Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о сердечно-сосудистых факторах риска и особенностях формирования сердечно-сосудистой патологии у женщин климактерического периода (обзор литературы) 22
1.1. Актуальность проблемы сердечно-сосудистых заболеваний у женщин климактерического периода 22
1.2. Особенности сердечно-сосудистых факторов риска у женщин климактерического периода 1.2.1. Менопауза и сердечно-сосудистый риск 25
1.2.2. Особенности нарушений липидного обмена у женщин климактерического периода 28
1.2.3. Ожирение и менопауза 31
1.2.4. Инсулинорезистентность и нарушение углеводного обмена у женщин климактерического периода 36
1.2.5. Особенности формирования и течения артериальной гипертензии у женщин климактерического периода 38
1.2.6. Роль мочевой кислоты как компонента метаболического синдрома у женщин климактерического периода 44
1.2.7. Менопаузальный метаболический синдром 45
1.3. Особенности сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин климактерического периода 50
1.3.1. Структурно-функциональные изменения сосудистой стенки и центрального аортального давления у женщин климактерического периода 50
1.3.2. Особенности структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка у женщин климактерического периода 65
1.3.3. Кардиоренальные взаимоотношения у женщин климактерического периода 67
1.4. Возможности комбинированной гормональной терапии в коррекции кардиометаболических факторов риска и нарушений структурно функционального состояния сосудистой стенки у женщин климактерического периода 71
Глава 2. Материалы и методы исследования 86
2.1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование. Протокол исследования 86
2.2. Методы исследования 93
2.2.1. Антропометрические методы 93
2.2.2. Инструментальные методы исследования 94
2.2.3. Лабораторные методы исследования 102
2.2.4. Функциональное исследование почек 106
2.2.5. Анкетирование больных 106
2.3. Статистический анализ данных 108
Глава 3. Распространенность факторов риска сердечнососудистых заболеваний и кардиоваскулярной патологии у женщин в разные фазы климактерического периода 110
3.1. Структура и выраженность климактерического синдрома в разные фазы климактерического периода 110
3.2. Дислипидемия у женщин в разные фазы климактерического периода 117
3.3. Частота встречаемости и особенности течения артериальной гипертонии у женщин климактерического периода 120
3.4. Вариабельность артериального давления и сердечно-сосудистое ремоделирование у женщин климактерического периода 137
3.4.1. Вариабельность АД и ремоделирование крупных эластических артерий137
3.4.2. Вариабельность АД и функциональное состояние почек 137
3.4.3. Вариабельность АД и функциональное состояние эндотелия 139
3.4.4. Вариабельность АД и артериальная ригидность 141
3.4.5. Вариабельность АД и ремоделирование левого желудочка 145
3.5. Ожирение у женщин в разные фазы климактерического периода 149
3.6. Нарушения углеводного обмена у женщин климактерического периода 153
3.7. Особенности формирования метаболического синдрома у женщин климактерического периода 159
3.8. Изменения мочевой кислоты у женщин в разные фазы климактерического периода 164
Глава 4. Особенности сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин в разные фазы климактерического периода 170
4.1. Структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки у женщин в разные фазы климактерического периода 170
4.1.1. Функциональная активность эндотелия у женщин в разные фазы климактерического периода 170
4.1.2. Структурные изменения сонных артерий у женщин в разные фазы климактерического периода 182
4.1.3. Суточный профиль центрального аортального давления и артериальной ригидности у женщин в разные фазы климактерического периода 183
4.2. Структурно-функциональное состояние миокарда у женщин в разные фазы климактерического периода 197
4.3. Кардиоренальные взаимоотношения у женщин в разные фазы климактерического периода 207
Глава 5. Изменения кардиометаболических факторов риска, структурно-функционального состояния сосудистой стенки в разные фазы климактерического периода и возможности коррекции выявленных нарушений 212
5.1. Различные режимы ведения и лечения женщин климактерического периода 212
5.2. Изменения кардиометаболических факторов риска у женщин периода менопаузального перехода и возможности коррекции выявленных нарушений214
5.2.1. Оценка изменений тяжести климактерического синдрома у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 216
5.2.2. Изменения липидного обмена у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 223
5.2.3. Изменение массы тела, уровня мочевой кислоты, показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 225
5.3. Изменение АД и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 230
5.3.1. Оценка суточной изменчивости АД и его вариабельности у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения .230
5.3.2. Изменения показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 238
5.3.3. Структурные изменения сонных артерий у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 244
5.3.4. Изменение функциональной активности эндотелия у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения 245
2 5.4. Оценка безопасности лечения женщин периода менопаузального перехода 250
5.5. Изменения кардиометаболических факторов риска у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 255
5.5.1. Оценка изменений тяжести КС при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 255
5.5.2. Изменения липидного обмена у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 261
5.5.3. Изменение массы тела, показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 264
5.6. Изменение АД и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 269
5.6.1. Оценка суточной изменчивости АД и его вариабельности у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 269
5.6.2. Изменения показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности у женщин при различном ведении 277
5.6.3. Структурные изменения сонных артерий у женщин раннего постменопаузального периода на фоне различной терапии 283
5.6.4. Изменение функциональной активности эндотелия у женщин раннего постменопаузального периода при различных режима ведения 283
5.7. Оценка безопасности применения МГТ, содержащей 1 мг E2/2 мг ДРСП у женщин раннего постменопаузального периода 287
5.8. Изменения кардиометаболических факторов риска у женщин постменопаузального периода при использовании ультранизкодозовой менопаузальной гормональной терапии 290
5.8.1. Оценка изменений тяжести климактерического синдрома у женщин постменопаузального периода на фоне приема 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП 292
5.8.2. Сравнительная оценка изменений липидного обмена у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 292
5.8.3. Сравнительная оценка изменений массы тела, показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 296
5.9. Сравнительная оценка изменений АД и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин постменопаузального периода при использовании ультранизкодозовой МГТ .301
5.9.1. Изменение АД у женщин у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 301
5.9.2. Сравнительная оценка изменений показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 310
5.9.3. Структурные изменения сонных артерий у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 317
5.9.4. Сравнительная оценка изменений функциональной активности эндотелия у женщин постменопаузального периода при различных режимах использования ультранизкодозовой МГТ 317
6.0. Оценка безопасности применения ультранизкодозовой МГТ, содержащей 0,5 мг E2/0,25 мг ДРСП у женщин у женщин постменопаузального периода 322
Глава 6. Сравнительная оценка различных режимов ведения женщин климактерического периода 326
6.1. Сравнительная оценка изменений кардиометаболических факторов риска у женщин раннего постменопаузального периода при различных режимах ведения 326
6.1.1. Сравнительная оценка изменений тяжести КС при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 328
6.1.2. Сравнительная оценка изменений липидного обмена при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 334
6.1.3. Сравнительная оценка изменений массы тела, показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности, уровня мочевой кислоты при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 336
6.2. Сравнительная оценка изменения АД и структурно-функционального состояния сосудистой стенки при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 341
6.2.1. Сравнительная оценка суточной изменчивости АД и его вариабельности при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 341
6.2.2. Изменения показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 346
6.2.3. Сравнительная оценка структурных изменений сонных артерий при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода 352
6.2.4. Сравнительная оценка изменений функциональной активности эндотелия у женщин при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального 353
6.3. Оценка безопасности длительного применения МГТ у женщин с предшествующим приемом комбинированной гормональной терапии в периоде менопаузального перехода 357
Глава 7. Заключение 360
Выводы 388
Практические рекомендации 390
Список литературы 392
Приложение 444
- Ожирение и менопауза
- Частота встречаемости и особенности течения артериальной гипертонии у женщин климактерического периода
- Оценка суточной изменчивости АД и его вариабельности у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения
- Изменения показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сохранение высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин диктует необходимость поиска новых концепций для уточнения у них роли сердечно-сосудистого риска и оптимизации путей его снижения [Оганов Р.Г., 2012]. Представляет интерес изучение изменений основных факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в разные фазы репродуктивного старения, особенностей формирования и последующего течения ССЗ у женщин в климактерическом периоде. Период менопаузального перехода и ранняя постменопауза являются оптимальными периодами для начала лечения климактерического синдрома (КС) и назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ), при этом до сих пор отношение к МГТ врачей различных специальностей, в том числе и акушеров-гинекологов весьма неоднозначное [Baber R.J., 2016; Юренева С.В., 2016]. В настоящее время нет четких рекомендаций о времени начала проведения гормональной терапии и длительности ее использования, остаются открытыми и вопросы сердечно-сосудистой безопасности такой терапии. Важным представляется оценка изменений основных сердечно-сосудистых факторов риска и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в климактерическом периоде на фоне различных подходов к их ведению.
Степень разработанности проблемы
Изучению проблемы развития ССЗ у женщин разных возрастных групп в последние годы посвящено немало работ. Однако остаются открытыми вопросы частоты встречаемости основных ФР ССЗ на ранних стадиях климактерия, характера ранни х сос удистых изменений и их прогрессирования , развития и прогрессирования дисфункции эндотелия. Несмотря на высокую распространенность и прогностическую значимость метаболического синдрома (МС) у женщин в климактерическом периоде, недостаточно данных об особенностях формирования МС в зависимости от массы тела и характера распределения жировой ткани. Недостаточно освящен вопрос о суточной изменчивости сосудистой жесткости и центрального артериального давления (ЦАД) как важных маркеров ремоделирования сосудистой стенки. Как и прежде, нет четких рекомендаций о времени начала проведения гормональной терапии, длительности ее использования и сердечно-сосудистой безопасности ее проведения.
Таким образом, в настоящий момент существует недостаток информации о
встречаемости, структуре, развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой
патологии и факторах риска у женщин в климактерическом периоде, остаются
спорными тактика лечения и ведения женщин в период климактерия, не разра-3
ботаны подходы к назначению МГТ женщинам с сопутствующими метаболическими и сосудистыми нарушениями, что определяет актуальность изучения данной проблемы.
Цель исследования: на основе изучения клинико-функциональных взаимосвязей выявить особеннос ти формир ования и прогрессирования сердечнососудистой патологии и факторов риска ее развития у женщин в разные фазы климактерического периода и оценить возможности коррекции выявленных нарушений различной терапией и разными подходами к ее ведению.
Задачи исследования:
-
Изучить встречаемость, особенности и структуру сердечно-сосудистой патологии и факторов риска ее развития у женщин в разные фазы климактерического периода.
-
Установить встречаемость и особенности факторов, ассоциирующихся с дисфункцией эндотелия у женщин в разные фазы климактерического периода.
-
Оценить наличие и особенности сердечно-сосудистого ремоделирования у женщин в разные в разные фазы климактерического периода и факторы, с ним ассоциирующиеся.
-
Выявить особенности клинико-функциональных взаимосвязей между вариабельностью артериального давления, дисфункцией эндотелия, сердечнососудистым ремоделированием и клинико-лабораторными особенностями у женщин в климактерическом периоде.
-
Оценить в динамике сердечно-сосудистое ремоделирование, изменения функции эндотелия у женщин в климактерическом периоде при различных режимах менопаузальной гормональной терапии.
Научная новизна
В работе проведена комплексная оценка частоты встречаемости и особенности основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в разные фазы климактерического периода. Установлено, что увеличение массы тела с формированием абдоминального ожирения, изменение чувствительности тканей к инсулину и метаболические нарушения, развивающиеся в период менопаузального перехода существенно возрастают после наступления менопаузы и становятся основой для формирования менопаузального МС. У женщин в климактерическом периоде проявления МС могут присутствовать не только при ожирении и абдоминальном типе распределения жировой ткани, но и при нормальной массе тела. Особенностями МС с избыточной массой тела являются более выраженные метаболические и гормональные нарушения, тяжелое течение артериальной гипертензии (АГ).
В работе проведено сопоставление результатов суточного мониторирова-ния центрального и периферического артериального давления (АД) и установлен ряд особенностей течения АГ у женщин в климактерическом периоде. Выявлены высокая частота встречаемости нарушений суточного профиля АД, взаимосвязи между уровнем систолического АД (САД) в ночные часы и выраженностью вазомоторных проявлений КС, отмечена высокая частота сопутствующих АГ метаболических нарушений.
В работе впервые проведено сопоставление вариабельности АД на плечевой артерии и вариабельности центрального АД (ЦАД) у женщин в климактерическом периоде. Установлена взаимосвязь между повышенной вариабельностью АД и поражением органов-мишеней. Повышенная вариабельность АД у женщин в клима ктерическом периоде может рассматриваться как дополни тельный фактор повреждения органов-мишеней уже на ранних стадиях климактерия.
В работе изучены особенности структурно-функциональных изменений сосудистой стенки у женщин в разные фазы климактерического периода. Установлено, что функциональные изменения эндотелия происходят уже на самых ранних стадиях репродуктивного старения, нарастающие как в количественном, так и в качественном выражении у женщин в раннем постменопаузальном периоде. Выявлена взаимосвязь между тяжестью КС и выраженностью эндотели-альной дисфункции (ЭД).
Впервые проведено исследование суточной изменчивости ЦАД и артериальной ригидности у женщин в климактерическом периоде и установлено у женщин в раннем постменопаузальном периоде более высокое центральное АД на протяжении суток, сочетающееся с более выраженной сосудистой жесткостью, чем у женщин в переходном периоде.
В работе впервые проведена оценка суточного профиля амплификации и аугментации пульсового АД (ПАД) у женщин в различные фазы климактерического периода. При сопоставлении уровня ПАД в плечевой артерии и аорте выявлена меньшая его амплификация и более высокие значения аортального индекса аугментации в ночное время, чем в дневное. Данная закономерность более выражена у женщин в постменопаузальном периоде и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
Впервые в ходе открытого нерандомизированного одноцентрового сравнительного в параллельных группах исследования проведена комплексная оценка долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов и безопасности длительной комбинированной гормональной терапии при различных режимах ее использования. Обоснован выбор дроспиренона (ДРСП) в составе комбинированной гормональной терапии у женщин в климактерическом периоде с наличием ФР ССЗ.
Проведено первое пилотное исследование, в котором оценивали изменения сердечно-сосудистых ФР и структурно-функционального состояния сосудистой стенки у женщин в постменопаузальном периоде на фоне ультранизкодозовой дроспиренонсодержащей МГТ. Установлено, что сердечно-сосудистые эффекты МГТ варьируют в зависимости от времени начала гормональной терапии и ее продолжительности. Раннее и длительное применение комбинированной дроспиренонсодержащей гормональной терапии у женщин в климактерическом периоде при наличии показаний и отсутствии противопоказаний не только эффективно устраняет проявления КС, но и способствует профилактике поздних осложнений менопаузы.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют рекомендовать проведение комплексной оценки ФР ССЗ у женщин в климактерическом периоде. Показана целесообразность выделения двух вариантов МС в зависимости от массы тела и типа распределения жировой ткани. С учетом полученных в работе данных о важной роли андрогении в формировании метаболических нарушений в дополнение к исследованию гормонального статуса у женщин в климактерическом периоде определение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), – основного фактора биоактивности андрогенов может дополнить картину метаболического и гормонального дисбаланса.
Выявление повышенной вариабельности АД при суточном мониторирова-нии АД (СМАД) позволит выделять женщин в климактерическом периоде с более высоким риском развития поражений органов-мишеней.
Изучение характера и выраженности сосудистого ремоделирования имеет важное значение при оценке сердечно-сосудистого риска у женщин в климактерическом периоде. Полученные в работе данные указывают на целесообразность использования комплексного подхода в оценке сосудистой жесткости с определением показателей, характеризующих различные аспекты артериальной ригидности. Оценка показателей центральной пульсовой волны может иметь дополнительные преимущества для характеристики состояния сердечнососудистой системы перед определением жесткости сосудистой стенки.
Продемонстрировано благоприятное соотношение сердечно-сосудистой безопасности и эффективности применения дроспиренонсодержащей МГТ. Практическое значение применения МГТ определяется не только ее эффективностью, но и простотой использования в реальной клинической практике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин в раннем постменопаузальном периоде в отличие от женщин в периоде менопаузального перехода характерно нарастание частоты
встречаемости и выраженности основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертонии, атерогенных дислипидемий, избыточной массы тела и ожирения, инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена, гиперурикемии, метаболического синдрома). Для женщин в раннем постменопаузальном периоде в отличие от женщин в периоде менопаузального перехода характерны более высокая частота встречаемости и выраженность нарушений липидного обмена, изменение композиции тела с перераспределением жировой ткани и формированием неблагоприятного абдоминального ожирения, встречаемости инсулинорезистентности.
-
Особенностью формирования метаболического синдрома у женщин в климактерическом периоде является наличие двух его типов: с повышенной массой тела и метаболическое ожирение при нормальной массе тела. Метаболический синдром с избыточной массой тела характеризуется более выраженными метаболическими нарушениями, тяжелым течением АГ, более низким уровнем SHBG.
-
У женщин в климактерическом периоде выявлена высокая частота встречаемости АГ: у 49,2% женщин в климактерическом периоде, у 38,1% женщин в периоде менопаузального перехода и у 61,9% женщин в раннем по-стменопаузальном периоде. У женщин в периоде ранней постменопаузы отмечены преимущественное повышение систолического АД на аорте и плечевой артерии в течение суток, в периоды бодрствования и сна, повышение величины утреннего подъема АД, более частые нарушения циркадного ритма АД с преобладанием суточных кривых типа «over-dipper» и «night-picker» в отличие от женщин в периоде менопаузального перехода.
-
Повышенная вариабельность АД у женщин в климактерическом периоде может рассматриваться как дополнительный фактор повреждения органов-мишеней. Для женщин с более повышенной вариабельностью АД характерны бльшая выраженность метаболических нарушений, высокое центральное артериальное давление, более частое нарушение суточного профиля АД. Повышение вариабельности АД ассоциируется с более выраженными морфофункциональ-ными изменениями сердца, структурно-функциональными изменениями сосудов, повышением сосудистой жесткости и субклиническим поражением почек.
5. Структурно-ф ункциональные изменения сосудов (нарушение вазорегу-
лирующей функции эндотелия, дисбаланс между продукцией вазоконстриктор-
ных и вазодилатирующих эндотелиальных факторов), повышение сосудистой
жесткости, структурные изменения сонных артерий у женщин в климактериче
ском периоде выявляются на ранних стадиях репродуктивного старения. Значи
тельно более выраженные изменения, как в количественном, так и в качествен
ном выражении, установлены у женщин в раннем постменопаузальном перио-
7
де. Тяжесть климактерического синдрома ассоциируется с нарушением функциональной активности эндотелия.
-
Для женщин в климактерическом периоде характерно уменьшение различий между центральным и периферическим АД в ночные часы (меньшая амплификация периферического АД в ночные часы, чем в дневной период), что связано с большей аугментацией центрального САД в этот период суток. Данная закономерность более выражена у женщин в постменопаузальном периоде и у женщин с повышенной артериальной ригидностью.
-
Комбинированная гормональная терапия, содержащая дроспиренон, может рассматриваться как преимущественная у женщин с климактерическим синдромом и наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин в периоде менопаузального перехода и раннего постменопаузального периода с климактерическим синдромом установлены благоприятные изменения сердечно-сосудистых факторов риска, процессов сердечно-сосудистого ремоде-лирования и центрального АД при удовлетворительной переносимости и безопасности дроспиренонсодержащей комбинированной гормональной терапии.
-
Длительная дроспиренонсодержащая комбинированная гормональная терапия, начатая в период менопаузального перехода, обладает более благоприятным характером изменений факторов сердечно-сосудистого риска, структурно-функционального состояния сосудистой стенки и центрального АД, чем ме-нопаузальная гормональная терапия, назначенная в раннем постменопаузаль-ном периоде.
Степень достоверности и апробация диссертации
Диссертационная работа соответствует инициативному плану, комплексной теме кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России «Фундаментальные и клинические аспекты этиопатогенеза, профилактика, создание новых технологий диагностики, лечения и организации специализированной помощи больным терапевтического профиля» (регистрационный номер 115021010145).
Степень достоверности полученных результатов достигнута за счет использования адекватного объема исследования, современных методов диагностики и длительности мониторинга состояния женщин.
Основные положения диссертации доложены на Всемирном кардиологическом конгрессе (The World Congress of Cardiology, Дубай, 18–21 апреля 2012 г.); ХV Всемирном конгрессе гинекологической эндокринологии (15th World Congress of Gynecological Endocrinology, Флоренция, 7–10 марта 2012 г.); VI Региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Ростов-на-Дону, 26–28 июня 2012 г.); Московском Международном форуме кардиологов (Моск-8
ва, 14–15 июня 2012 г.); III Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 24–26 марта 2014г.); VII Региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 25–27 июня 2014 г.); научно-практической конференции «Реализация программы "Качество жизни (здоровья)" в акушерстве, гинекологии и перинатолог ии» (Форум «Дитя и Мама », Саратов, 8–9 апреля 2015 г.); I Кардиологическом форуме Приволжского федерального округа «Практическая кардиология: достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 9–10 февраля 2017 г.); научно-практической конференции – XXI неделе здорового сердца «Клинические рекомендации – в реальную практику» (Нижний Новгород, 21–22 марта 2017 г.); IV Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 20–21 апреля 2017 г.); X Юбилейном региональном научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Геленджик, 28–30 июня 2017 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, отражающих ее основное содержание, в том числе 24 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации основных научных результатов диссертационного исследования, и 5 научных работ в иностранных журналах; получено два патента на изобретения («Способ персонифицированной профилактики эстрогензависимы х заболеваний у здоровых женщин и женщин с факторами сердечно-сосудистого риска в возрасте 45–60 лет» и «Способ оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у женщин перименопаузального периода»).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 1 им. Ю.Я. Гордеева», в педагогический процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Изданы методические рекомендации для врачей «Индивидуал ьный подход к профилактике социально значимых заболеваний у женщин в разных возрастных периодах жизни (алгоритм обследования и лечения)».
Объем и структура диссертации
Ожирение и менопауза
В настоящее время ожирение стало одной из наиболее важных медико-социальных проблем в мире в связи с его высокой распространенностью и существенными затратами на преодоление его последствий [300] .
За последние три десятилетия распространенность избыточной массы тела и ожирения в мире выросла на 30% среди взрослого населения и отмечается 50% рост среди детей [300].
Результаты проведенных исследований указывают на высокую распространенность избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации, что составляет 59,2% и 24,1% соответственно [46].
На сегодняшний день экспертами Всемирной организации здравоохранения избыточный вес и ожирение признаны основными ФР ССЗ, являясь ежегодно причиной смерти 3,4 миллиона взрослых [60, 61, 413].
Избыточная масса тела и ожирение ответственны за развитие 44-57% всех случаев СД 2 типа, в 23% случаев приводят к развитию ишемической болезни сердца, способствуют четырехкратному увеличению риска сердечно-сосудистой смертности. Ожирение ассоциировано с некоторыми видами онкологических заболеваний, способствует нарушению репродуктивной функции и раннему наступлению менопаузы [231, 263, 271, 348, 351].
Распространенность ожирения у женщин в постменопаузе достаточно высока и представляет собой серьезную проблему. Быстрая прибавка массы тела отмечается у 60% женщин климактерического периода. По данным проспективных исследований, в первые три года после менопаузы прибавка массы тела у женщин составляет в среднем около 2-2,5 кг, а через 8 лет - уже около 5,5 кг [281].
Ранее считалось, что увеличение массы тела с возрастом у женщин является естественным и не представляет особого риска для здоровья, однако, исследования последних лет не подтверждают это утверждение [138].
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что АО у женщин является одним из ведущих ФР ССЗ [315, 383].
В ряде исследований было показано, что висцеральный тип ожирения формируется постепенно в периоде менопаузального перехода и достигает своей выраженности в постменопаузальном периоде [170, 257, 363, 404].
В крупном популяционном исследовании было показано, что у женщин в постменопаузе наличие АО отмечалось в 5 раз чаще по сравнению с женщинами репродуктивного возраста, даже после корректировки полученных данных с величиной индекса массы тела (ИМТ) [181].
Распространенность АО более выражена в женской популяции и по данным исследования EUROASPIRE встречалось у 70% женщин и только у 46% мужчин, страдающих ишемической болезнью сердца [324].
В проведенных исследованиях было показано, что увеличение косвенных маркеров выраженности АО - окружности талии (ОТ) и отношения окружности талии к окружности бедер (ОБ) по сравнению с ИМТ являются более важными предвестниками развития ССЗ у женщин [324, 375].
Некоторами исследователями было отмечено, что снижение массы мышечной ткани и увеличение количества висцерального жира в постменопаузе могут наблюдаться даже без существенного увеличения ИМТ [268, 410]. Предствляет интерес исследование, в котором проводилось сравнение характера распределения жировой ткани и встречаемости основных ФР ССЗ у женщин периода менопаузального перехода и ранней постменопаузе. Было показано, что при одинаковой массе тела у женщин обеих групп АО, оцениваемых по величине ОТ и отношения ОТ/ОБ и встречаемость сердечнососудистых ФР (дислипидемии, АГ, нарушений углеводного обмена) были существенно выше у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами переходного периода [307].
Именно увеличение количества висцерального жира рассматривается на сегодняшний день как основа метаболических нарушений, связанных с менопаузой.
На сегодняший день жировую ткань рассматривают не только как основное энергетическое депо организма, но и как активный ауто-пара- и эндокринный орган, активно синтезирующий в кровоток биологически активные соединения [12].
Абдоминальная жировая ткань характеризуется высокой плотностью -адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую концентрацию 2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют ее высокую чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность к антилиполитическим эффектам инсулина (особенно в постпрандиальный период). Это приводит к поступлению большого количества свободных жирных кислот непосредственно в воротную вену печени, где они служат в качестве субстрата для синтеза ТГ и других атерогенных фракций липидов, стимулируют глюконеогенез [4, 66, 99].
Свободные жирные кислоты активируют секрецию инсулина поджелудочной железой, уменьшают ее печеночный клиренс, тормозят утилизацию глюкозы мышцами за счет снижения связывания инсулина с рецепторами, что в конечном итоге приводит к прогрессированию гиперинсулинемии и развитию компенсаторной гипергликемии [66, 80]. Рассматриваются несколько возможных патогенетических механизмов увеличения массы тела в постменопаузе, но главной причиной перераспределения жировых отложений являются возрастные гормональные изменения.
Характер распределения жировой ткани у женщин во многом определяется уровнем половых гормонов, поскольку, именно в жировой ткани происходят накопление, интенсивная ароматизация и секреция половых гормонов. При избытке жировой ткани этот координированный процесс может нарушаться, а в период окончания менструальной функции усугубляться. У женщин с возрастом происходит прогрессивное снижение уровней многих гормонов - эстрогенов, прогестерона, дигидроэпиандростерона (ДЭА), что способствует прибавки массы тела и неблагопритятному висцеральному распределению жировой ткани [245].
Эстрогены непосредственно контролируют массу жировой ткани в организме, ее распределение, влияют на адипоциты, предотвращая ожирение, стимулируют метаболизм свободных жирных кислот в печени. Одним из механизмов влияния эстрогенов на жировую ткань является регуляция фермента липопротеинлипазы, непосредственно участвующей в накоплении ТГ в адипоцитах. Развитию АО в постменопаузе способствует снижение активности липопротеинлипазы в жировой ткани бедренно-ягодичной области при одновременном ее повышении в висцеральных и абдоминальных адипоцитах, что способствует накоплению подкожного жира в абдоминальной области и прогрессированию АО.
Прогестерон конкурентно взаимодействует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах и предотвращает воздействие глюкокортикоидов на жировую ткань. С дефицитом прогестерона многие исследователи связывают замедление метаболизма у женщин в постменопаузе, что также способствует увеличению массы тела [245].
До опубликования результатов исследования SWAN взаимосвязь между гормональной перестройкой и формированием АО была не ясна. Результаты исследования покзазали, что относительная гиперандрогения и повышение уровня биодоступного тестостерона у женщин перименопаузального периода являются более сильными предикторами накопления висцерального жира, чем собственно эстрогеновый дефицит [227].
Заслуживают внимание роль SHBG - основного фактора биоактивности андрогенов в развитие висцерального ожирения. В ряде исследований было показано, что снижение уровня SHBG приводит к формированию относительной гиперандрогении вследствие увеличения концентрации свободного тестостерона и это может вносить определенный вклад в формирование АО у женщин климактерического периода [22].
Однако, не всеми исследователями подтверждается значимость гиперандрогении в развитии АО у женщин перименопаузального периода [103].
С возрастом происходит прогрессирующее снижение продукции ДЭА. Периферическая конверсия ДЭА является источником 20-25% производных эстрогенов. ДЭА оказывает протективные эффекты в развитии ожирения, нарушений углеводного обмена, замедляет прогрессирование атеросклероза. Дефицит ДЭА у женщин в менопаузе ассоциируется с ростом ожирения, ИР и повышением риска развития ССЗ [84, 85].
Усиление глюкокортикоидной стимуляции, активация симпатической нервной системы и снижение уровня гормона роста так же способствуют развитию висцерального ожирения в постменопаузе.
В исследованиях была отмечена взаимосвязь объема висцеральной жировой ткани у клинически здоровых женщин в постменопаузе с чувствительностью тканей к инсулину [146, 328], нарушениями липидного и углеводного обменов [212, 328]. И наоборот, гиперинсулинемия у здоровых женщин в постменопаузе имела отчетливую корреляцию с антропометрическими показателями АО [269, 389].
Таким образом, связанное с менопаузой перераспределение жировой ткани и формирование АО, приводит к существенному увеличению риска развития метаболических нарушений и сердечно-сосудистых осложнений.
Частота встречаемости и особенности течения артериальной гипертонии у женщин климактерического периода
Несмотря на то, что проведенные ранее эпидемиологические исследования указывают на более высокую распространенность АГ у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами пере ходн ого периода, вопрос о том, приводит ли наступление менопаузы к повышению АД, окончательно не решен [157, 278, 335]. Представляет несомненный интерес изучение клинико-инструментальных особенностей АГ у женщин климактерического периода, оценка метаболических ФР у пациенток с различной выраженностью климактерических проявлений.
При первичном обследовании у 189 (49,2%) женщин климактерического периода установлена АГ: у 72 (38,1%) женщин периода менопаузального перехода и у 117 (61,9%) женщин раннего постменопаузального периода (2=4,84, p=0,02). Регулярную антигипертензивную терапию не получала ни одна из женщин - антигипертензивные препараты применялись ситуационно, при этом 81 (42,8%) женщина использовали препараты, не рекомендованные к применению, согласно существующим клиническим рекомендациям.
Установлена высокая частота впервые выявленной АГ - у 77 (40,7%) обследованных женщин диагноз АГ был установлен впервые. Длительность АГ у женщин периода менопаузального перехода составила 0,8(0,4;1,1) лет и 3,4(1,0;6,0) года у постменопаузальных женщин.
Среди обследованных женщин с АГ у 54 (75%) пациенток 1-й группы установлена I степень повышения АД, у 18 (25%) женщин - II степень, а III степень повышения АД не выявлялась. У женщин 2-й группы повышение АД I степени выявлено у 77 (65,8%) женщин, II степени - у 31 (26,5%), III степень повышения АД диагностирована у 9 (7,7%) женщин.
Распределение обследованных женщин по степени тяжести АГ представлены на рис. 3.
При установлении АГ пациенткам проводили СМАД. Результаты СМАД у женщин с выявленной АГ в разные фазы климактерического периода представлены в табл. 8.
Сравнительный анализ результатов СМАД у обследованных женщин с установленной АГ позволил выявить ряд особенностей течения заболевания у женщин в периоде менопаузального перехода и ранней постменопаузе.
Показатели САД и ДАД в течение суток, периоды бодрствования и сна у женщин периода менопаузального перехода не превышали нормативных значений в отличие от женщин периода ранней постменопаузы, у которых выявлено достоверно более высокие значения САД в течение суток, периоды бодрствования и сна. У постменопаузальных женщин по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода отмечено значимое увеличение ДАД в течение суток и отсутствие достоверных изменений ДАД в периоды бодрствования и сна.
Аналогичные изменения выявлены при анализе значений нагрузки давлением - ИВГ САД был достоверно выше у постменопузальных женщин как в течение суток, так и в период бодрствования и сна. ИВГ ДАД был значимо выше у постменопаузальных женщин по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода в течение суток и период бодрствования.
У женщин периода ранней постменопаузы отмечено более высокие значения ВУП АД, отчетливая тенденция к увеличению СУП АД по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода.
Более высокие значения САД и ИВГ САД в период сна обусловлены недостаточным снижением АД в ночное время. Нами установлены взаимосвязи между уровнем САД в ночные часы и нейровегетативными нарушениями (r=0,57,р=0,001), психоэмоциональными составляющими КС (r=0,58, р=0,05) и тяжестью КС (r=0,36, р=0,004), что представляется вполне логичным -выраженность климактерических проявлений может отражаться на качестве сна.
Учитывая, что именно ЦАД в большей степени отражает кровоток в коронарных и мозговых сосудах и является более значимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений [122, 318, 406], представляет интерес оценка суточной изменчивости ЦАД у женщин в разные фазы климактерического периода и сопоставления результатов суточного мониторирования центрального и периферического АД, измеренного на плечевой артерии.
В литературе недостаточно освещены изменения ЦАД у женщин климактерического возраста. Результаты суточного мониторирования ЦАД у женщин в разные фазы климактерического периода представлены в табл. 9.
И зменения значений САДао и ДАДао у женщин обеих групп соответствуют изменениям значений АД, измеренных на плечевой артерии. Установлены более высокое САДао в течение суток, в период бодрствования и сна, более высокое ДАДао в течение суток у женщин периода ранней постменопаузы по сравнению с женщинами периода менопаузального перехода.
С учетом полученных результатов СМАД о значимом повышении САД в период сна у женщин в постменопаузе представляет интерес изучение частоты встречаемости и характера нарушений суточного профиля АД.
У 103 (54,5%) обследованных женщин выявлены нарушения суточного профиля АД: у 25 (35%) женщин периода менопаузального перехода и у 78 (66,6%) женщин в ранней постменопаузе (2=18,3, p=0,001). При использовании СИ как непрерывной переменной у женщин переходного периода отмечено недостаточное снижение только САД (значение СИ САД составило 8,5 (3,0;13,0)%, СИ ДАД - 12,5 (5,0;20,0)%), а у постменопаузальных женщин выявлено нарушение суточного профиля как САД (СИ 8,0 (1,5;12,0)%), так и ДАД (СИ 9,5(6,5;15,0)%. Варианты суточного профиля АД у женщин с АГ в разные фазы климактерического периода представлены на рис. 4.
У женщин переходного периода преобладающим было нарушение суточного профиля АД с недостаточно выраженным его снижением в ночные часы. Нарушение циркадного ритма АД типа «non-dipper» отмечено у 20 (27,8%) пациенток с АГ. Суточный профиль АД типа «over-dipper» выявлен у 3 (4,1%) женщин. Маскированная ночная гипертензия с суточным профилем по типу «night-picker» установлена у 2 (2,8%) женщин.
У женщин раннего постменопаузального периода выявлены свои особенности суточного профиля АД. Суточный профиль АД с недостаточным ночным снижением («non-dipper») отмечен у 30 (25,7%) пациенток постменопаузального периода, что существенно реже, чему женщин периода менопаузального перехода (2=13,0, p 0,0001). Установлено увеличение числа женщин (19 - 16,2%) с чрезмерным ночным снижением АД (2 с поправкой Йетса = 1,06, p=0,3), а у 29 (24,8%) пациенток отмечен суточный профиль АД по типу «night-picker», что существенно чаще, чем у женщин переходного периода (2 с поправкой Йетса = 10,4, p=0,001).
У 14 (17,9%) постменопаузальных женщин выявлено неблагоприятное сочетание чрезмерного снижения АД в ночные часы с повышенной вариабельностью АД, что является фактором, существенно увеличивающим риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов.
Оценка суточной изменчивости АД и его вариабельности у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения
Ограничением для применения КОК является наличие неконтролируемой АГ, что, с одной стороны, может быть связано с гиперактивацией РААС синтетическим эстрогеном - этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК, с другой стороны - выбором прогестагена, который может противодействовать неблагоприятным эффектам этинилэстрадиола [43]. Несомненный интерес представляет изучение возможности использования ДРСП, обладающего антиминералокортикоидными свойствами, в комплексном лечении климактерических расстройств у пациенток с АГ.
В работе проведена оценка изменений уровня АД в течение суток, его вариабельности, изучение частоты возникновения новых случаев АГ на фоне терапии КОК, содержащим 20 мкг ЭЭ/3 мг ДРСП, что служило одним из критериев оценки клинической эффективности данной комбинации.
Исходно достоверных отличий в частоте встречаемости АГ у женщин обеих групп выявлено не было. При первичном обследовании у 32 (39%) женщин основной группы и у 40 (46,5%) женщин группы контроля установлена АГ (2=0,9, p=0,32), при этом регулярную антигипертензивную терапию не получала ни одна из женщин - антигипертензивные препараты применялись ситуационно. У 26 (81,3%) пациен ток основной и у 31 (77,5%) женщин контрол ьной гр упп диагноз АГ был установлен впервые (2=0,2, p=0,66).
Длительность АГ у женщин основной группы составила 0,7 (0,4;1,0) лет, у пациенток группы контроля - 0,9 (0,4;1,2) лет (р=0,09). Так как в исследование были включены пациентки с впервые выявленной АГ и/или с предшествующим коротким анамнезом АГ без постоянной антигипертензивной терапии, то периода отмыва от лекарственной терапии не потребовалось.
Среди обследованных женщин с АГ у 27 (84,4%) пациенток основной и у 27 (67,5%) женщин контрольной групп установлена 1-я степень повышения АД (2=1,8, p=0,12), 2-я степень повышения АД выявлена у 5 (15,6%) женщин основной группы и у 13 (32,5%) пациенток группы контроля (2=1,8, p=0,12). Преобладание в контрольной группе пациенток со 2-й степенью повышения АД объясняется существующими ограничениями при использовании КОК у женщин с АГ. Повышения АД 3-й степени у обследованных женщин установлено не было. У всех пациенток с АГ перед назначением КОК достигнуты целевые значения АД.
К окончанию исследования 32 (91,4%) женщин основной группы и 36 (76,6%) женщин группы контроля для поддержания целевых значений АД использовали монотерапию. Начальная терапия у всех обследованных женщин с АГ проводилась препаратом из группы АРА - лозартаном с титрацией дозы до 100 мг в сутки. Средняя доза лозартана к окончанию исследования составила 91,5±30,5 мг у женщин основной группы и 96,3±28,8 мг у пациенток группы контроля (р=0,21). При необходимости назначения комбинированной терапии добавлялся препарат индапамид в фиксированной дозе 2,5 мг в сутки.
К окончанию исследования целевых уровней АД достигли 30 (85,7%) женщин основной группы и 36 (76,6%) женщин группы контроля (2=0,5, p=0,45). Среди окончивших исследование женщин у 35 (43,7%) женщин основной группы и у 47 (55,3%) пациенток группы контроля выявлялась АГ. Таким образом, значимых отличий в частоте выявления АГ у женщин у женщин двух групп выявлено не было (ОШ 0,63 при 95% ДИ 0,34;1,63). Возможно, одним из ограничений проведенного исследования является недостаточная длительность наблюдения за пациентками, что не позволило получить достоверных отличий.
Результаты СМАД при различных режимах ведения пациенток представлены в табл. 43. Исходно отличий по показателям СМАД у женщин обеих групп не выявлено за исключением более высокого значения САД в дневные часы у пациенток группы контроля ( р=0,02).
Изменения показателей СМАД у женщин двух групп носили противоположный характер. У пациенток группы контроля к окончанию исследования выявлено значимое повышение САД и ДАД в течение суток и дневные часы, ДАД в ночные часы, ВУП ДАД. У пациенток основной группы на фоне проводимой терапии к окончанию исследования повышения показателей суточного мониторирования АД не установлено, отмечено значимое снижение ДАД в дневные часы, ВУП и СУП САД. Проведено изучение изменений величины АД у женщин периода менопаузального перехода при различных режимах ведения в зависимости от его исходного уровня.
У женщин группы контроля с пограничным уровнем САД130 мм рт.ст. перед началом исследования (п=39) САД снизилось с 137,8±7,2 мм рт.ст. до 122,3±7,8 мм рт.ст. к окончанию наблюдения (р 0,0001). У пациенток с исходным уровнем среднесуточного САД 130 мм рт.ст. существенных изменений показателя зарегистрировано не было: 112,3±6,6 мм рт.ст. и 114,4±7,6 мм рт.ст. соответственно (р 0,05).
У женщин контрольной группы с пограничным уровнем ДАД85 мм рт.ст. перед началом исследования (п=36) ДАД достоверно снизилось с 87,2±6,8 мм рт.ст. до 77,6±4,5 мм рт.ст. к окончанию наблюдения (р 0,001). У женщин с исходным уровнем среднесуточного ДАД 85 мм рт.ст. отмечена отчетливая тенденция к увеличению ДАД с 72,6±6,8 мм рт.ст. исходно до 75,2±5,6 мм рт.ст. к окончанию наблюдения (р=0,06). Схожие изменения отмечены у женщин основной группы на фоне проводимой терапии. У женщин основной группы с исходным уровнем среднесуточного САД 130 мм рт.ст. существенных изменений уровня САД зарегистрировано не было: 110,4±5,2 мм рт.ст. исходно и 110,3±5,1 мм рт.ст. к окончанию наблюдения (р 0,05). Однако, у женщин с пограничным уровнем САД130 мм рт.ст. перед началом исследования (п=31) САД снизилось с 136,1±8,1 мм рт.ст. до 120,1±9,8 мм рт.ст. к окончанию наблюдения (р 0,0001).
Сходные изменения выявлены и при оценке уровня среднесуточного ДАД. У женщин с исходным уровнем среднесуточного ДАД 85 мм рт.ст. достоверной динамики ДАД не отмечено: 71,8±5,7 мм рт.ст. исходно и 70,9±6,4 мм рт.ст. к окончанию исследования (p 0,05). Однако, у женщин с пограничным уровнем ДАД85 мм рт.ст. перед началом исследования (n=28) ДАД снизилось с 85,3±6,2 мм рт.ст. до 75,8±7,5 мм рт.ст. соответсвенно (p 0,0001).
К окончанию исследования степень снижения САД у женщин основной группы составила 11,8% против 11,3% у пациенток группы контроля, степень снижения ДАД к окончанию исследования составила 11,2% и 11,1% для пациенток основной и контрольной групп соответственно (p 0,05 для всех значений).
Таким образом, значимых изменений в степени снижения АД у женщин с повышенном его уровнем на фоне различных режимах ведения пациенток установлено не было, не выявлено отрицательного влияния на уровень АД у женщин основной группы используемой комбинированной гормональной терапии.
В настоящее время имеется мало информации о суточном профиле АД на фоне применения комбинированной гормональной терапии. Исходно достоверных отличий в частоте встречаемости различных вариантов суточного профиля АД у женщин обеих групп выявлено не было. Несмотря на то, что изменения суточного профиля АД у женщин обеих групп к окончанию наблюдения были незначимы по сравнению с исходными вариантами, однако, характер этих изменений у женщин обеих групп существенно отличался.
У женщин группы контроля к окончанию исследования отмечена тенденция к уменьшению числа пациенток с нормальным суточным профилем АД и увеличение числа женщин с недостаточным ночным снижением АД и ночной АГ (рис. 15).
Изменения показателей центрального аортального давления и артериальной ригидности при различных режимах ведения женщин раннего постменопаузального периода
Исходно у женщин 1-й группы отмечались более низкие значения показателей ЦАД по сравнению с аналогичными показателями у женщин 2-й группы и группы контроля.
Достоверных изменений САДао и ДАДао в течение суток, в дневной и ночной периоды за все время наблюдения отмечено не было. Несмотря на то, что у пациенток 2-й группы выявлено значимое снижение величин изучаемых показателей, за исключением ДАДао в ночные часы, к окончанию исследования значимых отличий в величине изучаемых показателей у женщин обеих групп не выявлено (табл. 87). Значимых отличий в частоте выявления повышенной аоСРПВ у женщин обследованных групп не установлено. Исходное повышение аоСРПВ было выявлено у 7 (14,6%) женщин 1-й группы, у 15 (21,4%) пациенток 2-й группы и у 19 (24,3%) женщин контроля.
Исходно у женщин 1-й группы отмечена более низкая аоСРПВ, чем у женщин 2-й группы и женщин группы контроля. Динамика изменений величины аоСРПВ у женщин, принимавших МГТ, была схожей, но более выраженной у женщин 2-й группы - отмечено уменьшение величины аоСРПВ к 12 мес. наблюдения (значимое у женщин 2-й группы) и отчетливая тенденция увеличения аоСРПВ по сравнению с исходными данными к окончанию наблюдения.
Таким образом, к окончанию исследования у женщин с предшествующим приемом комбинированной гормональной терапии аоСРПВ была меньше, чем у женщин, начавших прием МГТ в раннем постменопаузальном периоде (р 0,001).
У пациенток 1-й группы установлено более низкое значение индекса жесткости аорты, чем у женщин 2-й группы и гр уппы контроля. У женщи н исследуемых групп отмечена однотипная динамика изменений величины индекса жесткости аорты - увеличение к окончанию исследования, значимое у женщин 2-й группы и группы контроля. У пациенток 2-й группы и женщин группы контроля выявлено увеличение значения показателя на протяжении всего периода наблюдения, а у женщин 1-й группы к 12 мес. наблюдения отмечено незначимое снижение индекса аорты. К окончанию наблюдения у женщин этой группы установлены более низкие значения показателя, чем у женщин 2-й группы и группы контроля (табл. 88).
Таким образом, динамика показателей ригидности аорты по данным оценки СРПВ на сегменте от нисходящей аорты до бифуркации и индекса жесткости , рассчитанный для восходящей аорты, у пациенток трех исследуемых групп носила однотипных характер, свидетельствующий об увеличении аортальной ригидности к окончанию наблюдения. Максимально выраженные изменения отмечены у женщин группы контроля, заметно более низкие значения показателей выявлены у пациенток 1-й группы, начавших прием комбинированной гормональной терапии в периоде менопаузального перехода.
Полученные данные согласуются с результатами исследования других показателей, характеризующих артериальную ригидность. Изменения показателей сосудистой жесткости при различных режимах приема МГТ представлены в табл. 88.
Исходно у женщин 1-й группы величины изучаемых показателей существенно отличались от аналогичных показателей у женщин 2-й группы и группы контроля (за исключение величины амплификации ПАД и изменения максимальной скорости нарастания АД), что указывало на более низкую сосудистую жесткость у женщин 1-й группы.
Повышение ПАД53 мм рт .ст., измеренное на плечевой артерии, было выявлено у 10 (20,8%) пациенток 1-й группы, у 27 (32,1%) женщин 2-й группы и у 26 (33,3%) женщин группы контроля (р 0,05 по сравнению с женщинами 2-й группы и группы контроля). Несмотря на то, что у пациенток 1-й группы значимых изменений изучаемых показателей за весь период наблюдения отмечено не было, к окончанию исследования выявлена отчетливая тенденция к более низким значениям ПАД на плечевой артерии (р=0,06) и центрального ПАД (р=0,08), чем у женщин 2-й группы и особенно у женщин группы контроля.
Повышение ЧСС корригированного Aix -10%, измеренного на плечевой артерии, отмечено у 5 (10,4%) женщин 1-й группы, у 14 (16,6%) женщин 2-й группы и у 16 (20,5%) женщин группы контроля, при этом у всех этих женщин выявлено и повышение ПАД.
У женщин, принимавших МГТ, отмечена однотипная динамика изменений величины показателя - снижение амплификации ПАД к окончанию исследования, значимое у женщин 2-й группы. Изменений другого показателя, характеризующего амплитуду отраженной пульсовой волны - индекса прироста пульсовой волны в плечевой артерии и аорте за весь период наблюдения выявлено не было. Однако к окончанию исследования установлено значимо более низкое значение аортального аугментационного индекса у женщин 1-й группы по сравнению с величиной показателя у женщин 2-й группы (р 0,01).
У пациенток 1-й группы превышение диапазона ASI в пределах 210-309 у.е. (высокий сердечно-сосудистый риск) установлено не было. У женщин, принимавших МГТ, отмечена однотипная динамика изменений величины показателя ASI - его снижение на протяжении всего периода наблюдения, значимое к 12 мес. наблюдения. К окончанию исследования значимых отличий величины ASI у женщин 1-й и 2-й групп выявлено не было.
У женщин 1-й группы увеличение AASI0,7 у.е. отмечено не было. Установлены разнонаправленные изменения амбулаторного индекса ригидности артерий: к окончанию исследования достоверное снижение величины амбулаторного индекса ригидности артерий у женщин на фоне приема МГТ и отсутствие значимых изменений у женщин группы контроля. Однако к окончанию исследований значимых отличий величины показателя у женщин 1-й и 2-й групп не было.
Изменения максимальной скорости нарастания АД у женщин обследованных групп были однотипными: отмечено значимое снижение на протяжении всего периода наблюдения, однако степень снижения максимальной скорости нарастания АД у женщин группы контроля была более выраженной. К окончанию исследования значимых отличий величины показателя у женщин 1-й и 2-й групп установлено не было.
Время распространения отраженной пульсовой волны у женщин обеих групп значимо не менялось за весь период наблюдения, однако, к окончанию исследования величина показателя у женщин 1-й группы была значимо меньше, чем у пациенток 2-й группы и женщин группы контроля.
Таким образом, результаты настоящего исследования продемонстрировали позитивные изменения ЦАД и жесткости сосудистой стенки у женщин раннего постменопаузального периода на фоне длительной МГТ 1 мг E2/2 мг ДРСП. К окончанию исследования величины показателей ЦАД у женщин, принимавших МГТ, были значимо более низкими, чем у женщин группы контроля, за исключением ДАДао в течение суток и в ночные часы.
Несмотря на отсутствие значимых изменений величины большинства изучаемых показателей, характеризующих артериальную ригидность у женщин 1-й группы на протяжении всего периода наблюдения (за исключением показателя AАSI), у женщин этой группы к окончанию исследования были меньше значения показателей, характеризующих артериальную ригидность - аоСРПВ и время распространения пульсовой волны по аорте, индекс ригидности аорты, аортальный аугмен тационный индекс, с тенденцией к более низким значениям ПАД на плечевой артерии и аорте по сравнению с величинами аналогичных показателей у женщин 2-й группы.