Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori 9
1.2. Современная эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori 13
1.3. Факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori 18
1.4. Безопасность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori 28
1.5. Клиническое значение вируса гепатита С (HCV) 29
1.6. Коинфекция Helicobacter pylori и HCV 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
2.1. Дизайн исследования 35
2.1.1. Группы пациентов 35
2.1.2. Критерии включения, невключения и исключения
2.1.2.1. Группа 1 (HCV-) 36
2.1.2.2. Группа 2 (HCV+) 38
2.1.3. Основные этапы исследования 39
2.2. Характеристика методов исследования 41
2.2.1. Клинические методы исследования 41
2.2.2. Рутинные лабораторные методы исследования 42
2.2.3. Лабораторные методы диагностики гепатита С 43
2.2.4. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование 44
2.2.5. Эзофагогастродуоденоскопия 44
2.2.6. Непрямая эластометрия печени 45
2.2.7. Неинвазивная диагностика инфекции Helicobacter pylori 46
2.2.8. Гепатосцинтиграфия 47
2.2.9. Статистическая обработка данных 48
2.3. Характеристика лекарственной терапии 49
2.4. Характеристика обследованных пациентов
2.4.1. Характеристика клинической картины обследованных больных 53
2.4.2. Характеристика лабораторных показателей обследованных больных 2.5. Этика 57
ГЛАВА 3. Результаты исследования 58
3.1. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии в исследуемых группах 58
3.2. Сравнительная оценка эффективности двух схем эрадикационной терапии в исследуемых группах 59
3.3. Сравнительная оценка частоты побочных явлений эрадикационной терапии в исследуемых группах 60
3.4. Сравнительная оценка динамики печеночно-специфичных биохимических маркеров на фоне эрадикационной терапии в исследуемых группах 64
3.5. Оценка влияния фиброза печени на эффективность эрадикационной терапии в исследуемых группах 66
3.6. Оценка влияния фиброза печени на безопасность эрадикационной терапии в исследуемых группах 69
3.7. Оценка влияния сопутствующих анамнестических и клинических факторов на эффективность эрадикационной терапии в исследуемых группах 72
3.8. Оценка влияния сопутствующих анамнестических и клинических факторов на безопасность эрадикационной терапии в исследуемых группах75
3.9. Клинические примеры 76
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 86
Выводы 96
Практические рекомендации 98
Список сокращений 100
Список литературы 102
- Факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori
- Основные этапы исследования
- Характеристика лекарственной терапии
- Сравнительная оценка динамики печеночно-специфичных биохимических маркеров на фоне эрадикационной терапии в исследуемых группах
Факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori
Тройная терапия. В регионах с низкой резистентностью H. pylori к кларитромицину (менее 20%) в качестве ЭТ первой линии регламентируется тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин/метронидазол [141]. Возможность субституции амоксициллина на метронидазол объясняется эквивалентной эффективностью данных антибиотиков, однако имеет определенные ограничения. Так, в Российской Федерации достаточно высок уровень резистентности к метронидазолу, что ограничивает возможность введения последнего в схемах тройной терапии [28]. При этом резистентность микроорганизма к амоксицилинну во всем мире остается минимальной [58, 69, 115, 143]. Однако тройная терапия с включением метронидазола целесообразна у пациентов с медикаментозной аллергической реакцией на производные пенициллина [141, 183].
На сегодняшний день схема тройной терапии является наиболее распространенным протоколом эрадикации H. pylori во всем мире [140, 145]. В то же время за последние годы эффективность вышеуказанной схемы снизилась. Данный тренд особенно заметен в регионах с высокой распространенностью кларитромицинрезистентных штаммов в популяции, где эффективность тройной терапии в настоящее время редко превышает 80% [98, 140, 164]. Однако в ряде работ последних лет с длительным периодом наблюдения отмечается достаточный уровень эрадикации при применении тройной схемы ЭТ. Так, в Южной Корее в моноцентровом ретроспективном исследовании не было выявлено снижения эффективности 14-дневной тройной терапии на протяжении 10-летнего периода с 2000 по 2010 гг. Эффективность данной схемы колебалась от 83,3% до 90,5% [199]. Аналогично, на европейском континенте в Испании за 10-летний период (1997–2008) наблюдений не было отмечено снижения эффективности классической тройной терапии, сохраняющейся на уровне 80% [101]. В целом эти данные подтверждают актуальность широкого применения тройной схемы ЭТ во многих частях света, хотя ее эффективность, безусловно, постепенно снижается. Последние глобальные метаанализы (2013 и 2015 гг.) демонстрируют, что эффективность тройной схемы ЭТ находится на уровне около 75% [83, 96].
Квадротерапия с препаратами висмута. Квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат) рекомендуется в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину (более 20%) в рамках протокола первой линии [141]. Данная схема также может применяться как альтернатива тройной терапии в регионах с низкой распространенностью резистентности к кларитромицину, а также у пациентов с лекарственными аллергическими реакциями на пенициллин и его производные [141, 183].
В целом считается, что эффективность квадротерапии с препаратами висмута несколько превышает 80% порог [145]. При этом в двух независимых метаанализах было показано, что эффективность этого протокола лечения как схемы первой линии находится на уровне 77,6–78,3%, и это вполне сопоставимо с эффективностью классической тройной терапии [138, 190]. Одним из лимитирующих факторов к широкому применению этой терапии является недоступность препаратов висмута и тетрациклина в ряде стран [81].
Квадротерапия с препаратами висмута рекомендуется в качестве терапии второй линии при неэффективности тройной терапии первой линии для регионов с низкой распространенностью резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину [141]. Однако в качестве терапии второй линии рассматриваемая схема может оказываться неэффективной вплоть до 63% [100, 196]. Представляется, что высокая распространенность резистентных штаммов H. pylori к метронидазолу в странах Южной Америки и Африки обусловливает субоптимальную эффективность данной схемы ЭТ как протокола второй линии в этих регионах [58, 65, 69]. Одновременная терапия. Как уже было сказано выше, в некоторых странах препараты висмута не разрешены, в силу этого в качестве альтернативы первой линии ЭТ в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину рекомендуется использовать одновременную терапию (ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол) [141]. Целый ряд исследователей считают рассматриваемый протокол ЭТ в качестве одного из наиболее перспективных в эру роста антибиотикорезистентности [81, 82, 102]. Метаанализ, включивший 19 исследований с участием 2090 больных, продемонстрировал высокую эффективность рассматриваемой схемы, равную 88% [102]. Обновленный метаанализ 2015 г. подтверждает высокий уровень эрадикации H. pylori при применении одновременной терапии (86,7%) [113].
Последовательная терапия. На сегодняшний момент последовательная терапия (первые 5 дней – ИПП + амоксициллин, последующие 5 дней – ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) является одной из наиболее изучаемых схем ЭТ во всем мире [70, 81, 145, 183]. Согласно материалам консенсуса Маастрихт IV, этот протокол ЭТ рекомендуется как альтернативная схема первой линии в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину [141].
В серии клинических работ, выполненных в Италии и Испании (2003–2007), включавших 100 и более пациентов в каждом исследовании, эффективность последовательной ЭТ варьировала от 91% до 95%, что можно признать чрезвычайно успешным результатом [72, 86, 112]. Исследователи и других стран признают высокую эффективность последовательной терапии. Так, согласно данным израильских исследователей, эффективность последовательной терапии достигала уровня 95,8% [172]. В странах Азии было показано, что эффективность последовательной терапии на 8–13% превышает данный показатель при применении тройной терапии [125, 188]. В систематическом обзоре V. Kate и соавт. (2013) с целью сравнения эффективности последовательной и тройной схем ЭТ были проанализированы результаты 17 рандомизированных контролируемых исследований. В 12 из этих работ зафиксирована более высокая эффективность последовательной терапии, в 4 не выявлено достоверной разницы между двумя протоколами, и только в 1 исследовании тройная терапия оказалась эффективнее последовательной [123].
Основные этапы исследования
Общеклиническое обследование всех пациентов, включенных в исследование, выполнялось по унифицированной схеме, включающей сбор жалоб, данных анамнеза и объективного осмотра больного. Сбор жалоб и их оценка проводились при поступлении в гастроэнтерологическое отделение, а в период госпитализации – ежедневно для оценки динамики состояния пациентов и эффективности проводимого лечения. Последующая консультация осуществлялась для контроля успешности проведенной ЭТ в период не ранее, чем через 4 недели после окончания курса лечения. Срок амбулаторной консультации определялся при выписке больного из стационара.
При расспросе пациента фиксировались следующие характеристики болевого абдоминального синдрома: локализация (эпигастральная, мезогастральная, правая подреберная и мультизонная), интенсивность боли (минимальная, умеренная, выраженная), связь с приемом пищи (натощаковые, ранние, поздние). Интенсивность болевого синдрома оценивалась на основании дневниковых записей врача. Также оценивались наличие и характер диспепсических жалоб: ощущение переполнения в эпигастрии, тошнота, раннее насыщение, отрыжка, чувство жжения в эпигастрии, рвота. Отдельно при расспросе пациента нами регистрировалась частота сопутствующих жалоб, таких как изжога, ситофобия, снижение аппетита, повышение аппетита, обстипация и метеоризм. Характер стула оценивался по бристольской визуальной шкале стула. Помимо этого, нами фиксировалась кратность стула, наличие или отсутствие макропримесей.
Побочные явления назначенной ЭТ регистрировались в первичную документацию, после чего переносились в индивидуальные регистрационные карты. Регистрации подлежали наиболее специфичные для ЭТ побочные явления, определенные в опроснике, предложенном специалистами Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (EHSG), включающие изменение вкуса во рту, потерю аппетита, тошноту, диарею и кожные высыпания [68]. При этом нами не учитывались неспецифические побочные явления, такие как головная боль, головокружение, шум в ушах и тревожность.
При анализе анамнестических данных нами фиксировался возраст пациента на момент дебюта заболевания, динамика жалоб при последующих обострениях ЯБ, локализация эрозивно-язвенных поражений слизистой желудка и ДПК, а также периодичность обострений. У пациентов группы 2 (HCV+) фиксировался срок появления лабораторных изменений: повышение уровня печеночных трансаминаз печени, выявление маркеров вирусного гепатита.
При оценке анамнеза у всех пациентов анализировался факт курения (включая возраст начала и стаж курения), а также наличие гастроэнтерологической патологии у родственников. Отдельно по амбулаторной документации, предыдущим выписным эпикризам и по данным опроса пациента анализировался лекарственный анамнез. В индивидуальных регистрационных картах фиксировался факт применения антибиотиков группы макролидов (эритромицин, азитромицин, спирамицин, кларитромицин, диритромицин, рокситромицин и джозамицин) в период за 12 месяцев до включения в исследование.
При объективном осмотре пациента проводилась регистрация основных антропометрических параметров больного (рост, вес, индекс массы тела). Помимо этого, анализировалась зона локализации болевого синдрома, наличие мышечного дефанса над проекцией пораженных органов. Во второй группе пациентов (HCV+) оценивались перкуторные размеры печени по Курлову, а также селезенки (которые сопоставлялись впоследствии с данными инструментального обследования). Помимо этого, в данной группе пациентов нами оценивалось наличие малых печеночных признаков и признаков асцита.
Лабораторное обследование пациентов с применением рутинных методик (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) выполнялось всем пациентам, включенным в исследование на базе лабораторных отделений ФКУЗ ГКГ МВД России. В клиническом анализе крови определяли уровни содержания гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, лейкоцитарную формулу. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) определялась по стандартизированному методу Панченкова [13, 14].
Биохимический анализ крови выполнялся для изучения уровней печеночно-специфических ферментов. Оценивались показатели цитолитического и холестатического синдрома с определением уровней сывороточных печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), -глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего и прямого билирубина. Данный метод исследования проводился повторно после окончания ЭТ с целью оценки динамики вышеперечисленных показателей.
Также с целью скрининга всем пациентам, включенным в исследование, выполнялся общий анализ мочи и стандартное копрологическое исследование.
Для серологической диагностики ХГС у исследуемых групп нами применялся иммуноферментный анализ (ИФА). Суммарные антитела к HCV детектировали методом ИФА с использованием тест-системы четвертого поколения Bio-Rad Monolisa HCV Ag-Ab Ultra Assay (США).
Лабораторную верификацию ХГС мы осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией в ООО НПФ «Литех». Проводили выделение РНК из сыворотки крови с использованием метода кислофенольной субстрации. Получение комплементарной ДНК осуществляли путем катализации реакции обратной транскрипции с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы. ПЦР проводили с помощью Taq-полимеразы с использованием специфических к консервативному участку генома HCV праймеров с последующей детекцией вируса электрофоретическим методом в агарозном геле.
Генотипирование HCV с дискриминацией 4 основных генотипов вируса, встречающихся на территории России, осуществляли методом аллельспецифичной амплификации в ООО НПФ «Литех». 2.2.4. Трансабдоминальное ультразвуковое исследование. Всем пациентам проводилось трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, а также забрюшинного пространства (поджелудочная железа) в отделении ультразвуковой диагностики ФКУЗ ГКГ МВД России. При этом использовался аппарат экспертного класса Hitachi Hi Vision 900 (Япония) с конвексным датчиком с расширенным частотным диапазоном инсонации 1–5 Мгц, согласно стандартным операционным процедурам, изложенным в официальной инструкции, и стандартам ультразвуковой диагностики заболеваний органов ЖКТ [20, 21, 32]. Исследование носило полипозиционный характер: пациенты осматривались в положении на спине, на левом и правом боку. Для стандартизации условий выполнения исследования все пациенты осматривались утром натощак, при этом накануне пациентам назначались пеногасители (препараты, содержащие симетикон или диметикон).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось с целью фиксации размеров печени и селезенки, а также описания характера структуры и эхогенности паренхимы этих органов. Также исключалась сопутствующая патология: очаговые образования печени, патология желчного пузыря (ЖКБ, опухоли билиарной системы).
Характеристика лекарственной терапии
Инфекция H. pylori и HCV являются одними из наиболее распространенных патогенных инфекций человека [29, 145, 148, 169, 194]. В мире около 3,5 млрд человек инфицировано H. pylori [28, 145, 169]. Данная бактериальная инфекция рассматривается как важный этиопатогенетический фактор целого ряда заболеваний гатродуоденальной зоны, склонных к осложненному течению, включая ЯБ желудка и ДПК, аденокарциному и MALT-лимфому желудка [26, 28, 140, 145, 183, 202]. Вирусом гепатита С (HCV) инфицировано более 200 млн человек в мире [130, 194]. Этот инфекционный агент является ведущей причиной хронической патологии печени, ассоциированной с формированием цирроза печени и ГЦК [43, 99, 175]. Согласно иностранным литературным данным, частота коинфекции H. pylori и HCV достаточно высока и в различных выборках достигает 73,1–88,6% [77, 91, 162]. Такая высокая частота коинфекции определяет высокую вероятность развития H. pylori-ассоциированных заболеваний у пациентов с ХГС. При этом аспекты влияния сопутствующей HCV-инфекции на эффективность и безопасность ЭТ инфекции H. pylori к настоящему времени мало изучены.
В настоящем исследовании мы решили комплексно подойти к оценке эффективности и безопасности современных протоколов эрадикации инфекции H. pylori у пациентов с сопутствующим ХГС, с учетом определения влияния стадии фиброза печени на эти основные клинические точки. В связи с тем, что H. pylori-ассоциированные патологии представляют собой достаточно гетерогенную группу нозологий, в настоящем исследовании для реализации более гомогенной выборки пациентов в качестве базовой модели H. pylori-ассоциированной патологии была использована ЯБ желудка или ДПК.
Согласно протоколу исследования, нами были сформированы две равные группы пациентов с H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка и ДПК по 50 пациентов каждая. Стратификация в основные группы пациентов производилась по принципу наличия или отсутствия сопутствующего ХГС, верифицированного лабораторными методами диагностики. При анализе демографической структуры пациентов было отмечено, что количество мужчин было на 22% выше в группе HCV-инфицированных лиц (p=0,02). Данная находка объясняется большей распространенностью HCV инфекции среди мужчин, которая примерно в 2 раза выше, чем у лиц женского пола [57, 74, 194]. В общей выборке пациентов фиброз печени достоверно превалировал у пациентов группы 2 (HCV+) – 84% по сравнению с лицами группы 1 (HCV-) – 24% (p 0,000001), что, безусловно, объясняется сопутствующим вирусным поражением печени. Тем не менее, в настоящем исследовании мы определили достаточно высокий показатель распространенности фиброза среди лиц, которым непрямая эластометрия печени выполнялась как скрининговое исследование. В общей популяции, согласно нескольким скрининговым исследованиям, частота выраженного фиброза печени (F2 по METAVIR и выше) находится в пределах 3–15% [63, 163]. В силу того, что среди обследованных нами пациентов преобладали лица с достаточной, а в ряде случаев с избыточной массой тела (средний показатель ИМТ в группе 1 (HCV-) – 27,6±5,8) при проведении непрямой эластометрии печени нами были получены единичные случаи, свидетельствующие о наличии выраженного фиброза печени (F2–3), что обусловлено метаболическими нарушениями [22].
В настоящем исследовании при анализе клинической картины обследованных пациентов было отмечено превалирование болевого абдоминального синдрома в обеих группах, вне зависимости от локализации язвенного дефекта. При этом сопутствующее вирусное поражение печени не оказывало влияния на интенсивность, локализацию и время появления болевого абдоминального синдрома. Однако в группе 2 (HCV+) несколько чаще регистрировалась такие диспепсические проявления, как тошнота и рвота, что, вероятнее всего, было обусловлено наличием дисфункциональных расстройств билиарного тракта. Подобная тенденция была прослежена в сравнительной работе на популяции пациентов с ЯБ ДПК и хроническим гепатитом В [8]. Гепатобилиарная дисфункция имеет разную степень выраженности у конкретного пациента, но, как правило, сопутствует заболеваниям печени различной этиологии, в т.ч. и вирусной, и объясняется тесной анатомо-физиологической взаимосвязью печени и органов желчевыделения [31].
В нашей работе каждая из основных групп была разделена на две подгруппы в процессе рандомизации в зависимости от назначаемой схемы ЭТ: классическая тройная схема или последовательная терапия. Каждый из протоколов лечения назначался на 10 дней. Контроль эрадикации микроорганизма производился не ранее, чем через 4 недели после проведенного лечения.
Стоит отметить, что в настоящее время в литературе существует только одно исследование, в котором оценивалось влияние сопутствующего ХГС на эффективность ЭТ H. pylori. В данной работе, проведенной в Японии, была выявлена более высокая эффективность классической тройной ЭТ у пациентов с сопутствующим ХГС (91% ITT, 95,3% PP) по сравнению с HCV-негативными лицами (72,8% ITT, 77,2% PP) (p=0,0043) [91]. Однако в нашей работе эффективность ЭТ (в независимости от назначавшейся схемы ЭТ) в обеих группах оказалась фактически сопоставима: 74% (ITT), 80,4% (PP) в группе 1 (HCV-) и 76% (ITT), 79,1% (PP) в группе 2 (HCV+) (p 0,05). На наш взгляд, относительно высокая эффективность эрадикации в работе японских коллег может быть объяснена большей распространенностью фенотипа «медленных метаболизаторов» ИПП в азиатской популяции, ввиду чего эти данные трудно экстраполировать на нашу страну [126]. При этом различия в эффективности могут объясняться неравномерным количеством пациентов, включенных в группы исследования (в группе HCV-отрицательных было почти в 2,5 раза больше пациентов).
Сравнительная оценка динамики печеночно-специфичных биохимических маркеров на фоне эрадикационной терапии в исследуемых группах
На сегодняшний день определено большое количество гетерогенных факторов, влияющих на эффективность ЭТ. У обследованных нами пациентов мы анализировали влияние на этот показатель таких факторов, как курение и его длительность, женский пол, возраст старше 50 лет, ИМТ, сопутствующий СД 2 типа, использование антибиотикотерапии за 12 месяцев до назначения ЭТ. Нами было продемонстрировано, что наличие сопутствующего СД 2 типа достоверно снижает эффективность ЭТ с ОШ 0,21 (95% ДИ 0,06–0,69, p=0,0102). Эти данные согласуются с рядом иностранных и отечественных исследований [33, 95, 170]. Представляется, что такой негативный тренд может быть связан с диабетической ангиопатией слизистых оболочек ЖКТ, приводящей к нарушению абсорбции антибактериальных препаратов [170]. Помимо этого, пациенты с СД более склонны к бактериальным инфекциям, а, следовательно, чаще применяют антибиотики, провоцируя формирование резистентных штаммов [33].
В настоящем исследовании мы не определяли антибиотикорезистентность H. pylori, однако, по амбулаторной документации, предыдущим выписным эпикризам и по данным опроса пациента нами анализировался лекарственный анамнез, учитывающий факт применения антибиотиков группы макролидов (эритромицин, азитромицин, спирамицин, кларитромицин, диритромицин, рокситромицин и джозамицин) в период за 12 месяцев до включения в исследование. При статистической обработке результатов исследования нами было отмечено, что использование макролидов (за 12 месяцев до лечения) достоверно снижает эффективность ЭТ с ОШ 0,27 (95% ДИ 0,08–0,9, p=0,0342). Действительно, согласно ряду крупных популяционных исследований, нерациональное использование антибиотикотерапии является фактором, ведущим к прогрессированию антибиотикорезистентности H. pylori [55, 136, 143]. Макролиды активно используются в рамках терапии инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей, а также заболеваний, передающихся половым путем [75]. При этом для рассматриваемой группы препаратов характерна перекрестная резистентность, обуславливающая устойчивость ко всем существующим макролидным антибиотикам [24, 197].
Нами не было выявлено достоверного влияния таких факторов, как курение и повышенный ИМТ, на эффективность ЭТ, хотя отмечена тенденция к более низкой эффективности в этих когортах пациентов. На настоящий момент считается, что табакокурение приводит к гиперсекреции соляной кислоты, которая, в свою очередь, снижает показатели активности и стабильности антибиотиков [1, 25, 70, 182]. Помимо этого, курение способно модулировать активность CYP2C19, изменяя фармакокинетику ИПП [182]. В случае повышенной массы тела девиации в эффективности ЭТ, вероятнее всего, объясняются изменением профиля фармакокинетики лекарственных средств, в частности увеличением объема их распределения по организму, что может оказывать влияние на эффективность антибактериальных препаратов [105, 153]. Выявленный в нашей работе тренд к несколько большей эффективности ЭТ у лиц женского пола, по всей видимости, может быть ассоциирован с большей активностью CYP3A4 у этой категории больных [76, 192]. Изофермент CYP3A4 является ключевым катализатором биотрансформации кларитромицина в его активный метаболит - 14-гидроксикларитромицин – непосредственно обладающий антибактериальной активностью [166]. При оценке влияния сопутствующих анамнестических и клинических факторов на безопасность ЭТ в исследуемых группах нами не было выявлено статистически достоверных ассоциаций с изменением риска развития побочных явлений. Тем не менее, нами была отмечена определенная тенденция, заключающаяся в несколько большем риске развития нежелательных явлений у пациентов с СД 2 типа с ОШ 2,2 (95% ДИ 0,7–6,87, p=0,1746). На наш взгляд, подобный тренд может объясняться более высоким риском лекарственных взаимодействий в этой когорте больных, т.к. большинство пероральных антидиабетических препаратов метаболизируются в печени [88, 187].
В нашей работе имеются недостатки. Во-первых, нам не удалось добиться полностью сопоставимых групп по гендерной структуре, возрасту и ИМТ, что объясняется объективными трудностями при наборе пациентов во 2-ю группу, ввиду достаточно строгих критериев включения и невключения в не столь распространенной популяции пациентов. Во-вторых, нам не удалось добиться статистически значимых различий при сравнении эффективности и безопасности тройной и последовательных схем ЭТ в исследуемых группах, что объясняется, на наш взгляд, минимальной разницей исследуемых показателей в небольших выборках пациентов. Тем не менее, выявленные нами тенденции в этом направлении соответствуют мировым данным и, на наш взгляд, могут считаться клинически релевантными. В-третьих, в нашей работе для диагностики фиброза печени использовался метод непрямой эластометрии печени, чья диагностическая точность в идентификации минимальных стадий фиброза не столь высока по сравнению с выраженными стадиями фиброза, включая цирроз печени [89]. Аналогично результатам работы японских коллег нам не удалось выявить статистически достоверных различий при оценке влияния фиброза печени на эффективность ЭТ [91]. При этом продемонстрированная в наших работах тенденция к более высокой эффективности ЭТ у пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени требует верификации на более крупной когорте пациентов с ХГС.