамического контроля эффективности лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов с риском развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ 193
5.3. Технология оказания лечебно-профилактической помощи - Центр дисплазии соединительной ткани. Медицинские информационные технологии базового уровня 207
5.4. Краткосрочная оценка эффективности методологии оказания лечебно профилактической помощи пациентам с кардиоваскулярными синдромами ДСТ 226
5.4.1 Технология группового профилактического консультирования Школа здоровья для пациентов с ДСТ: оценка эффективности 226
5.4.2. Клиническая эффективность и переносимость убидекаренона (Коэнзим Q10) в группе пациентов с кардиоваскулярными синдромами ДСТ 229
5.4.3 Тактика ведения пациентов в группах различного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ 238
Заключение 249
Выводы 273
Практические рекомендации 276
Список сокращений 278
Список литературы
- Комплексный анализ кардиоваскулярных синдромов ДСТ у пациентов молодого возраста
- Оценка частоты встречаемости некоторых неблагоприятных генных полиморфизмов при ДСТ
- Принцип динамического контроля эффективности лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов с риском развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ
- Клиническая эффективность и переносимость убидекаренона (Коэнзим Q10) в группе пациентов с кардиоваскулярными синдромами ДСТ
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы определяет высокая распространенность недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и тенденция к накоплению признаков ДСТ в популяции. Разноречивость данных о распространенности признаков ДСТ (от 35-65% (Б.В. Головской с соавт., 2000, И.А. Викторова, 2005, A.M. Куликов, В.П. Медведев, 2000) до 85,4% по данным других авторов (Г.И. Нечаева с соавт., 2002)) обусловлена различными классификационными и диагностическими подходами, а также основополагающей характеристикой ДСТ - прогредиентностью течения. Распространенность сердечно-сосудистых синдромов ДСТ точно неизвестна, данные о частоте встречаемости в популяции отдельных проявлений разноречивы. Так, пролапс митрального клапана (ПМК), являясь наиболее частым примером структурной патологии клапанов сердца в общей популяции, встречается по некоторым данным от 1,3 до 3% среди взрослого населения (М. Crawford et al, 2010, Э.Г. Малев, 2015). Наиболее убедительные на настоящий момент данные свидетельствуют, что частота встречаемости ДСТ зависит от возраста и пола обследованных лиц. Так, по данным И.В. Викторовой (2005) распространенность ДСТ максимальна в подростковом и молодом возрасте. Клиническую и социально-экономическую значимость научных исследований ДСТ определяют генетическая предрасположенность, заинтересованность практически всех органов и систем, прогредиентность течения (Яковлев В.М., 2001). В структуре полиорганных проявлений ДСТ особое значение придается кардиоваскулярным синдромам - клапанному, сосудистому, аритмическому (Яковлев В.М., Нечаева Г.И., Бакулина Е.Г., 2011; Кадурина Т.Н., Горбунова В.Н., 2009), характеризующимся прогрессирующим течением с развитием клинически значимых неблагоприятных проявлений, таких как аневризмы и/или диссекции аорты, артерий различной локализации, жизнеугрожающие нарушения ритма, отрыв миксоматозноизмененных хорд левого желудочка, прогрессирующая недостаточность клапанов сердца, ранняя и внезапная смерть (М. Crawford et al, 2010; Шилова М.А., Конев В.П., Царегородцев А.Г., 2007; Новак В.Г., 1997; Яковлев В.М., Карпов Р.С., Белан Ю.Б., 2001). Наиболее подробно на сегодняшний день изучены естественное течение и неблагоприятные исходы сердечно-сосудистых проявлений синдромных форм ДСТ - синдрома Марфана, Элерса-Данло, Лойеса-Дитца и других (Vanakker О.М. et al. 2011; Caglayan А.О., Dundar M., 2009). В последнее время появились убедительные данные о том, что недифференцированные формы ДСТ могут проявляться развитием тех же кардиоваскулярных синдромов и осложнений с повышением частоты ранней и внезапной смерти в сравнении с общей популяцией (Викторова И.А., 2005), что не позволяет поддерживать точку зрения об однозначно благоприятном течении недифференцированной ДСТ и подразумевает, по меньшей мере, прогностическую неоднородность этой группы пациентов. Таким образом, для решения этой проблемы представляется важным сформировать прогностически ориентированный
подход к оценке клинического статуса пациента, планированию персонифицированной лечебно-профилактической помощи на основе комплексного изучение клинических проявлений, характера течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ.
Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день в
многочисленных работах описаны распространенность, клинико-
инструментальные проявления, ультраструктурная и иммуногистохимическая
характеристики патологии клапанного аппарата при ДСТ (А. И. Мартынов,
1998, Г.И. Сторожаков, 2001, Клеменов, 2006, В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Е.В.
Швецова, 2004, Э.В. Земцовский, 2007, Е.Г. Малев, 2014), нарушений ритма
сердца, патологии сосудов (В.М. Яковлев, Р.С. Карпов, Ю.Б. Белан, 2001,
Тихонова О.В., 2006), уточнены гендерно-возрастные особенности проявлений
недифференцированной ДСТ (И.А. Викторова, 2005). Представления о
сосудистом синдроме ДСТ были расширены в течение последних лет
исследованиями диспластикозависимой цереброваскулярной патологии (М.В.
Шилова 2007, А.Н. Дмитриев, 2009, Ю.В. Пилипенко, 2011, Е.Р. Лебедева,
2011). Современное представлении о формировании диспластического
фенотипа базируется на постулате о генетической детерминированности ДСТ
(В.М. Яковлев, Г.И, Нечаева, 2001), новейших знаниях о гетерогенности
генетических основ патологии морфогенеза и метаболизма соединительной
ткани (Т.Н. Кадурина, 2009), накапливающихся данных о роли эпигенома в
регуляции взаимодействий генотип-фенотип (Н. Y. Zoghbi, A. L.Beaudet, 2013)
и, наконец, факторов внешней среды (В. Lichodziejewska et al, 1997, И.А.
Викторова, 2005, А.Г. Калачева с соавт., 2012). Выдвинутая Г.И Нечаевой
(1994) концепция торако-диафрагмального сердца, утвердившая
патогенетическую значимость экстракардиальных условий в формировании
клинико-прогностической дифференциации кардиальных проявлений ДСТ,
подчеркивает системность дисморфогенетического процесса. Однако
накопленные сведения о кардиоваскулярных синдромах ДСТ пока не
получили четкой очерченности с позиции «фактор риска - клинические
проявления», открывающей перспективы создания дифференцированных
лечебно-профилактических программ. Для сердечно-сосудистой
диспластикозависимой патологии не определены факторы риска, клинические проявления зачастую временно отсутствуют либо они стерты, неспецифичны и редко с очевидностью указывают на риск для жизни, в то время как критическое значение имеет драматическая «манифестация» патологического процесса в виде ранней или внезапной смерти в молодом трудоспособном возрасте. Фундаментальная основа предупреждения неблагоприятного исхода - выявление предикторов прогрессирующего течения, прогнозирование. В этом контексте наибольшее количество работ посвящено исследованию естественного течения ПМК (Aupperle H.et al., 2008, GeirssonA. et al., 2012; A. Hulin et al, 2012, M.A. Hagleret al, 2013, Э.Г. Малев, 2014), оценке прогноза его прогрессирования ПМК (Сторожаков Г. И. и др., 2001, Акатова Е.В., 2010, К. Kiihne et al, 2013) Комплексным прогноз-ориентированным
подходом к проблеме ДСТ был предложенный Г.И. Нечаевой (1994)
диагностический комплекс, включающий анатомические, функциональные,
биохимические и иммунологические признаки, определяющий «вариант,
течение и прогноз» ДСТ в целом. Однако результаты реализации данного
комплекса нельзя экстраполировать в отношении сердечно-сосудистого риска
при ДСТ, так как при его разработке учитывались внекардиальные и не
рассматривались диспластикозависимые цереброваскулярные
жизнеугрожающие состоянии. Таким образом, предикторы формирования кардиоваскулярных синдромов ДСТ с особым, прогрессирующим течением и риском формирования осложнений остаются не уточненными. В свете накапливающихся данных об ассоциациях между кардиоваскулярными проявлениями ДСТ и некоторыми генетическими полиморфизмами (A. W. Chung et al, 2007; J. D. Schmoker et al., 2007; M. A. Gratton et al, 2005; L. Chen et al., 2006; T. Wiest et al., 2006), важным дополнением к клинико-лабораторному подходу в оценке прогноза могут быть молекулярно-генетические исследования, открывающие перспективы выявления общих закономерностей формирования сердечно-сосудистых проявлений ДСТ в аспекте их естественного течения и формирования риска прогностически неблагоприятных событий.
Отражением недостаточности научных знаний проблемы прогнозирования течения сердечно-сосудистых проявлений ДСТ (являются текущие Российские рекомендации по оказанию лечебно-профилактической помощи (2012), не содержащие указаний по диагностическому обследованию, в аспекте ведения рассматривающие более подробно лишь несколько частных вариантов ДСТ (ПМК, расслоение и разрыв аорты при синдроме Марфана, синдром Элерса-Данло), содержащие общие предложения по лечению, не соответствующие реальной, связанной с ключевой характеристикой ДСТ -полиморфностью клинических проявлений и прогноза, необходимости в персонифицированном подходе. Таким образом, проблема оптимизации лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений, учитывающей весь комплекс диспластикозависимых кардиальных и внекардиальных, а также генетических факторов, остается не решенной.
Цель исследования - разработка методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с ДСТ на основе анализа клинических характеристик и прогнозирования течения кардиоваскулярных синдромов.
Задачи исследования:
1. Провести анализ исходного состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов молодого возраста с ДСТ с характеристикой частоты выявления, факторов формирования, клинических проявлений кардиоваскулярных синдромов ДСТ.
-
Провести анализ течения кардиоваскулярных синдромом в ходе проспективного наблюдения пациентов молодого возраста с ДСТ.
-
Оценить частоту генотипов и аллелей ряда генов-кандидатов (Ser49Gly) гена Р-1-адренорецептора (ADRB1), (I/D) гена ангиотензин конвертирующего фермента (АСЕ), (А80807Т) гена SP4, (-8202A/G) гена ММР9, (-1171 5А/6А) гена ММРЗ среди пациентов молодого возраста с ДСТ для установления клинико-генетических взаимосвязей
-
Разработать методы практической реализации принципов стратификации суммарного риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений и динамического контроля клинического статуса пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ
-
Предложить лечебно-профилактические технологии и методики (групповое профилактическое консультирование, курсовое лечение убидекареноном) и оценить их эффективность по результатам проспективных сравнительных исследований в группе пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными проявлениями ДСТ
-
Разработать методологию оказания персонифицированной лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе прогнозирования течения кардиоваскулярных синдромов
Научная новизна. Впервые определены общие и
диспластикозависимые факторы формирования кардиоваскулярных синдромов ДСТ: выявлено влияние пола в формировании венозной патологии (фактор риска - женский пол) и нарушений ритма (фактор риска - мужской пол); влияние диспластикозависимой патологии кожи - в формировании патологии вен; влияние выраженной формы ДСТ - в формировании венозной патологии и аритмического синдрома; влияние модифицируемых факторов риска (изменения циркадного профиля сердечного ритма, нарушения процессов реполяризации, увеличение длительности электрической систолы сердца) - в формировании нарушений ритма сердца. В возрастной группе пациентов 18-45 лет уточнены неблагоприятные сердечно-сосудистые проявления ДСТ, из которых наиболее частыми были клинически значимые нарушения ритма (пароксизмальная желудочковая тахикардия, пароксизмальная AV-узловая тахикардия, желудочковая экстрасистолия высоких градаций, синдром слабости синусового узла (декомпенсированная форма), пароксизмальная фибрилляция предсердий, WPW-синдром симптомный), расширение/аневризмы корня и/или восходящего отдела аорты, цереброваскулярная патология (симптомные интракраниальные артериальные аневризмы, артерио-венозные мальформации, субарахноидальные кровоизлияния). Впервые установлены факторы риска формирования неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ. К общим факторам риска отнесены мужской пол (патология аорты, клинически значимые нарушения ритма сердца), артериальная гипертензия (патология аорты и церебральных артерий), тяжелый физический труд и профессиональные
занятия спортом (патология аорты), употребление алкоголя/наркотических средств (патология церебральных артерий). К диспластикозависимым факторам риска отнесены патология позвоночных артерий и кожи (патология аорты и интракраниальных сосудов); миксоматозная дегенерация митрального клапана (прогрессирование ПМК, клинически значимые нарушения ритма), пролабирование обеих створок митрального клапана (прогрессирование ПМК), сочетание ПМК с пролапсами других клапанов (прогрессирование ПМК, клинически значимые нарушения ритма сердца); выраженная форма ДСТ, деформации позвоночника (цереброваскулярная патология). Установлены ассоциированные с дисморфогенетическим фенотипом немодифицируемые факторы риска для патологии аорты - двустворчатый аортальный клапан, для патологии интракраниальных сосудов - полностью разомкнутый виллизиев круг. К модифицируемым факторам риска клинически значимых нарушений ритма сердца отнесены нарушения процессов реполяризации, повышенный симпатический тонус, отклонения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца.
Установлены особенности клинических проявлений симптомных интракраниальных артериальных аневризм и артериовенозных мальформаций как варианта сосудистого синдрома ДСТ: более ранний возраст клинической манифестации, большая частота множественных сосудистых поражений, большая частота манифестации в виде субарахноидального кровоизлияния и меньшая значимость общих факторов риска их формирования и разрыва.
Изучение распределения генотипов и аллелей некоторых полиморфных генов-кандидатов повышенного сердечно-сосудистого риска (ММП9 (-8202A/G, rsl 1697325), ММПЗ (-1171 5А/6А, rs35068180), АСЕ; (ГО, rs4646994), ADRB1 (A145G, Ser49Gly, rsl801252), SP4 (А80807Т, rslOl 1168)) в группе пациентов молодого возраста с ДСТ позволило выявить ассоциативные связи с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ генотипа ТТ гена SP4 (А80807Т; OR 4.80), генотипа 5А/6А гена ММПЗ (-1171 5А/6А; OR 2,10), аллеля G гена (ММП9 (-8202A/G; OR 1.74), генотипа АА гена ADRB1 (A145G; 2,04).
Продемонстрирована возможность индивидуальной оценки суммарного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений на основании учета комплекса общих, диспластикозависимых и генетических факторов. Показана возможность раннего выявления прогрессирующего течения кардиоваскулярных синдромов с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений на основании анализа комплекса морфофункциональных характеристик состояния внутрисердечной, центральной и церебральной гемодинамики, ауторегуляции мозгового кровотока, вегетативной нервной системы. Разработана методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с ДСТ, основанная на принципах стратификации риска, динамического контроля клинического статуса, персонифицированного выбора тактики терапии, реализованная, соответственно, методами построения прогностических таблиц
суммарного риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений, анализа комплекса клинических данных с применением математической процедуры распознавания, организационными и профилактическими технологиями оказания медицинской помощи, методиками комплексной медикаментозной терапии.
Теоретическая и практическая значимость. Уточнены клинические проявления, факторы формирования и характер течения основных кардиоваскулярных синдромов ДСТ в возрастной группе 18-45 лет. Определена информативность и прогностическая значимость предикторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ. Предложена стратификация риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ, основанная на оценке совокупности факторов, включающих возраст, характеристики дисморфогенетического фенотипа (диспластикозависимая патология кожи и вен, количество вовлеченных систем, диагностический коэффициент, аномалии и варианты развития сердечно-сосудистой системы), генетические особенности пациента (некоторые генотипы и аллели полиморфных генов-кандидатов), с выделением 3 групп риска. Представлен метод динамического контроля клинического статуса, основанный на анализе комплекса морфофункциональных изменений сердечно-сосудистой системы, вегетативного статуса и реализованный в математической процедуре распознавания с выделением клинических подгрупп. Представлена методика оказания лечебно-профилактической помощи для пациентов разных прогностических групп и клинических подгрупп. Предложены медицинские информационные системы базового уровня - консультативно-диагностическая система «Наследственные синдромы дисплазии соединительной ткани», автоматизированное рабочее место специалиста «Методика диагностики и алгоритмированного выбора терапии. Дисплазия соединительной ткани», позволяющие оказывать информационную помощь в принятии решений и оптимизировать технологический процесс деятельности врача, курирующего пациентов с ДСТ. Представлены возможности реализации разработанной методологии оказания лечебно-профилактической помощи пациентам в условиях центра ДСТ. Разработаны способ оценки риска, защищенный патентом на изобретение, две новые медицинские технологии («Школа здоровья для пациентов с ДСТ», «Оказание лечебно-профилактической помощи пациентам с ДСТ в условиях специализированного центра»), рекомендованные к применению на территории РФ, что подтверждает практическую ценность и новизну работы.
Результаты проведенного исследования могут быть использованы в образовательном процессе на кафедрах терапии, кардиологии, в том числе в системе последипломного образования медицинских ВУЗов, при подготовке учебных пособий, лекций по проблеме ДСТ. Разработанная на основании клинико-патогенетического анализа течения кардиоваскулярных синдромов, дифференцированной оценки их клинической значимости, риска развития
неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ методология оказания персонифицированной лечебно-профилактической помощи может быть использована в практической деятельности врачей терапевтов, кардиологов, врачей общей практики, участвующих в курации рассматриваемого контингента пациентов.
Методология и методы исследования. Диссертационная работа представляет собой прикладное научное исследование, решающее проблему совершенствования и оптимизации лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ путем разработки методологии оказания медицинской помощи на основе принципов стратификации риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений, динамического контроля клинического статуса и персонифицированного выбора тактики ведения. Объект исследования: кардиоваскулярные синдромы ДСТ. Предмет исследования: прогнозирование риска прогрессирующего течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений как основа методологии оказания персонифицированной медицинской помощи пациентам молодого возраста с ДСТ. Гипотеза исследования: прогредиентное течение кардио-васкулярных синдромов ДСТ с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений формируется под влиянием совокупности общих факторов риска, факторов, характеризующих качественно и количественно системный процесс дисморфогенеза соединительной ткани, генетических особенностей пациента, что может быть использовано при решении задач прогнозирования и стратификации риска, и применено в качестве основания для разработки методологии оказания медицинской помощи. В исследовании использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение открытое, лонгитюдное, сравнение), специальные методы (опросные), математические методы (статистические).
Исследование проводилось на базе ФГБУ «Западно-сибирский медицинский центр» ФМБА РФ (Омск), БУЗОО «Клинический диагностический центр» (Омск), БУЗОО «Областная клиническая больница» (Омск) в период с 2004 г по 2013 г. Методы обследования больных включали общеклинические, лабораторные, инструментальные (в том числе, ЭКГ, Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца, двухмерная и трехмерная допплер-ЭхоКГ, стресс-эходопплеркардиография, велоэргометрия, ультразвуковая допплерография магистральных сосудов головы и интракраниальных артерий мозга, транскраниальная допплерография с применением функциональных нагрузок, дуплексное сканирование экстракраниальных артерий, магнитно-резонансная томография и магнитно-резонансная ангиография), молекулярно-генетические методы (исследованы полиморфизмы генов: ангиотензин-превращающего фермента (I/D 287 п.н., rs4646994), bl-адренорецептора ADRB1 (Ser49Gly, rsl801252), транскрипционного фактора Sp4 (А80807Т, rslOl 1168), матриксной металлопротеиназы 3 типа (5А/6А) и 9 типа (8202 A/G)).
Статистические методы включали процедуры описательной статистики, аналитической статистики: параметрической (критерий Беренса-Фишера) и непараметрической статистики (критерий Манна-Уитни, Вилкоксона), корреляционный анализ (коэффициенты прямолинейной и криволинейной связи)), анализа таблиц сопряженности (точный критерий Фишера, %2, критерий Мак-Немара), дисперсионного анализа (однофакторный дисперсионный анализ качественных (бинарных) признаков), анализа выживаемости (метод множительных оценок Каплана-Мейера), многомерного факторного анализа в совокупности с критерием однородности омега-квадрат (критерий Лемана-Розенблатта), оценки информативности и расчета прогностического коэффициента признака с построением суммарных прогностических таблиц (метод Кульбака, неоднородная последовательная статистическая процедура распознавания). Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов анализа Microsoft Excel, Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США).
Комплексная инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы проводилась на базе БУЗОО «Клинический диагностический центр» (заведующий отделением функциональной диагностики - к.м.н., доцент Смяловский В.Э.). Молекулярно-генетическое исследование проводилось на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ "НИИ терапии и профилактической медицины" СО РАМН (Новосибирск, зав. лабораторией д.м.н. В.Н. Максимов), лаборатории «Молекулярной генетики микроорганизмов и человека» на базе кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО ОмГМУ Минздрава России (руководитель лаборатории - д.м.н., доцент Поморгайло Е.Г.). Математический анализ проводился в лаборатории «Теоретико-вероятностных методов» ФГБУН Института математики им. С. Л. Соболева СО РАМН (ст. науч. сотрудник, к. физ.-мат.н., доцент Гольтяпин В. В.).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У лиц молодого возраста кардиоваскулярные проявления ДСТ регистрируются в 75,23% случаев в виде клапанного, аритмического и сосудистого синдромов. Предикторами формирования кардиоваскулярных синдромов являются немодифицируемые диспластикозависимые (признаки и общая выраженность ДСТ), некоторые модифицируемые факторы (электрофизиологические параметры сердечной деятельности) и пол.
-
В проспективном наблюдении у лиц с кардиоваскулярными синдромами ДСТ в 28,42% регистрируется развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений. Предикторами развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ являются дисморфогенетические (миксоматозная дегенерация митрального клапана, пролабирование обеих створок митрального клапана, сочетание ПМК с пролапсами других клапанов, двустворчатый аортальный клапан, патология позвоночных артерий, вен, кожи, позвоночника, общая выраженность ДСТ), генетические (пол, носительство некоторых генотипов и аллелей SP4, ММР9, ММРЗ, ADRB1),
модифицируемые общие (тяжелый физический труд, профессиональные занятия спортом, артериальная гипертензия) и некоторые другие (повышенный симпатический тонус, нарушения реполяризации, отклонения циркадного индекса, удлинение электрической систолы сердца) факторы.
-
Прогнозирование течения кардиоваскулярных синдромов ДСТ на основе учета признаков дисморфогенетического фенотипа, отдельных генетических маркеров сердечно-сосудистой патологии, некоторых других биологических признаков позволяет стратифицировать пациентов молодого возраста с ДСТ на 3 группы в соответствие с прогнозными вариантами суммарного риска возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений (группы низкого риска, высокого риска и неопределенного прогноза).
-
Методология оказания лечебно-профилактической помощи пациентам молодого возраста с кардиоваскулярными синдромами ДСТ на основе принципов стратификации риска развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ, динамического контроля клинического статуса, персонифицированного выбора тактики терапии эффективна в отношении коррекции клинических проявлений, повышения качества жизни.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов определяется достаточным объемом и корректным формированием изучаемых выборок, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины (стратификационная рандомизация, технология плацебо-контроля, метод простого маскирования), высокой информативностью современных методов обследования, адекватностью математических методов обработки данных поставленным задачам. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.
Материалы диссертации представлены на III, IV, V, VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 23-24 апреля 2009 г.; 2-3 июня 2011 г.; 16-17 июня 2013 г.; 26-27 мая 2015 г.), Российском Национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 5-7 октября, 2010 г.), I Съезде врачей общей практики Сибирского Федерального округа «Общая врачебная практика/семейная медицины в Сибири: эра инноваций» (Омск, 13-14 мая, 2010 г.), II и IV Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2-3 ноября 2010; 18-19 сентября 2014 г.); II, III, IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VI, VII, VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII, XIX, XX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 18-20 мая 2011 г; 16-18 мая 2012 г; 22-24 мая 2013 г.), Всероссийском конгрессе с международным участием «Психосоциальные факторы и внутренние болезни: состояние и перспективы» совместно с третьей Региональной междисциплинарной научно-практической
конференцией «Сердечно-сосудистые заболевания и пограничные психические расстройства в практике врача» (Новосибирск 12-13 мая 2011 г.), VII и VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 7-9 ноября 2012 г.; 20-22 ноября 2013 г.), Московском международном форуме кардиологов (26-28 марта 2013 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки - к практике» (Санкт-Петербург, 25-27 сентября 2013 г.), Европейском кардиологическом конгрессе (Амстердам, 31 августа-4 сентября 2013 г.; Барселона, 31 августа-4 сентября 2014 г.), III Российском Международном Конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 6-9 октября 2014 г.).
Комплексный анализ кардиоваскулярных синдромов ДСТ у пациентов молодого возраста
Принятая медицинская терминология, построенная на основе понятийных связей профессиональных знаний, является инструментом выражения врачебного заключения о сущности болезни и состоянии пациента, позволяющая специалистам разных областей клинической медицины трактовать конкретную клиническую ситуацию, отраженную в диагнозе, однозначно [27]. Следствием того, что исследования данного варианта наследственной патологии отечественными и зарубежными учеными хотя и ведутся в одном направление, но, к сожалению, достаточно изолированы, является различие в формировании терминологической системы. Отсутствие на современном этапе единой, общепринятой терминологии, касающейся нарушений структуры и функции соединительной ткани (СТ), вероятно, является признаком относительной «молодости» данной клинической проблемы: в развитии находится не только направление изучения патогенеза, но и формирование клинической представленности данной патологии. На сегодняшний день, те термины, которые используются в мире, скорее, следует рассматривать как родовое (наднозологическое) понятие, пока отсутствующее в международной классификации болезней, но, по современным представлениям, объединяющее ряд клинических проявлений (синдромов) наследственных нарушений структуры и функции СТ, имеющих определенные позиции в МКБ-10.
В отечественной научной литературе, как и в клинической практике, широкую распространенность получил термин «дисплазия соединительной ткани», относящийся к категории нейтральных терминов, требующих пояснения. Дисплазия (от греч. «био» (dys) - «нарушение» и «яХабоо» (plaseo) - «образую») - «неправильное развитие тканей, органов или частей тела» [76]. Понятийное содержание термина «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) четко обозначено в работах отечественных исследователей. ДСТ - нарушение развития СТ в эмбриональном и постнатальном периодах, генетически детерминированное состояние, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением [96]. В данной терминологической системе используется разделение ДСТ на синдромные (подмножество редких синдромов - синдромы Марфана, Элерса-Данло, Лойеса-Дитца, несовершенный остеогенез и пр.) и несиндромные формы. Последние часто именуются термином «недифференцированная ДСТ», также получившим широкое распространение, как в научном мире, так и в практической медицине. По определению В.М. Яковлева с соавт. (2001), недифференцированные ДСТ - генетически гетерогенная группа, которая чаще имеет признаки аутосомно-доминантного типа наследования, без четких клинико-генеалогических критериев, с различным набором количественных и качественных фенотипических и клинических симптомов, обусловленных степенью выраженности структурно-функциональных нарушений твердой и рыхлой СТ и осложнениями, формирующимися в онтогенезе [98].
В Национальных рекомендациях (2013 г.) сделана попытка ввести новый ориентирующий термин - «наследственные нарушения соединительной ткани» [54]. «Наследственные нарушения соединительной ткани - гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани» [54]. Приводимое разъяснение термина, безусловно, носит «рабочий» характер и не соответствует основной идее выделения нового группового (родового) понятия: существуют клинические формы наследственной патологии СТ, носящие многофакторный и, возможно, полигенный характер, и отличающиеся от известных моногенных болезней/синдромов.
В зарубежной литературе последних лет термин «дисплазия соединительной ткани» («connective tissue dysplasia») используется крайне редко, в единичных публикациях. К.A. Mensink et al. (2006) использует этот термин как синоним более широко распространенному в иностранных публикациях «connective tissue abnormalities» для характеристики имеющихся у пациентов фенотипических особенностей в виде пролапса митрального клапана, сколиоза, гипермобильности суставов, гиперэластичной кожи и пр., что полностью соответствует понятийному содержанию отечественного термина [165]. Исходя из смыслового содержания, можно считать широко употребляемые в зарубежной литературе в контексте невоспалительной неиммунной патологии СТ термины «connective tissue abnormalities», «connective tissue disorders», «heritable disorders of connective tissue», «nonspecific connective tissue disorder» синонимами отечественному термину «дисплазия соединительной ткани» [134, 164, 239, 270, 301, 375]. Как в отечественной, так и в зарубежной литературе также можно встретить термины «коллагенопатия», «эластинопатия» [32, 279], отражающие попытки систематизации чрезвычайно гетерогенной патологии, которые, к сожалению, нельзя признать вполне удовлетворяющими накопленным на современном этапе клиническим наблюдениям и знаниям, касающимся этиологии системной наследственной патологии СТ [381].
Классификация ДСТ - один из самых дискутабельных научных вопросов. В зарубежной литературе на сегодняшний день отсутствуют признаки классифицирования наследственной патологии СТ, неудовлетворяющей по набору клинических признаков критериям известных наследственных синдромов. Как правило, авторы, используя обсуждаемые выше термины, уточняют характеристики рассматриваемых групп пациентов путем простого перечисления признаков. Многочисленные зарубежные исследования, демонстрирующие высокую степень сочетаемости различных признаков дисморфогенеза СТ, вероятно, являются начальным этапом формирования представлений о системности процесса, лежащего в основе формирования диспластического фенотипа [125, 163, 179, 246, 307, 366]. Именно «системные эффекты» патологии клеток или экстрацеллюлярного матрикса СТ, определяющие чрезвычайное разнообразие фенотипических проявлений данного вида наследственной патологии, и явились основание для выделения в зарубежной литературе помимо известных с начала века «коллагенопатий» и «эластинопатий» [279, 286], подгруппы «расстройства с генерализованным вовлечением соединительной ткани» [381].
В отечественной литературе отсутствие единой, общепринятой классификации ДСТ отражает разногласия исследователей по данной проблеме в целом при наличии общей позиции в отношении системного характера дисморфогенеза СТ. Так, Т.И. Кадурина (2000 г.) в рамках недифференцированной ДСТ выделяет MASS-фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы, отмечая, что именно эти три фенотипа являются наиболее частыми формами несиндромной ДСТ. [32]. Э.В. Земцовский (2007 г.) выделил «десять наиболее распространенных диспластических синдромов и фенотипов»: марфаноподобная внешность, марфаноподобный фенотип, MASS-фенотип, первичный (изолированный) ПМК, элерсоподобный фенотип (классический или сосудистый), элерсоподобный гипермобильный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип ДСТ, повышенная диспластическая стигматизация, повышенная диспластическая стигматизация с преимущественно висцеральными проявлениями [28]. Омская научная школа во главе с профессором В.М. Яковлевым разработала вариант определения и классификации ДСТ в 1990 году. Были выделены синдромная, или дифференцированная, форма ДСТ и недифференцированная форма [96, 97]. Данные предложения получили некоторую модификацию в Российских рекомендациях по наследственным нарушениям СТ: предлагается выделять пролапс митрального клапана, повышенную диспластическую стигматизацию, повышенную преимущественно висцеральную диспластическую стигматизацию, доброкачественную гипермобильность суставов, синдром ПМК, MASS-фенотип, элерсоподобный фенотип, марфаноидую внешность и неклассифицируемый фенотип [54].
Учитывая, что классификация любой патологии несет важный «прикладной» смысл - используется как основа для формулировки диагноза, врачебного заключения - решение классификационных вопросов с этой точки зрения являются очень важными. Закономерным следствием указанных выше проблем является и отсутствие четких представлений о диагностике ДСТ. Последние годы подвергаются обсуждению и уточнению, в том числе, и общепринятые критерии диагностики известных наследственных синдромов: основной повод для активных научных дискуссий задается, прежде всего, новыми данными молекулярно-генетических исследований и новой оценкой валидности клинических признаков [130, 367]. В отношении недифференцированной ДСТ критерии постановки диагноза формируются ab ovo. Предлагаются разные варианты балльной оценки признаков дисморфогенеза СТ [1, 31, 35, 96]. Многие авторы поддерживают концепцию различной значимости признаков дисморфогенеза, но при этом представления исследователей об основных и второстепенных признаках ДСТ значительно различаются [7, 96]. Кроме того, критическое число внешних фенов, позволяющее делать заключение о наличие ДСТ, постоянно дебатируется и у разных авторов колеблется от трех до шести [1, 7, 19, 32, 41, 66, 96]. Однако все больше специалистов приходят к выводу, что формально количественный подход к диагностике ДСТ таит в себе опасность гипердиагностики, стигматизации, в связи с чем, большее значение придается качественному составу фенотипических признаков дисморфогенеза [7, 41, 96], что подчеркивает существенные различия в чувствительности, специфичности и предсказательной диагностической ценности отдельных фенов ДСТ.
При отсутствии общепринятых критериев диагностики, имеющиеся на сегодняшний день данные о частоте встречаемости ДСТ неоднозначны. Распространенность дифференцированных форм ДСТ невелика. Так, в частности, частота встречаемости синдрома Марфана в популяции 2-3:10 000 [190]. Распространенность недифференцированной ДСТ значительно выше. Наиболее убедительные на настоящий момент данные свидетельствуют, что частота встречаемости ДСТ зависит от возраста и пола обследованных лиц [13, 132]. Признаки недифференцированных ДСТ проявляются в течение жизни: в период новорожденности выявление признаков ДСТ минимально; в возрасте 4-5 лет начинают формироваться пролапсы клапанов, в 10-12 лет - торако-диафрагмальный синдром (деформации грудной клетки и позвоночника), плоскостопие, миопия, в подростковом и молодом возрасте - сосудистый синдром. По данным И. А. Викторовой (2005 г.) своеобразным критическим периодом является подростковый возраст, когда прирост количества признаков ДСТ от дошкольного возраста к подростковому может составлять более 300 %. Как правило, у абсолютного большинства пациентов с недифференцированной формой ДСТ в возрасте 40 лет и старше риск появления нового признака минимален, в данной возрастной группе основную проблему составляют осложнения диспластических синдромов, определяющие инвалидизацию пациентов и летальные потери в группе [13].
Оценка частоты встречаемости некоторых неблагоприятных генных полиморфизмов при ДСТ
KoQlO - единственный жирорастворимый эндогенно синтезируемый антиоксидант, эффективно предотвращающий окисление белков, липидов и ДНК, влияющий также на экспрессию некоторых генов, что и определяет перспективы его клинического применения [152]. По современным представлениям дефицит KoQlO может формироваться вследствие нарушения синтеза при дефиците некоторых нутриентов (в частности, ко-фактора биосинтеза KoQlO - витамина В6), генетического или приобретенного дефекта процессов синтеза или утилизации KoQlO, увеличения потребностей тканей в результате текущего заболевания [152]. В течение последнего десятилетия установлена ассоциация низкого уровня KoQlO с ХСН, повышенной смертностью от ХСН (независимый предиктор повышенной смертности) [153], ИБС, артериальной гипертензией, дисфункцией эндотелия, диабетом, мигренью, фибромиалгией, нейродегенеративными заболеваниями и рядом других заболеваний и состояний человека [152]. Принимая во внимание низкую биодоступность вследствие липофильности, большой молекулярный вес, вариабельность усвоения в желудочно-кишечном тракте, заинтересованность мультитранспортеров [401], эффективность KoQlOnpn пероральном приеме продолжает дискутироваться [150, 151]. Тем не менее, в многочисленных исследованиях показана эффективность терапии KoQlO при мозжечковой атаксии, митохондриальной миопатии у детей, фибромиалгии, хронической сердечной недостаточности, дилатационнои кардиомиопатии, артериальной гипертензии, сахарном диабете, болезни Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, мигрени, синдрома Дауна и других [152, 358]. Проведенный систематический обзор и мета-анализ клинических исследований показал возможности KoQlO как средства профилактики осложнений (желудочковых аритмий, необходимости применения инотропной поддержки) у пациентов, перенесших операции в условиях искусственного кровообращения [311]. Работ по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с применением KoQlO мало, и, согласно Кохрановскому обзору 2014 года, их результаты применимы с известной осторожностью, а для заключительных выводов требуются дальнейшие долгосрочные исследования [151]. Заслуживают внимания результаты проспективного двойного слепого рандомизированного клинического исследования эффективности применения KoQlO в сочетании с Phlebodium decumanum у здоровых спортсменов молодого возраста на фоне физических нагрузок высокого уровня, раскрывающие возможный механизм подобного эффекта KoQlO. Так, в группе, получавшей KoQlO и Phlebodium decumanum, в отличие от группы плацебо и группы, получавшей только Phlebodium decumanum, были продемонстрированы наиболее выраженные благоприятные изменения эндокринно-обменного и иммунного профиля (значительное снижение уровней кортизола, молочной кислоты, аммиака, интерлейкина 6), потенциально способные, по заключению исследователей, определять снижение утомляемости, улучшение спортивных результатов и сокращение случаев травматизма на фоне стресса, связанного с физическими нагрузками [182].
Следует отметить, что состояние KoQIO у пациентов с ДСТ не изучалось. Потенциально эффективное профилактическое применение препаратов KoQIO при ДСТ обусловлено возможным формированием дефицитного состояния в органах и тканях, а также повышением уровня окислительного стресса, опосредованным TGFP-сигнальной системой и повышением уровня оксидаз Nox2 и Nox4, что было продемонстрировано при ПМК в предшествующих исследованиях [302, 354]. Более того, антиоксидантная терапии - дополнительный механизм замедления или предупреждения миксоматозной дегенерации митрального клапана [354].
Т.П. Кадурина выдвигает заместительный принцип патогенетической терапии, направленной на стимуляцию коллагенообразования (пиаскледин 300, солкосерил, L-лизин, L-пролин, стекловидное тело, витамины С, Е, группы В, микро- и макроэлементы), коррекцию нарушений синтеза и катаболизма гликозаминогликанов (хондропротекторы), стабилизацию минерального обмена (витамин Д, препараты кальция) и процессов перекисного окисления (витамины А, С, Е, мексидол, цитрусовые биофлавоноиды, селен, глютатион, непредельные жирные кислоты, омега-3), улучшение биоэнергетического состояния организма (фосфаден, рибоксин, милдронат, коэнзим-QlO, карнитин, элькар, аплегин, лецитин, лимонтар и др.) и нормализацию содержания свободных аминокислот (аминокислотные препараты) [31]. Данный подход закреплен в Рекомендациях комитете экспертов российского кардиологического общества (2012 г.) [54]. Патогенетическая терапия ДСТ, по своей сути, предназначена для пациентов с разным клиническим прогнозом в равной степени. К сожаление, при достаточно широких рекомендациях к применению, следует признать, что доказательная база клинической эффективности упомянутых средств недостаточно высока, и необходимы дальнейшие тщательно спланированные клинические исследования [1, 13, 54, 80]. Несмотря на это, к настоящему времени предложен вариант оптимизации тактики ведения пациентов, в том числе и патогенетической медикаментозной терапии, основанный на установленной периодизации формирования проявлений ДСТ с выделением соответствующих возрастных групп и показавший свою эффективность в долгосрочной перспективе [13]. Более того, автор предложила трехуровневую систему профилактика ранней и внезапной смерти, начиная с периконцепционных мероприятий (первичная профилактика) и заканчивая выделением предвестников танатогенеза (третичная профилактика). Хотя исследователем содержание и цель вторичной профилактики были обозначены как предотвращение формирования синдромов-предвестников танатогенеза, что приближается вплотную к проблеме стратификации риска, соответствующее выделение групп риска ранней и внезапной смерти не было сделано, и разработанная методология оказания лечебно-профилактической помощи оказалась также ориентированной на общую группу пациентов с недифференцированной формой ДСТ [13].
Проявления недифференцированной ДСТ полиорганны и при различных комбинациях признаков формируют многообразие клинической представленности ДСТ, что, как следствие, определяет закономерные различия как в прогнозе здоровья и жизни при естественном течении процесса, так и в ответе на терапию. Следует отметить, что проблема клинической и прогностической однородности групп - одна из объективных проблем поиска эффективной терапии недифференцированной ДСТ. Один из способов решения проблемы - вычленение неких подгрупп пациентов по ведущему клиническому признаку. При таком подходе наиболее изученным в клиническом и прогностическом плане оказался ПМК. Благодаря усилиям зарубежных и отечественных исследователей, сформировались представления о рациональных подходах к ведению пациентов с ПМК, основанные на различиях в значимости клинических проявлений и стратификации риска развития осложнений [1, 54, 66, 100]. Подобные исследования, безусловно, имеют неоспоримую научно-практическую значимость, но и, свои ограничения. Учитывая широкую распространенность признаков дисморфогенеза СТ, тенденцию к их накоплению в популяции, выраженный клинический и прогностический полиморфизм ДСТ, представляется крайне важным дифференцированный подход к оценке актуального клинического статуса пациентов и планированию лечебно-профилактических мероприятий, основанный на персонифицированной оценке прогноза. Возвращаясь к полиорганности проявлений ДСТ и взаимном отягощении некоторых сосуществующих дисморфогенетических проявлений, очевидно, что клинические перспективы конкретного пациента в отношении здоровья и жизни не могут определяться простым сочетанием известных прогнозов по отдельным наиболее изученным признакам ДСТ. Кроме того, в свете накапливающихся пока разрозненных данных об ассоциациях между проявлениями ДСТ и некоторыми генетическими полиморфизмами, важным дополнением к традиционному клинико-лабораторному подходу могут быть молекулярно-генетические исследования, открывающие перспективы выявления общих закономерностей формирования сердечно-сосудистых проявлений ДСТ в аспекте их естественного течения и формирования риска развития прогностически неблагоприятных событий. Именно направление стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ на сегодняшний день представляется наиболее актуальным и наименее изученным аспектом клинического осмысления проблемы дисморфогенеза СТ. Дальнейшее изучение кардиоваскулярных проявлений ДСТ имеет неоспоримое значение, так как не только углубляет понимание научной проблемы, но и, в конечном счете, служит фундаментом для оптимизации помощи пациентам через осуществление дифференцированных лечебно-профилактических программ в группах разного сердечнососудистого риска. Такой подход позволяет избежать, с одной стороны, нежелательных психологических и социально-экономических последствий «стигмирования» пациентов с ДСТ, с другой стороны, дает возможность оптимизировать профилактику, раннюю диагностику и своевременную терапию неблагоприятных сердечно-сосудистых проявлений ДСТ с целью предупреждения инвалидизации, ранней и внезапной смерти среди декретированной группы пациентов - группы повышенного риска развития указанных исходов.
Принцип динамического контроля эффективности лечебно-профилактических мероприятий в группе пациентов с риском развития неблагоприятных сердечнососудистых проявлений ДСТ
ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием реагента «ДНК-Эспресс-кровь» (ООО НПФ «Литех», Россия). Использовался набор реагентов для выявления полиморфизмов в геноме человека методом ПЦР «SNP-экспресс». Для анализа полиморфизмов генов использовались опубликованные методики [5, 105, 405]. Были исследованы полиморфизмы следующих генов: ангиотензин-превращающего фермента АСЕ (I/D 287 п.н., rs4646994), bl-адренорецептора ADRB1 (Ser49Gly, rs 1801252), транскрипционного фактора Sp4 (А80807Т, rslOl 1168), матриксной металлопротеиназы 3 типа (5А/6А) и 9 типа (8202 A/G). ДНК выделяли из крови и тканей с помощью фенол-хлороформной экстракции [75]. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга проводили с использованием критерия %2 [328].
Исследование проводилось на базе лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ "НИИ терапии и профилактической медицины" СО РАМН (Новосибирск, зав. лабораторией д.м.н. В.Н. Максимов), лаборатории «Молекулярной генетики микроорганизмов и человека» на базе кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО ОмГМУ Минздрава России (руководитель лаборатории - д.м.н., доцент Поморгайло Е.Г.).
В соответствие с общим планом было проведено 3 клинических исследования эффективности.
С целью оценки эффективности оказания профилактической помощи пациентам с риском развития НССП ДСТ в условиях Школы здоровья было проведено простое проспективное исследование связанных выборок. Критерии включения: подписанное информированное согласие; возраст 18-45 лет, выявленная ранее недифференцированная ДСТ. Критерии исключения: синдромная форма ДСТ, злоупотребление алкоголем, употребление наркотических средств; невозможность/нежелание поддерживать контакт с исследователем в течение периода наблюдения. Критерии прерывания исследования: желание пациента прекратить исследование; нарушение пациентом плана исследования. Обучение в Школе прошли 50 пациентов с ДСТ. Занятия в Школе здоровья проводились в соответствие с разработанной оригинальной программой в вечернее время в течение двух рабочих недель, при этом из 50 пациентов были сформированы 5 подгрупп (по 10 человек). Оцениваемыми параметрами (исходно и через 1 месяц после завершения обучения) были характеристики актуального психологического состояния (госпитальная шкала тревоги и депрессии - HADS, A.Zigmond, R.Snaith, 1983 в адаптированной версии [33]) и приверженность пациентов к лечению (тест Мориски-Грина [282]).
С целью клинической оценки эффективности и переносимости KoQIO у пациентов молодого возраста с нарушениями ритма и проводимости на фоне ДСТ было проведено рандомизированное (стратификационная рандомизация) проспективное простое слепое плацебо-контролируемое исследование. Критерии включения: подписанное информированное согласие; возраст 18-45 лет; выявленная ранее недифференцированная ДСТ с наличием ПМК; отсутствие в течение предшествующих 6 месяцев медикаментозного/оперативного лечения имеющихся проявлений ДСТ и/или сопутствующих заболеваний; наличие нарушений ритма и проводимости. Критерии исключения: наследственные синдромы ДСТ; наличие заболеваний/состояний, требующих постоянной или временной терапии, а также любые острые или обострение хронических заболеваний на момент включения в исследование; тяжелые сопутствующие заболевания; злоупотребление алкоголем, употребление наркотических средств; беременность и лактация; аллергия к любому компоненту комплексной терапии; невозможность/нежелание поддерживать контакт с исследователем в течение периода наблюдения. Критерии прерывания исследования: желание пациента прекратить исследование; нарушение пациентом плана исследования; серьезные нежелательные явления, возникающие у пациента во время исследования; манифестация в ходе исследования аритмического синдрома ДСТ, требующего назначения противоаритмических средств, сосудистого синдрома ДСТ, требующего хирургической коррекции. В исследование были включены 75 пациентов, рандомизированные на 2 группы: - группа лечения (п=45; препарат Кудесан, производитель ЗАО «Аквион», 1,5 мл (45 мг) 1 раз в сутки 2 месяца); - группа плацебо (п=30; плацебо Кудесан, производитель ЗАО «Аквеон», 1,5 мл (45 мг) 1 раз в сутки 2 месяца). Оцениваемыми параметрами (исходно и после завершения курса терапии) были параметры субъективного статуса, ЭКГ, Холтер-ЭКГ, приверженность пациентов к лечению (тест Мориски-Грина [282]), качество жизни (опросник SF 36).
Для комплексной оценки эффективности методологии оказания лечебно-профилактической помощи было проведено простое проспективное исследование. Критерии включения: подписанное информированное согласие; возраст 18-45 лет, выявленные ранее кардиоваскулярные синдромы недифференцированной ДСТ, клиническая подгруппа II, отсутствие в течение предшествующих 6 месяцев медикаментозного/оперативного лечения имеющихся проявлений ДСТ и/или сопутствующих заболеваний. Критерии исключения: наличие заболеваний/состояний, требующих постоянной или курсовой терапии, а также любые острые или обострение хронических заболеваний на момент включения в исследование; тяжелые сопутствующие заболевания; злоупотребление алкоголем, употребление наркотических средств; беременность и лактация; аллергия к любому компоненту комплексной терапии; невозможность/нежелание поддерживать контакт с исследователем в течение периода наблюдения. Критерии прерывания исследования: желание пациента прекратить исследование; нарушение пациентом плана исследования; серьезные нежелательные явления, возникающие у пациента во время исследования; манифестация в ходе исследования аритмического синдрома ДСТ, требующего назначения противоаритмических средств, сосудистого синдрома ДСТ, требующего хирургической коррекции. В исследование было включено 157 пациентов с ДСТ. Оцениваемыми параметрами (исходно и после завершения курса терапии) были параметры субъективного статуса, индекс Кердо, адаптация к физическим нагрузкам по данным ВЭМ (толерантность, тип реакции), комплекс 46 параметров, полученных по результатам проведения ЭКГ, Холтер-ЭКГ, ЭхоКГ, УЗДГ церебральных сосудов с функциональными пробами, приверженность пациентов к лечению (тест Мориски-Грина [282]), качество жизни (опросник SF 36).
Статистические методы включали процедуры описательной статистики, параметрической (критерий Беренса-Фишера) и непараметрической статистики (критерии сравнения средних (критерий Манна Уитни, Уилкоксона), корреляционный анализ (коэффициенты прямолинейной и криволинейной связи )), анализа таблиц сопряженности (точный критерий Фишера, у , критерий Мак-Немара), дисперсионного анализа (однофакторный дисперсионный анализ качественных (бинарных) признаков), анализа выживаемости (метод множественных оценок Каплана Мейера), многомерного факторного анализа в совокупности с критерием однородности омега-квадрат (критерий Лемана-Розенблатта), оценки информативности и расчета прогностического коэффициента признака с построением суммарных прогностических таблиц (метод Кульбака, неоднородная последовательная статистическая процедура распознавания). Статистическая обработка материалов осуществлялась с использованием программных пакетов анализа Microsoft Excel, Statistica 10,0 (StatSoft Inc., США).
Клиническая эффективность и переносимость убидекаренона (Коэнзим Q10) в группе пациентов с кардиоваскулярными синдромами ДСТ
Заключение: ДСТ. ВДГК 3 ст. Сколиоз грудного отдела 1ст, правосторонний. ПМК 1 степени, митральная регургитация 1 степени. MAP сердца: гипоплазия правой коронарной артерии, мышечный мостик передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии с явлениями ишемии. СА блокада 2 ст, 1 тип, эктопический предсердный ритм, SV-экстрасистолия. Пароксизмальная желудочковая тахикардия. ХСН 1 ФК 1. Катаракта обоих глаз. Гипоплазия правой позвоночной артерии. Нефроптоз правосторонний. Выраженная форма ДСТ (38,6 баллов [94]), системная вовлеченной соединительной ткани - 3 балла [54].
Особенность клинического случая. Длительное время дискомфорт в области сердца, плохая переносимость физических нагрузок при отрицательных результатах нагрузочных тестов у пациентки с проявлениями ДСТ расценивались как проявления вегето-сосудистой дистонии. Поводом для углубленного обследования стало учащение и усиление «неспецифических» кардиальных жалоб, что было отмечено в возрасте 30 лет. Выявление ММ явилось вполне ожидаемой находкой. Известно, что ДСТ ассоциирована с наличием пороков и МА развития. Миокардиальные ММ одна из самых частых MAP коронарных артерий [189]. Наиболее частый вариант курсирующей в миокард артерии, по данным литературы, - вовлечение передней межжелудочковой (нисходящей) ветви левой коронарной артерии [189, 262], что и наблюдалось в данном клиническом случае. Учитывая новые данные о распространенности ММ, в большинстве случаев доброкачественном течении и хорошем прогнозе, некоторые исследователи расценивают их в большей степени как анатомический вариант, чем как врожденную аномалию [253]. Тем не менее, накапливаются данные об ассоциации между ММ и стенокардией, инфарктом миокарда, жизнеугрожающими аритмиями, кардиомиопатией Такацубо и внезапной сердечной смертью [118, 349]. В данном наблюдении продемонстрировано клиническое значение в плане развития миокардиальной ишемии выявленных MAP коронарных артерий на фоне кардиальных и внекардиальных проявлений недифференцированной ДСТ. Можно полагать, что наблюдаемое клиническое улучшение было опосредовано оптимизацией длительности диастолического периода на фоне контролируемого урежения ритма, предупреждением спастического компонента на фоне приема препарата группы антагонистов кальция, примененного в данном случае в связи с выраженной гипотонической реакций на Р-блокаторы. Исследований, оценивающих прогноз пациентов с наличием ММ, в том числе манифестирующих ишемией, в доступной литературе немного, их результаты неоднозначны [263, 265, 349]. Возможно, вследствие этого вопрос о длительности медикаментозной терапии не решен, по некоторым данным до 60% пациентов нуждаются в долгосрочной антиангинальной терапии с применением антиангинальных средств [167, 264]. В данном наблюдении факт сочетания ММ передней межжелудочковой ветви и гипоплазии правой коронарной артерии был рассмотрен в качестве довода к продолжению профилактического приема дилтиазема, учитывая его эффективность и хорошую переносимость.
Синдром ранней реполяризации 1 типа, преходящий был выявлен в 1 случае в группе контроля и у 21 пациента группы ДСТ (1,00% и 3,83%, соответственно, у2 0,05; р=0,819). В группе пациентов с ДСТ 14 пациентов с синдромом ранней реполяризации -мужчины, 7 - женщины; медиана возраста - 27 лет. Данное наблюдение вполне соотносится с данными литературы о распространенности синдрома ранней реполяризации в общей популяции, преобладании пациентов молодого возраста, мужчин [336]. Следует отметить, что в группе ДСТ предварительная запись ЭКГ оказалась недостаточно информативной: при анализе нарушения ритма были выявлены только в 64,84% случаев (201/310; информативность по Шеннону 1=0,599), нарушения процессов реполяризации - в 42,91% (112/261; информативность по Шеннону 1=0,645).
Анализ QTcD (дисперсия коррегированного QT) показал значимые различия между группами. Показатель в группе ДСТ был достоверно выше, чем в группе контроля (46,05±7,19 (95%ДИ 45,45-46,65) и 37,28±8,77 (95% ДИ 35,54-39,02), соответственно, группа ДСТ и группа контроля; U 892,706 р=0,000), что согласуется с некоторыми данными литературы [269]. При этом среди пациентов с ДСТ в 34,06% (п=187) регистрировался QTCD 47MC ДЛЯ женщин и QTCD 45MC ДЛЯ мужчин, что было значимо чаще, чем в группе контроля (п=12; 12,00%; %2 19,37; р=0,000).
Оценка состояния церебрального кровотока продемонстрировала значимые различия между группами (таблица 3.1.4). Достоверно чаще в группе ДСТ отмечалось наличие изгибов ПА в сегментах V1-V2, высокое вхождение ПА в канал поперечных отростков шейных позвонков (выше уровня VI), непрямолинейный ход ПА (ступенеобразное смещение хода ПА в каналах поперечных отростков шейных позвонков СЗ-С6), односторонняя гипоплазия ПА, низкая или высокая (выше верхнего края щитовидного хряща) бифуркация ОСА. Таблица 3.1.4
Следует отметить, что неклассические варианты строения артерий в большинстве случаев рассматриваются как значимый патогенетический фактор, как правило, только в случае развития явной сосудистой патологии (инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, формирование и разрыв аневризм церебральных артерий и т.д.). В то же время некоторые первично обнаруженные аномалии могут расцениваться в качестве феномена, влияющего на исходные характеристики мозгового кровотока. В частности, двустороння гипоплазия ПА, как и нарушение их слияния в базиллярную артерию, могут снижать перфузию через вертебробазилярную систему и быть причиной клинических проявлений вертебробазилярной недостаточности [83]. По другим данным аномалии развития Виллизиева круга у больных с ИАА встречаются в несколько раз чаще, чем в общей популяции [63, 83, 350]. В нашем наблюдении варианты строения виллизиева круга, отличные от классического строения, в том числе сочетания различных аномалий, отмечались достоверно чаще в группе пациентов с ДСТ (таблица 3.1.5). Таблица 3.1.5
Учитывая, что одним из основных параметров кровотока, имеющих первостепенное значение для определения состояния церебральной циркуляции, является величина ЛСК в интракраниальных артериях, мы проанализировали значения усредненной по времени ЛСК магистральных артерий мозга. При анализе результатов проведенной УЗДГ показатели ЛСК и пульсационного индекса у всех пациентов значимо не отличались от нормальных значений для соответствующей возрастной группы [15]. Вместе с тем, в группе пациентов с ДСТ, регистрировались достоверно более высокие показатели усредненной ЛСК в интракраниальных артериях вертебробазилярного бассейна - ЗМА, ПА и О А (таблица 3.1.6). В том же бассейне отмечалось значимое повышение индекса пульсации (ЗМА, ПА), отражающего диапазон изменения ЛСК (от систолической до диастолической), который, в свою очередь, определяется упруго-эластическими свойствами артерий.