Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патология сердечно-сосудистой системы при спондилоартритах (обзор литературы) 27
1.1. Особенности оценки сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и факторов сердечно сосудистого риска у пациентов спондилоартритами 27
1.2. Развитие представлений о сердечно-сосудистой патологии при спондилоартритах, факторах риска ее развития и их взаимосвязях с особенностями спондилоартритов 31
1.3. Сердечно-сосудистая заболеваемость, смертность и факторы сердечно-сосудистого риска при разных вида х лечения и способах наблюдения за пациентами со спондилоартритами 49
1.4. Заключение 57
Глава 2. Материалы и методы 60
2.1 Дизайн исследования и клинико-лабораторная характеристика пациентов 60
2.2. Подписание информированного согласия на участие в исследовании и обеспечение конфиденциальности полученной информации 68
2.3. Одобрение локального этического комитета 69
2.4.Методы исследования 70
2.4.1.Общеклиническое обследование пациентов 70
2.4.2.Методы определения активности и особенностей течения спондилоартритов 71
2.4.3.Методы оценки сердечно-сосудистого риска 72
2.4.4.Определение толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий 74
2.4.5.Определение вазорегулирующей функции эндотелия 75
2.4.6.Определение артериальной жесткости 75
2.4.7.Определение концентрации альбумина и 1 микрогобулина мочи 76
2.4.8. Определение наличия и стадии хронической болезни почек 76
2.4.9. Определение концентрации цитокинов, молекул адгезии, факторов роста, маркеров остеопролиферации и остеорезорбции в сыворотке крови и моче 77
2.4.10. Оценка вариабельности сердечного ритма 77
2.4.11. Методика выполнения эхокардиографии 79
2.5.Оценка выраженности структурных и воспалительных изменений осевого скелета 81
2.5.1.Количественная оценка выраженности воспаления крестцово-подвздошных сочленений по данным магнитно-резонансной томографии 81
2.5.2. Способ количественной оценки структурных изменений крестцово-подвздошных сочленений по данным магнитно-резонансной томографии. Валидация способа. 82
2.5.3 Оценка структурных изменений позвоночника 86
2.5.4. Оценка структурных изменений тел позвонков. Обоснование способа. 86
2.5.5. Определение минеральной плотности костной ткани 91
2.6. Русскоязычная валидация и адаптация индекса здоровья ASAS (ASAS Health Index), способ расчета 91
2.7. Методы статистической обработки материала 96
2.8. Объем выполненных исследований 97
Глава 3. Сердечно-сосудистые заболевания и традиционные факторы риска их развития у пациентов со спондилоартритами, клинико-функциональные взаимосвязи
3.1. Встречаемость и структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных спондилоартритами 98
3.2. Сердечно-сосудистая смертность у больных спондилоартритами без манифестных сердечнососудистых заболеваний на момент вступления в исследование (по результатам 10-летнего проспективного наблюдения )
3.3. Заболеваемость ишемической болезнью сердца и ее структура у больных спондилоартритами (по результатам 10-летнего проспективного наблюдения) 104
3.4. Риск появления артериальной гипертензии у больных спондилоартритами без сердечно-сосудистых заболеваний (по результатам 10-летнего проспективного наблюдения) 109
3.5. Традиционные факторы риска развития сердечнососудистой патологии у больных спондилоартритами, встречаемость, структура и особенности 116
Глава 4. Дисфункция эндотелия и факторы, с ней ассоциирующиеся, у пациентов со спондилоартритами 125
4.1. Изменение концентрации цитокинов, молекул адгезии и факторов роста сыворотки крови у больных спондилоартритами
4.2. Вазорегулирующая функция эндотелия у пациентов со спондилоартритами
4.3. Клубочковая и канальцевая дисфункция у пациентов со спондилоартритами
Глава 5. Сердечно-сосудистое ремоделирование у пациентов со спондилоартритами и факторы, с ним ассоциирующиеся 138
5.1. Жесткость сосудистой стенки у больных спондилоартритами, взаимосвязи с особенностями заболеваний и факторами сердечно-сосудистого риска 138
5.2. Толщина комплекса «интима-медиа» сонных артерий у больных спондилоартритами, взаимосвязи с особенностями заболеваний и факторами сердечнососудистого риска
5.3. Ремоделирование миокарда левого желудочка у больных спондилоартритами, клинико-функциональные взаимосвязи с особенностями заболеваний и факторами сердечно-сосудистого риска
Глава 6. Клинико-функциональные взаимосвязи изменения вариабельности сердечного ритма и клинико-лабораторных особенностей спондилоартритов
6.1. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с аксиальными спондилоартритами
6.2. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с периферическими спондилоартритами 174
Глава 7. Изменение факторов сердечно-сосудистого риска у пациентов со спондилоартритами в краткосрочной и долгосрочной перспективе 181
7.1. Изменение модифицируемых традиционных факторов риска сердечно-сосудистый заболеваний у больных спондилоартритами в краткосрочной и долгосрочной перспективе 181
7.2. Изменение функции эндотелия у больных спондилоартритами в краткосрочной и долгосрочной перспективе
7.3. Изменение концентрации молекул адгезии, факторов роста и цитокинов у пациентов со спондилоартритами в динамике
7.4. Изменение показателей жесткости сосудистой стенки у пациентов аксиальными и периферическими спондилоартритами в краткосрочной и долгосрочной перспективе
7.5. Изменение толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий и показателей допплерэхокардиографии у пациентов с аксиальными и периферическими спондилоартритами по результатам проспективного наблюдения 228
Глава 8. Патология сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата у больных спондилоартритами при разных способах мониторинга активности заболевания и функционального статуса пациента 246
8.1. Приверженность лечению и ответ на терапию пациентов с разными режимами мониторинга активности спондилоартрита 246
8.2. Особенности прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и факторов риска ее развития при разных способах мониторинга активности спондилоартрита. 258 8.3. Возможный алгоритм наблюдения за пациентами со
спондилоартритами, не получающими лечение генно инженерными биологическими препаратами,
направленный на снижение сердечно-сосудистой
заболеваемости и смертности 263
Заключение 266
Выводы 275
Практические рекомендации 278
Перспективы дальнейшей разработки темы 279
Список литературы
- Развитие представлений о сердечно-сосудистой патологии при спондилоартритах, факторах риска ее развития и их взаимосвязях с особенностями спондилоартритов
- Подписание информированного согласия на участие в исследовании и обеспечение конфиденциальности полученной информации
- Сердечно-сосудистая смертность у больных спондилоартритами без манифестных сердечнососудистых заболеваний на момент вступления в исследование (по результатам 10-летнего проспективного наблюдения
- Вазорегулирующая функция эндотелия у пациентов со спондилоартритами
Развитие представлений о сердечно-сосудистой патологии при спондилоартритах, факторах риска ее развития и их взаимосвязях с особенностями спондилоартритов
Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти и снижения качества жизни в человеческой популяции [5, 34, 61, 77, 87, 88, 324, 330, 349]. При этом для некоторых нозологических форм показана сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, превосходящая общие популяционные показатели. К таким заболеваниям относят сахарный диабет, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, лимфогранулематоз и другие [4, 35, 38, 40, 64, 65, 66, 67, 69, 70, 81, 93, 100, 117, 362, 579]. Повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость при указанных нозологических формах определяет снижение качества и продолжительности жизни больных относительно общей популяции [4, 35, 222]. Дополнительный сердечно-сосудистый риск при перечисленных патологических состояниях может быть обусловлен многими причинами – наличием генетической предрасположенности [64-70], воздействием персистирующего системного воспаления на сердце и сосуды с развитием дисфункции эндотелия и изменением реологических свойств крови [41, 46, 95, 116, 117], накоплением и/или увеличением силы воздействия факторов сердечнососудистого риска [96, 129, 130, 414], воздействием лекарственных препаратов [31, 52, 82, 136, 137, 385, 390] и другими причинами [119, 139, 170]. Спондилоартриты являются заболеваниями, ассоциирующимися с персистенцией хронического системного воспаления и вовлечением в воспалительный процесс сердечно-сосудистой системы (аортиты, увеиты и др.), что позволяет предположить наличие у больных спондилоартритами дополнительного сердечно-сосудистого риска и повышенной сердечнососудистой заболеваемости и смертности [143, 144, 146, 152]. Вместе с тем данные относительно встречаемости и структуры сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при спондилоартритах разноречивы и малочисленны.
Сложности оценки сердечно-сосудистой патологии при спондилоартритах обусловлены рядом причин. Недавняя (2009 гг.) смена концепции спондилоартритов привела к появлению нового понятия нерентгенологического аксиального спондилоартрита и, как следствие, – пониманию того, что данные об особенностях сердечно-сосудистой патологии при нерентгенологическом спондилоартрите не коллекционировались ранее и с высокой долей вероятности попадали в другие рубрики [553-556]. Таким образом, до настоящего времени оценка сердечно-сосудистых заболеваний выполнялась только для анкилозирующего спондилита, являющимся частным случаем аксиальных спондилоартритов, и псориатического артрита, а как развивается поражение сердечно-сосудистой системы при нерентгенологическом аксиальном спондилоартрите – неизвестно.
Второй причиной является наличие большого числа одновременно существующих классификационных критериев спондилоартритов, позволяющих одного и того же больного классифицировать как пациента с разными спондилоартритами [132, 135, 157, 170, 553-557, 578]. Так, пациент с аксиальным спондилоартритом и псориазом с высокой долей вероятности может быть отнесен к рубрике анкилозирующего спондилита на основании модифицированных Нью-Йоркских критериев анкилозирующего спондилита [578], но может рассматриваться и как пациент со спондилоартритическим вариантом псориатического артрита на основании критериев CASPAR [242]. В большом числе работ, показавших повышение сердечно-сосудистых заболеваний при АС, не менее 10 % больных с анкилозирующим спондилитом имеют псориаз или воспалительные заболевания кишечника [192, 223-227]. Псориаз, болезнь Крона или язвенный колит являются признанными самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и отнесение их в рубрику анкилозирующего спондилита чревато завышением реального сердечно-сосудистого риска при АС [216 – 219, 381]. Более того, «перекрест» классификационных критериев делает трудно сопоставимыми результаты разных выборок и может объяснять разноречивые данные по сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с одной нозологической формой.
Наличие достаточно большого промежутка между временем постановки диагноза и началом заболевания (средние значения составляют 8-12 лет) [21] делают сложным наблюдение за ранними стадиями заболевания [11, 12, 211].
При спондилоартритах имеет место склонность болезни к субклиническому поражению сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата [236], когда при минимальной или отсутствующей клинической активности может сохраняться лабораторная активность или активный остеит по данным МРТ, субклинически протекать аортит, формироваться патологическое измене ние клапанов сердца [11, 12, 213, 215, 224, 417, 418, 420, 438, 506, 534, 577]. Этот факт затрудняет определение истинной активности болезни, ее ремиссии и выраженности изменений сердечно-сосудистой системы [417, 534]. В этой связи требуется оценивать многие клинические, лабораторные, магнитно-резонансные и рентгенологические признаки болезни, которые часто изменяются неодновременно [211]. В этой связи выводы о взаимосвязях между поражением сердечно-сосудистой системы и воспалением опорно двигательного аппарата в конкретной временной точке делать затруднительно. Наличие клинико-лабораторной ремиссии спондилоартрита не исключает наличия воспалительных очагов в структурах опорно-двигательного аппарата, или прогрессирования структурных повреждений [233, 234, 237, 590]; Начало болезни в молодом возрасте приводит к неоднородности выборки пациентов, состоящей из лиц разных возрастных категорий, с разной длительностью болезни и получаемого лечения [49, 89, 590]. Это приводит к тому, что в разных исследованиях анализировали пациентов с исходно разным сердечно-сосудистым риском.
Большое (более 100) количество инстр ументов оценки активности основного заболевания и большое число клинических, лабораторных и инструментальны х симптомов спондилоартритов затрудняе т выполнение сравнительного анализа анализируемых результатов [211].
В результате мы обладаем разноречивыми данными относительно сердечно-сосудистой патологии при спондилоартритах. Эти противоречия хорошо демонстрирует мета-анализ Jamnitcki A. с соавт. (2013), установивший, что приблизительно половина работ по сердечнососудистой смертности при ПсА показывает увеличение сердечно-сосудиcтой смертности больных, половина показывает сопоставимую с популяцией смертность. Для анкилозирующего спондилита в ряде работ была показана повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость больных, в других исследованиях работах, напротив, установлена заболеваемость, сопоставимая с популяционными показателями [217]. Данные по сердечнососудистой патологии при нерентгенологических аксиальных спондилоартритах отсутствуют вообще.
Подписание информированного согласия на участие в исследовании и обеспечение конфиденциальности полученной информации
Для количественного анализа биомаркеров взятие крови у пациентов и лиц группы сравнения проводили натощак, в утренние часы из кубитальной вены. Мочу коллекционировали из утренней порции, в стерильную посуду с антисептиком. Забор крови и мочи производили с разницей во времени не более часа.
Концентрацию интерлейкинов (IL-6, IL-8, IL-17, МСР-1, PICP, CTX-I, 25 (ОН) кальциферол и фактора роста эндотелия сосудов-А (VEGF-А) в сыворотке крови и первой порции утренней мочи обследуемых пациентов и лиц группы сравнения определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), используя соответствующие наборы реагентов ЗАО "Вектор-Бест" (Новосибирск).
Для оценки вариабельности сердечного ритма использовали аппаратно-программный комплекс холтеровского мониторирования VDH-201 («Волготех», Саратов, РФ) [14]. Исходную ЭКГ регистрировали в модифицированных для холтеровского мониторирования отведениях V1 (mV1) и V4 (mV4) в течение одного часа ± 5,0 минут. По окончанию записи данные переносили на жесткий диск персонального компьютера, где сохраняли для последующего анализа. Для анализа ВСР выбирали свободный от артефактов и экстрасистол участок ЭКГ продолжительностью 5 минут, отстоящий, по крайней мере, на 10 минут от начала записи. При анализе последовательности RR интервалов во временной области рассчитывали следующие параметры: SDNN (среднеквадратическое отклонение нормальных RR интервалов), RMSSD (квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных нормальных RR интервалов), pNN50 (отношение числа пар нормальных RR интервалов, в которых интервалы отличаются более чем на 50 мс, к общему числу нормальных RR интервалов, выраженное в процентах), CV (коэффициент вариации – отношение SDNN к среднему значению всех нормальных RR интервалов, выраженное в процентах). Вычисляли индекс напряжения (ИН) регуляторных систем (индекс Р.М. Баевского) по формуле [14]: ИН = АМо / 2Мо MxDMn (5), где Мо – мода (самое частое значение RR), AMo – амплитуда моды (доля RR интервалов, соответствующих величине моды, выраженная в процентах), MxDMn – вариационный размах (разница между максимальным и минимальным значениями вариационного ряда RR интервалов).
Анализ ВСР в частотной области осуществляли с использованием быстрого преобразования Фурье. Определяли общую мощность спектра (TP, мс2) и мощности отдельных спектральных компонентов: высокочастотного (HF, мс2) в диапазоне 0,15-0,4 Гц, низкочастотного (LF, мс2) в диапазоне 0,04-0,15 Гц и очень низкочастотный (VLF, мс2) в диапазоне 0,04 Гц. Кроме того рассчитывали так называемый индекс вагосимпатического взаимодействия как отношение LF (мс2) / HF (мс2).
Все исследования проводили в утренние часы, в состоянии покоя, в положении лежа на спине, при поддерживаемой температуре окружающей среды 20±5С, не ранее чем через 1,5 часа после приема пищи. В дни исследования больным рекомендовали отказ от курения и приема кофеинсодержащих напитков [14].
Трансторакальную эхокардиографию выполняли на комплексе Acuson 128 XP/10 в М-модальном режиме, двухмерном (В) режиме, режимах импульсной и постоянно-волновой допплерографии в стандартных эхокардиографических позициях [115].
При исследовании левого желудочка (ЛЖ) определяли конечный диастолический размер (КДРЛЖ), конечный систолический размер (КСРЛЖ), толщину задней стенки (ТЗСЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Конечный диастолический объем полости левого желудочка (КДОЛЖ) рассчитывали по формуле L.E. Teichholz с соавт. (1976) [509, 510]: КДОЛЖ = (7,0 / (2,4 + КДРЛЖ)) КДРЛЖ3 (мл) (6) Аналогично рассчитывали конечный систолический объем полости левого желудочка (КСОЛЖ), при этом в формуле КДОЛЖ вместо КДРЛЖ использовался КСРЛЖ. Ударный объем (УО) левого желудочка рассчитывали как разность между КДОЛЖ и КСОЛЖ, а фракцию выброса (ФВ) левого желудочка – как отношение УО к КДОЛЖ, выраженное в процентах. Для оценки наличия гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по корректированной формуле R.B. Devereux с соавт. (1986) [509; 510]: ММЛЖ = 0,8 (1,04 ((КДРЛЖ + ТЗСЛЖ + ТМЖП)3 – КДРЛЖ3)) + 0,6 (г) (6) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) с индексацией к площади поверхности тела (S):
Сердечно-сосудистая смертность у больных спондилоартритами без манифестных сердечнососудистых заболеваний на момент вступления в исследование (по результатам 10-летнего проспективного наблюдения
Для изучения встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний, сердечно-сосудистой смертности и ее структуры при спондилоартритах мы выполнили анализ встречаемости заболеваний в рамках одномоментного (cross-sectional) анализа и изучили появление новых сердечно-сосудистых событий в рамках 10-летнего проспективного наблюдения, рис. 2.
Для уточнения встречаемости заболеваний сердечно-сосудистой системы в рамках одномомен тного исс ледования пациентов опрашивали с применением Self-Administered Co-Morbidity Questionnaire / F6V1 (русскоязычная версия) и выполняли анализ медицинской документации пациентов, рис. 1.
Средний возраст пациентов с аксиальными спондилоартритами, предоставивших информацию для одномоментного анализа (n = 156), составил 42,57 ± 12,14 года, длительность заболевания – 13,38±9,77 лет, распределение пациентов по полу - 70 (44,8%) женщин и 86 (55,2%) мужчин; 24 (15,3%) больных имели нерентгенологический аксиальный спондилоартрит, 132 (84,2%) – анкилозирующий спондилит. По данным выписок из медицинской документации (n = 200) артериальная гипертензия имелась у 84 (42%) пациентов, у 16 (8%) пациентов – ИБС, в том числе у 10 пациентов - стенокардия напряжения, у 6 пациентов – перенесенный инфаркт миокарда, у 4 пациентов – аритмический вариант ИБС. Реже встречались инфекционный эндокардит с протезированием клапана (1 пациент), инфекционный эндокардит без протезирования клапана (1 пациент), миокардиодистрофия (2 пациента), дисплазия соединительной ткани сердца (ложные хорды в полости левого желудочка, пролапсы митрального клапана разной степени выраженности) – 26 пациентов.
По данным самостоятельно заполненного вопросника по изучению сопутствующих заболеваний (Self-Administered Co-Morbidity Questionnaire / F6V1) (n = 156) болезни сердца и сосудов имели 26 (16,6 %) пациентов (характер патологии уточнить согласно этому вопроснику не представляется возможным), повышение артериального давления отметили у себя 76 (48,7%) пациентов. Данные, полученные из медицинской документации и путем опроса пациентов относительно встречаемости сердечно-сосудистой патологии при СпА, значимо не различались (p 0,05).
Другой частью изучения встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при спондилоартритах явилось проспективное наблюдение за пациентами, не имеющими клинических проявлений сердечно-сосудистых событий на момент вступления в исследование.
В ходе 10-летнего наблюдения суммарно умерло 15 человек, из них сердечно-сосудистая смерть наблюдалась у 9. Структура появления новы х сердечно-сосудистых заболеваний у лиц со спондилоартритами без сердечнососудистых заболеваний на момент включения в исследование и у исходно здоровых лиц, оцененных в рамках 10-летнего наблюдения, в рамках исследования ПРОГРЕСС, представлена в табл. 9. При этом за первый год от начала наблюдения отметили появление стенокардии 39 (10,74%) пациентов со спондилоартритами, ранее не имевших сердечно-сосудистых заболеваний; дестабилизацию/появление артериальной гипертензии отметили 140 (38,6%) больных; нарушения проводимости – 45 (12,4%) пациентов, нарушения ритма – 47 (12,9%) пациентов; инфаркт миокарда за первый год наблюдения развился у 1 (0,28%) пациента, инфаркт мозга за первый год наблюдения зафиксирован не был, смерть за год наблюдения одна (0,28%).
Сердечно-сосудистые события у больных аксиальными и периферическими спондилоартритами, здоровых лиц за десять лет наблюдения (n, %) Акс-СпА, n=278 Пер-СпА, n=85 Контроль, n=150 г. Событие 1 4 10 1 4 10 1 4 10 Стенокардия напряжения 23,0 (8,2) 36,0 (12,9) 43,0 (15,5) 16 ,0 (18,8) 20,0(23,5) 21,0 (24,7) 1,0 (0,7) 11,0(7,3) 14,0 (9,3) ИМ 0 (0,00) 7,0(2,5) 28,0 (10,1) 1,0 (1,2) 13,0 (15,3) 13,0 (15,3) 0 (0,00) 0 (0,00) 2,0 (1,3) АГ 94,0 (33,8) 95,0 (34,1) 139,0 (50) 46,0 (54,1) 59,0 (69,4) 61,0(71,7) 27,0 (31,8) 31,0 (36,5) 31,0 (36,5) Инфаркт мозга 0 (0,00) 3,0 (1,1) 6,0(2,2) 0,0 (0,00) 2,0 (2,3) 3,0(3,5) 0,0 (0,00) 0,0 (0,00) 0,0 (0,00) Нарушения ритма 31,0 (11,2) 33 (11,9) 39 (14,0) 16,0 (18,8) 16,0 (18,8) 16,0 (18,8) 10,0 (7,0) 11,0 (12,9) 11,0 (12,9) Нарушения проводимости 35,0 (12,6) 35,0 (12,6) 38,0 (13,7) 10,0 (11,8) 10,0 (11,8) 10,0 (11,8) 2,0 (2,4) 2,0 (1,3) 2,0 (1,3) Сахарный диабет 2,0 (0,7) 6,0 (2,15) 10,0 (3,6) 1,0 (1,17) 4,0 (4,7) 6,0(7,05) 1,0 (0,66) 3,0(2) 5,0 (3,33) Смерть 0 (0,00) 1,0 (0,36) 2,0 (0,7) 1,0 (1,2) 6,0(7,1) 7,0 (8,2) 0 (0,00) 0 (0,00) 0 (0,00) Примечание. годы от начала наблюдения; Сердечно-сосудистая смерть. За четыре года наблюдения у 63 (17,4%) больных спондилоартритами отмечено появление стенокардии напряжения (n = 363); у 20 (5,5%) зафиксирован инфаркт миокарда; у 154 (42,4%) – дестабилизация/появление артериальной гипертензии; инфаркт мозга развился у 5 (1,4%) пациентов; нарушения ритма – у 49 (13,5%), нарушения проводимости – у 45 (12,4%) пациентов, умерло 7 (1,9%) пациентов.
За десять лет наблюдения с тенокардия напряжения зафиксирована у 57 (15,7%) больных СпА, инфаркт миокарда – у 41 (11,3%), инфаркт мозга – у 9 (2,47%), артериальная гипертензия – у 200 (55%) пациентов со СпА, нарушения ритма – у 55 (15,2%), нарушения проводимости – у 48 (13,22%) пациентов, умерло от сердечно-сосудистых причин – 9 (2,47%) пациентов со СпА (различия с сопоставимыми по возрасту, полу и другим традиционным факторам риска здоровыми людьми значимы для новых случаев инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, нарушения проводимости, p 0,05 для всех). Для нарушений ритма RR 1,84 95% ДИ 0,98-3,44, p = 0,05, для нарушений проводимости – RR 11,3 95 ДИ 2,6 – 46,1, p 0,001, для АГ RR = 2,84 95% ДИ 2,045 – 3,95, OR = 5,1 95% ДИ 3,27 – 7,99, p 0,0001. Относительный риск нарушений ритма и проводимости в течение 10 лет (RR) составил 2,098 95% ДИ 1,194- 3,686, p = 0,0068.
Среди 40 пациентов, одновременно отвечающих критериям анкилозирующего спондилита и псориатического артрита, за первый год наблюдения у 6 (15%) больных развилась стенокардия, у 21 (52,1%) – зафиксирована артериальная гипертензия, у 6 (15%) – нарушения проводимости, у 3 (7,5%) – нарушения ритма; случаев инфаркта мозга, миокарда и смерти за первый год наблюдения нами не зафиксировано. За четыре года наблюдения за пациентами с аксиальным поражением и псориазом (n=40) стенокардия развилась у 10 (25%) пациентов, инфаркт миокарда – у 2 (5%) больных, артериальная гипертензия – у 25 (62,5%) пациентов, инфаркт мозга – у одного (2,5%), нарушения проводимости – у 7 (17,5%), нарушения ритма – у 6 (15%), случаев смерти не было. За 10 лет наблюдения за указанными больными зафиксированы следующие сердечнососудистые события: стенокардия – 10 (25%), инфаркт миокарда – 10 (25%), артериальная гипертензия – 28 (70%), инфаркт мозга – 4 (10%), нарушения ритма – 5 (12,5%), нарушения проводимости – 9 (22,5%), смерть – 0 (0%). Данные пациенты были сопоставимы по сердечно-сосудистой заболеваемости с больными псориатическим артритом. По частоте развития инфаркта миокарда, артериальной гипертензии и инфаркта мозга пациенты с аксиальным поражением и псориазом превосходили как показатели лиц с аксиальными спондилоартритами без псориаза, так и лиц без спондилоартритов, p 0,05 для сравнения всех показателей. У двух пациентов зафиксирован эндокардит.
Таким образом, ишемическая болезнь сердца, нарушения и ритма и проводимости составляют основную долю сердечно-сосудистой заболеваемости при спондилоартритах. В следующих разделах мы представим подробный анализ структуры сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при спондилоартритах и факторов риска ее развития.
Вазорегулирующая функция эндотелия у пациентов со спондилоартритами
Формирование атеросклеротических бляшек является важным этапом сердечно-сосудистого ремоделирования [229-231]. Состояние комплекса «интима-медиа» (ТИМ) позволяет косвенно судить о процессах, происходящи х в коронарны х артериях и сосудистом русле в целом [231]. Помимо определения ТИМ сонных артерий имеет значение степень зрелости атеросклеротической бляшки, поэтому в работе учитывали наличие кальцинированных бляшек, их локализацию и размеры [246].
У больных аксиальными спондилоартритами атеросклеротический бляшки выявлены у 14 (15,38%) пациентов из 91, у больных периферическими спондилоартритами - у 28 (32,94%) из 85 пациентов, среди сопоставимых по возрасту и полу здоровых лиц атеросклеротические бляшки выявлены только у 2 (9,09%) из 22 пациентов. Достоверность различий между встречаемостью атеросклеротических бляшек у больных аксиальными спондилоартритами и у здоровых людей статистической значимости не достигла (p = 0,73 для 2 c расчетом точного критерия Фишера), встречаемость атеросклеротических бляшек у больных периферическими спондилоартритами была выше, чем у здоровых лиц (p = 0,03) и у лиц с аксиальными спондилоартритами (2 = 7,6; p = 0,006). У лиц с аксиальными спондилоартритами у 9 (64,28%) пациентов бляшки являлись кальцинированными, у больных псориатическим артритом – кальцинированы только 6 (21,43%) из 28 бляшек, p = 0,01. Этот факт представляется особенно важным в свете имеющихся данных о большей стабильности кальцинированных бляшек. Полученные данные о большей частоте формирования атеросклеротических бляшке у больных периферическими спондилоартритами при одновременно меньшей частоте выявления более устойчивых кальцинированных бляшек согласуются с ранее полученными данными о большей частоте развития сердечно-сосудистых событий и большей смертности у больных периферическими спондилоартритами. Бляшки, стенозирующие просвет сонных артерий более чем на 50%, были выявлены у 2 из 91 больных аксиальными спондилоартритами и у 7 из 85 больных пер-СпА (различия недостоверны, p = 0,08 для 2 с точным критерием Фишера).
Анализ толщины комплекса «интима-медиа» в трех точках каждой из сонных артерий у больных спондилоартритами в целом показал разноплановые результаты, табл.28. значение признака, SD – стандартное отклонение, n –число измерений. С1 – правая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С2 – область бифуркации общей сонной артерии справа; С3 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; С4 – левая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С5 - область бифуркации общей сонной артерии слева; С6 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; Сmd – среднее значение ТИМ справа; Cms – среднее значение ТИМ слева.
Различий в величине ТИМ больных аксиальными и периферическими спондилоартритами не установлено, табл.29. Примечание. M – среднее значение признака, SD – стандартное отклонение, n –число измерений. С1 – правая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С2 – область бифуркации общей сонной артерии справа; С3 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; С4 – левая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С5 - область бифуркации общей сонной артерии слева; С6 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; Сmd – среднее значение ТИМ справа; Cms – среднее значение ТИМ слева.
При выполнении корреляционного анализа установлены взаимосвязи между толщиной комплекса «интима-медиа» сонных артерий и традиционными факторами риска (возраст, длительность курения), взаимосвязи между скоростью пульсовой волны в аорте и толщиной комплекса «интима-медиа» сонных артерий, уровнем кальция сыворотки крови и толщиной комплекса «интима- медиа» сонных артерий, табл.30.
Длительность приема НПВП, г. 0,25 0,26 -0,09 0,56 0,34 -0,04 0,09 0,26 0,25 Примечание. В таблице представлены значения коэффициента корреляции Спирмена. - корреляция значима на уровне p 0,05; -корреляция значима на уровне p 0,01, - корреляция значима на уровне p 0,000. С1 – правая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С2 – область бифуркации общей сонной артерии справа; С3 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; С4 – левая общая сонная артерия на 10 мм проксимальней бифуркации, С5 - область бифуркации общей сонной артерии слева; С6 – левая внутренняя сонная артерия 10 мм краниальнее бифуркации общей сонной артерии; Сmd – среднее значение ТИМ справа; Cms – среднее значение ТИМ слева.
Установленные взаимосвязи ожидаемы и достаточно закономерны – ранее были показаны взаимосвязи между ТИМ и возрастом, курением. Тот факт, что поздняя постановка диагноза ассоциируется с утолщением ТИМ, позволяет предположить наличие взаимосвязи между длительно существующим не леченным или неадекватно леченным воспалительным процессом и утолщением комплекса «интима-медиа» и ранним развитием атеросклероза. По данным Backland G. c соавторами (2011) поздняя постановка диагноза ассоциируется с повышенным риском сердечнососудистой смерти при анкилозирующем спондилите [192]. Также интересен тот факт, что чем выше уровень кальция сыворотки крови, тем больше ТИМ сонных артерий: повышение уровня кальция крови при спондилоартритах может быть признаком активности процесса и преобладания остеорезорбции над остеосинтезом, которые в совокупности приводят к увеличению ТИМ. Можно предположить, что повышение кальция крови ускоряет процесс кальцинирования бляшек и повышает их устойчивость, что может определять невысокую сердечно-сосудистую смертность при спондилоартритах, несмотря на персистирующее системное воспаление и ранний атеросклероз. Вместе с тем нами установлено преобладание острых форм ИБС над хроническими у пациентов с аксиальными спондилоартритами, что косвенно свидетельствует об отсутствии прямой взаимосвязи между наличием большого числа кальцинированных бляшек и уменьшением риска атеротромбоза.
Установлено, что текущие показатели активности спондилоартритов (индексы BASDAI, ASDAS, уровень С-РБ) не ассоциируются с изменением ТИМ сонных артерий, в то время как показатели подвижности шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника и ТИМ взаимосвязаны достоверно, табл. 31. Этот факт согласуется с ранее выявленными взаимосвязями между показателями подвижности осевого скелета и показателями жесткости сосудистой стенки