Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы.. 17
1.1. Внебольничные пневмонии как актуальная проблема современной медицины. 17
1.2. Современные представления о классификации, диагностике, клиническом течении и лечении внебольничных пневмоний 21
1.3. Функциональное состояние дыхательной и сердечно-сосудистой систем у пациентов с внебольничной пневмонией 28
1.4. Роль генетических факторов в развитии и детерминации вариантов клинического течения внебольничных пневмоний 30
1.5. Влияние индивидуально-типологических особенностей организма на течение и лечение заболеваний 38
Глава 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Дизайн исследования 40
2.2. Базы исследования 41
2.3. Общая характеристика обследованных пациентов 41
2.4. Методы исследования 49
2.4.1. Антропометрические методы 49
2.4.2. Клинические методы исследования 51
2.4.3. Инструментальные методы исследования 51
2.4.4. Лабораторные методы исследования 53
2.4.5. Методы исследования генетического профиля пациентов 55
2.5. Методы лечения 55
2.6. Методы статистической обработки данных 55
Глава 3. Исходное состояние и динамика основных клинических, инструментальных и лабораторных показателей в ходе лечения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами . 57
3.1. Динамика показателей клинического статуса 57
3.2. Динамика функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем у пациентов с внебольничной пневмонией 60
3.2.1. Состояние функции внешнего дыхания 60
3.2.2. Показатели трансмиссионной пульсоксиметрии 62
3.2.3. Состояние системной гемодинамики 65
3.2.4. Динамика эхокардиографических показателей и состояния внутрисердечной гемодинамики 67
3.2.5. Анализ ЭКГ и вариабельности ритма сердца 69
3.3. Анализ лабораторных показателей у пациентов с внебольничной пневмонией 71
3.4. Динамика показателей компонентного состава тела в ходе лечения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста 72
Глава 4. Генетические детерминанты неблагоприятных клинических вариантов течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста 85
4.1. Полиморфизм гена IL-10 85
4.2. Полиморфизм гена TNF- 91
4.3. Полиморфизм гена CYP2C9 99
4.4. Полиморфизм гена CCR5 105
Глава 5. Анализ предикторов тяжелого, затяжного и осложненного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами 113
5.1. Тяжелое течение внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами 113
5.2. Затяжное течение внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами 118
5.3. Осложненное течение внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами 123
5.4. Интегральный анализ риска неблагоприятного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в зависимости от ключевых индивидуально-типологических особенностей организма 128
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 134
Выводы 147
Практические рекомендации 149
Перспективы дальнейшей разработки темы 151
Список сокращений и условных обозначений 152
Список литературы 153
Приложения 175
- Современные представления о классификации, диагностике, клиническом течении и лечении внебольничных пневмоний
- Динамика показателей клинического статуса
- Полиморфизм гена TNF-
- Интегральный анализ риска неблагоприятного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в зависимости от ключевых индивидуально-типологических особенностей организма
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Внебольничная пневмония является одной из наиболее значимых проблем здравоохранения и имеет большое медико-социальное значение. Актуальность данной патологии, в первую очередь, определяется высоким уровнем заболеваемости, нередко трудностью адекватной диагностики и подбора схем терапии, что влечет за собой дополнительную экономическую нагрузку для государства [Дворецкий Л.И., 2010, Чучалин А.Г., 2010].
Согласно данных ВОЗ, внебольничная пневмония стоит на четвертом месте в ряду этиологии смертности, а уровень летальности среди всех возрастов, исключая детский до 5 лет, составляет 5% [Карапетян Т.А., 2008].
Несмотря на высокий уровень развития здравоохранения во многих странах, в частности, в США, ежегодно регистрируется от 5 до 6 миллионов новых случаев заболевания внебольничной пневмонией, при этом около 1 миллиона человек нуждаются в госпитализации. Только среди пожилых людей ежегодно внебольничной пневмонией заболевают около 915,9 тысяч человек, что также подтверждает высокий уровень распространенности данного заболевания [Чучалин А.Г., 2006]. Согласно опубликованным статистическим данным, в Российской Федерации распространенность внебольничной пневмонии у лиц трудоспособного возраста составляет около 400 тысяч человек в год. Однако с учетом того, что эта цифра формируются на основании отчетной документации лечебно-профилактических учреждений, реальный показатель заболеваемости может оказаться значительно выше. По некоторым данным, в России превалентность внебольничной пневмонии составляет не менее 1,5 миллионов случаев в год, что также может быть только приблизительным числом [Карапетян Т.А., 2008].
Согласно консенсусных рекомендаций, в США внебольничная пневмония с учетом осложнений от гриппа стоит на седьмом месте в ряду основных причин смертности. Из общего количества госпитализированных в стационар с диагнозом «Внебольничная пневмония» летальный исход ежегодно наступает у более чем 60 тысяч человек [94]. В виду лечения на поликлиническом этапе преимущественно внебольничной пневмонии нетяжелого течения летальность колеблется около 0,9-1%. При наличии неблагоприятных клинических форм внебольничной пневмонии смертность доходит до 12% у лиц, получающих лечение в условиях соматического стационара, и достигает 20-30% среди пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии [Niederman M.S., 2001; Чучалин А.Г., 2006; Карапетян Т.А., 2008].
Несмотря на значительный прогресс в лечении внебольничной пневмонии бактериальной этиологии, необходимость разработки еще более эффективных клинических рекомендаций по-прежнему актуальна ввиду высокого уровня заболеваемости, распространенности неблагоприятных форм клинического течения и летальности при данной нозологии. На сегодняшний день отечественные клинические рекомендации [разработка ученых Российского респираторного общества, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и Альянса клинических
химиотерапевтов и микробиологов] базируются на опыте разработок по ведению внебольничной пневмонии стран Европы и США как имеющих наиболее высокую доказательную базу [Дворецкий Л.И., 2010, Чучалин А.Г., 2010]. Сюда вошли рекомендации Британского торакального общества [BTS, 2004; Lim W.S., 2010], Европейского респираторного общества [ERS, 2005], совместное руководство 2007 года Американского общества инфекционных болезней [IDSA] и Американского торакального общества [Mandell L.M., 2000, 2007; ATS], Канадского общества инфекционных болезней/Канадского торакального общества [CIDS/CTS, 2000], а также Центров по контролю и профилактике заболеваний США [CDC, 1997].
В настоящее время ряд специалистов в области лечения внебольничной пневмонии выражают мнение, что не представляется возможным строго соблюдать клинические рекомендации при лечении данного заболевания в зависимости от ряда условий. Например, полное следование рекомендованной антибактериальной схеме в некоторых регионах может оказаться невозможным вследствие особенностей регионального обеспечения лекарственными препаратами. В случаях индивидуальной чувствительности может возникать проблема подбора препарата. Использование рекомендаций ограничено также у пациентов в терминальной стадии с отличающимися показателями местной резистентности к возбудителю и у ряда других категорий пациентов [Дворецкий Л.И., 2010].
Одним из ключевых элементов менеджмента пациентов с внебольничной пневмонией является стартовая оценка тяжести состояния. Соответственно, планируется последующая диагностическая тактика и, собственно, сама терапия [Дворецкий Л.И., 2010]. На данный момент в клинической практике используют несколько инструментов оценки тяжести течения пневмонии: PORT/PSI, CURB–65/CRB–65, SMART-CP/SMRT-C и другие. Данные инструменты являются эффективными в оценке вероятности летального исхода и, следовательно, в прогнозировании показания к госпитализации. В то же время каждый из этих инструментов имеет ряд существенных ограничений, связанных либо с трудоемкостью их выполнения, либо с недостаточной специфичностью у отдельных категорий пациентов, в частности, у лиц молодого возраста. При этом данные о прогностической значимости данных инструментов у лиц с различными клинико-типологическими особенностями, включая генотипические характеристики и соматотип, в доступной литературе представлены лишь фрагментарно.
В клинических рекомендациях также представлен ряд прогностических параметров для оценки потенциального риска у каждого конкретного пациента [Чучалин А.Г., 2010], однако в последнее время уделяется особое внимание поиску новых факторов, возможно, имеющих определенное влияние на клиническое течение внебольничной пневмонии. Остаются малоизученными факторы соматотипа пациента, влияние которого опосредовано можно пронаблюдать во влиянии фактора риска «мужской пол» повышающего риск летального исхода в 1,3 раза [Чучалин А.Г., 2010]. Согласно современным рекомендациям, знание прогностических факторов и верной оценки тяжести
пневмонии у взрослого пациента помогут значительно сократить количество дорогостоящего для государства средств на лечение в стационаре за счет амбулаторного ведения пациентов.
Наряду с развитием современных клинических подходов в диагностике и прогнозировании состояния пациентов в последние десятилетия получили развитие и молекулярно-генетические технологии, используемые для прогнозирования эффекта терапии и тяжести течения отдельных соматических заболеваний.
На современном этапе развития медицины цитогенетическая диагностика
болезней органов респираторной системы в первую очередь ориентирована на
выявление онкологических процессов, что обусловлено наличием
патогномоничного хромосомного дисбаланса при развитии опухолевого
процесса. В то же время высокий уровень распространенности и летальности по
инфекционным болезням органов дыхания объясняют интерес ученых к
проведению генетических исследований у пациентов с пневмонией. В
литературе уже имеется ряд исследований, в которых была использована
молекулярная диагностика для оценки риска развития внебольничной и
нозокомиальной пневмонии. В ряде работ [Смелая Т. В. и соавт., 2011; Смелая
Т. В. и соавт., 2015] были идентифицированы генотипы, ассоциированные с
предрасположенностью к развитию и осложненному течению внебольничной и
нозокомиальной пневмонии (GSTM1 I/*, CYP1A1 606T/T, ACE D/D). Однако в
целом данные по верификации генетических предикторов
предрасположенности к развитию пневмонии, а также по изучению особенностей течения данного заболевания у пациентов различного генетического профиля остаются разрозненными, что требует проведения дополнительных исследований.
Таким образом, с учетом современных научных представлений о факторах риска развития и потенциальной тяжести течения внебольничной пневмонии, а также ввиду малого количества исследований в зарубежной и отечественной медицинской науке становится актуальным вопрос комплексного изучения клинико-лабораторных, соматометрических и молекулярно-генетических показателей, являющихся прогностически значимыми для ведения пациентов с диагнозом внебольничная пневмония.
Степень разработанности темы. В отечественной литературе представлены отдельные исследования о влиянии индивидуально-типологических особенностей внешних признаков организма, таких как соматотип, масса тела и компонентный состав тела на риск развития ВП [Бобырев С.Е., 2000, Войтешак А.А., 2002, Скидан В.И., 2004, Синопальников А.И., 2008, Кохан С.Т.,2011], однако данные факторы в большинстве случаев не содержат информации о характере клинического течения ВП и особенностях патогенетически обоснованного подхода к их лечению в зависимости от соматотипических характеристик пациента.
Наряду с развитием современных клинических подходов в диагностике и прогнозировании состояния пациентов в последние десятилетия получили развитие и молекулярно-генетические технологии, используемые для
прогнозирования эффекта терапии и тяжести течения отдельных соматических заболеваний [Tiwari J.L., 2012, Campbell P., 2013, Trowsdale J., 2013, White S.R., 2013]. В работе отечественных ученых были изучены полиморфизмы – CD14 (C-159T), TNF--(G-308A) и FCGR2A (His166Arg) с развитием пневмонического осложнения гриппа A H1N1 [Страмбовская Н.Н., 2011]. Аналогичные работы были проведены в ряде зарубежных стран, что позволило установить ассоциации генных ансамблей с развитием стрептококковой пневмонии [Yee A. M., 2000, Yuan F., 2003. Berdeli A., 2004, Князева А.С., 2014]. В то же время требуют дальнейшего изучения способы верификации генетических детерминант тяжелого, затяжного и осложненного течения ВП, а также отличия их представительства у лиц с различными индивидуально-типологическими особенностями.
Цель исследования: изучить особенности клинического течения внебольничных пневмоний у лиц молодого возраста с учетом индивидуально-типологических характеристик организма.
Задачи исследования:
-
Изучить динамику клинических симптомов и физикальных показателей клинического статуса у пациентов с различными соматотипами в ходе лечения внебольничной пневмонии.
-
Исследовать инструментальные показатели, характеризующие функцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем у молодых лиц с внебольничной пневмонией, и определить особенности их динамики в зависимости от соматотипа пациента.
-
Проанализировать изменения лабораторных показателей в ходе лечения внебольничной пневмонии у молодых лиц с различными соматотипами.
-
Провести сравнительный анализ динамики компонентного состава тела в ходе лечения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста с различными соматотипами.
-
Верифицировать предикторы неблагоприятных клинических вариантов течения внебольничной пневмонии у пациентов с различными соматотипами.
-
Оценить влияние полиморфизма генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, ферментов первой фазы детоксикации ксенобиотиков и хемокиновых рецепторов на риск развития неблагоприятных клинических вариантов течения внебольничной пневмонии у пациентов молодого возраста с различными соматотипами.
Научная новизна. Изучены особенности клинического течения внебольничных пневмоний у молодых лиц в зависимости от соматотипа. Впервые установлено, что комплексная оценка индивидуально-типологических показателей, включающих соматотип и компонентный состав тела, имеет более высокое прогностическое значение в отношении рисков неблагоприятного течения внебольничной пневмонии по сравнению с классической оценкой массы тела и состояния питания пациента.
Показано, что риск возникновения тяжелых и осложненных форм выше у
пациентов с грудным соматотипом, а затяжных – у лиц с брюшным соматотипом по классификации В.В. Бунака.
Получены новые данные о предикторах тяжелого, затяжного и осложненного течения внебольничной пневмонии у молодых лиц в зависимости от индивидуально-типологических особенностей организма.
Верифицированы новые генетические детерминанты неблагоприятного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста.
Установлено, что наличие GG генотипа гена IL-10 (1082G/A; rs1800896) в 3,2 раза повышает относительный риск развития тяжелого течения и в 2,7 раза риск развития затяжного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста.
Определено, что наличие AA или AG генотипа гена TNF- (308G/A; rs1800629) повышает относительный риск развития тяжелого течения в 3,3 раза, затяжного течения в 2,6 раза, и осложненного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в 1,9 раза. Наиболее высокий риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП у пациентов молодого возраста верифицирован у лиц грудного и брюшного соматотипа в сочетании с AA или AG полиморфизмом гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также у лиц с сочетанием грудного соматотипа и GG полиморфизма гена IL-10 (1082G/A; rs1800896).
Выявлено, что наличие TT или TC генотипа гена CYP2C9 (430C/T; rs1799853) в 1,4 раза повышает относительный риск развития затяжного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста.
Обнаружено, что наличие в геноме хотя бы одного del32-аллеля гена CCR5 снижает относительный риск развития тяжелого течения в 1,6 раза, а осложненного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в 1,7 раза.
Теоретическая и практическая значимость работы. Установлено, что характер клинического течения ВП и риск развития тяжелых, затяжных и осложненных форм клинического течения ВП зависит от индивидуально-типологических особенностей пациента.
Верифицированы клинические, метаболические, функциональные и генетические факторы, существенным образом влияющие на риск развития неблагоприятных клинических вариантов течения ВП. Показано, что данные предикторные профили имеют отличия у пациентов с различным соматотипом.
Показан характер изменения компонентного состава тела в ходе лечения пациентов с ВП различных соматотипов, что позволяет персонализировать патогенетическую терапию таким пациентам.
Выделены группы пациентов с ВП с высокой и низкой предрасположенностью к развитию неблагоприятных клинических вариантов течения данного заболевания.
Полученные в ходе исследования данные могут быть эффективно использованы в рамках реализации распоряжения Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 2580-р «Об утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года»
[59], Указа Президента РФ от 1 декабря 2016 г. № 642 «О Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации» [83], Приказа Министерства здравоохранения РФ от 30 апреля 2013 г. № 281 «Об утверждении научных платформ медицинской науки» [57] и представляет большой интерес для решения ряда важных научных задач в терапии.
Личное участие автора в получении результатов. Автор принимал личное участие в клиническом обследовании и лечении пациентов, самостоятельно выполнял ряд инструментальных исследований, организовал выполнение лабораторных исследований и генетического тестирования пациентов. Диссертантом лично разработана индивидуальная карта обследования пациента для лиц с внебольничной пневмонией. Автор самостоятельно выполнил анализ медицинской документации, сформировал базу данных, провел статистическую обработку, анализ и обобщение полученных в ходе исследования результатов.
Методология и методы исследования. Методологической основой работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного мультицентрового сравнительного исследования с применением адекватных аналитических методов исследования. Обработка полученных результатов исследования проведена с использованием соответствующих методов вариационной статистики и современных методов математического анализа.
Положения, выносимые на защиту:
-
Исходные показатели и динамика основных клинико-функциональных, лабораторных параметров, а также показателей, характеризующих компонентный состав тела, существенно различаются у молодых лиц с внебольничной пневмонией с разными соматотипами. Комплексная оценка индивидуально-типологических особенностей, включая соматотип и компонентный состав тела имеет большее значение в отношении прогноза рисков неблагоприятного течения внебольничной пневмонии по сравнению с классической оценкой массы тела пациента.
-
Профили предикторов неблагоприятного клинического течения (тяжелого, затяжного, осложненного) внебольничной пневмонии различны у молодых лиц в зависимости от индивидуально-типологических особенностей. Риск возникновения тяжелых и осложненных форм выше у пациентов с грудным соматотипом, затяжных – у лиц с брюшным соматотипом.
-
С тяжелым течением ВП у пациентов молодого возраста ассоциированы GG генотип гена IL-10 (1082G/A; rs1800896), AA и AG генотипы гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также ins32/ins32 генотип гена CCR5-del32.
С затяжным течением ВП у лиц молодого возраста ассоциированы GG генотип гена IL-10 (1082G/A; rs1800896), AA и AG генотипы гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также TT и TC генотипы гена CYP2C9 (430C/T; rs1799853).
С осложненным течением ВП у лиц молодого возраста ассоциированы AA и AG генотипы гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также ins32/ins32 генотип
гена CCR5-del32.
Наибольший риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП у пациентов молодого возраста отмечен среди лиц грудного и брюшного соматотипа в сочетании с AA или AG полиморфизмом гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также у лиц с сочетанием грудного соматотипа и GG полиморфизма гена IL-10 (1082G/A; rs1800896).
Степень достоверности и апробация результатов. Адекватная статистическая значимость полученных в ходе исследования результатов обеспечена применением современных технологий сбора и анализа результатов обследования пациентов с ВП, достаточным числом обследованных пациентов, а также применением современных статистических методов математического анализа полученных научных данных, соответствующих поставленным задачам.
Материалы исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры военно-полевой терапии Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, лечебную и научную работу Федерального государственного бюджетного учреждения «442 военный клинический госпиталь имени З.П. Соловьева» Министерства обороны Российской Федерации и филиала №4 Федерального государственного бюджетного учреждения «3 Центральный военный клинический госпиталь имени А.А. Вишневского» Министерства обороны Российской Федерации, научную работу лаборатории медицинской генетики Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».
Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на: XIX Международной медико-биологической научной конференции молодых учёных «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (в рамках ежегодной всероссийской конференции «Человек и его здоровье»), СПб, 2016; всероссийской научной конференции «Современные аспекты организации учебного процесса и музейного дела на кафедрах морфологического профиля», СПб, 2016; юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию образования научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова «Современные проблемы охраны здоровья военнослужащих», СПб, 2016; XX международной медико-биологической научной конференции молодых учёных «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (в рамках ежегодной всероссийской конференции «Человек и его здоровье»), СПб, 2017; всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения–2017», СПб, 2017; IX всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2017», СПб, 2017; международной научной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора Асфандиярова Р.И. «Структурные преобразования органов и тканей в норме и при возникновении антропогенных факторов», г. Астрахань, 2017; всеармейской научно-
практической конференции, посвященной 95-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН профессора Г.И. Алексеева «Актуальные вопросы военно-полевой терапии», СПб, 2017; всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию 25-го ЦВКГ РВСН – филиала №3 ФГБУ «3 ЦВКГ имени А.А. Вишневского» МО РФ «Специализированная медицинская помощь в многопрофильном стационаре. Состояние и перспективы развития в военном госпитале», г. Одинцово, 2017; всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения–2018», СПб, 2018; XIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», СПб, 2018.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 26 печатных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах из перечня изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах и состоит из введения, шести глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 41 рисунком и 40 таблицами. Список литературы включает 100 отечественных и 90 иностранных источников.
Современные представления о классификации, диагностике, клиническом течении и лечении внебольничных пневмоний
Несмотря на значительный прогресс в лечении ВП бактериальной этиологии, необходимость разработки еще более эффективных клинических рекомендаций по-прежнему актуальна ввиду высокого уровня заболеваемости и распространенности тяжелого течения. Любые клинические рекомендации классифицируются согласно принципам доказательной медицины.
На сегодняшний день отечественные рекомендации (разработка ученых Российского респираторного общества, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии и Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов) базируются на опыте разработок по ведению ВП стран Европы и США, имеющих наиболее высокую доказательную базу [17, 94], и включают важные позиции из рекомендаций Британского торакального общества [111, 143], Европейского респираторного общества [130], совместного руководства 2007 года Американского общества инфекционных болезней (IDSA) и Американского торакального общества [147], Канадского общества инфекционных болезней/Канадского торакального общества (CIDS/CTS, 2000), а также Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC, 1997) [114, 146].
Первый выпуск Национальных рекомендаций по ведению взрослых пациентов с ВП в Российской Федерации вышел в свет в 2003 г. Разработчиками стали специалисты и эксперты Российского респираторного общества, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов. Тем не менее, следуя за расширением и обновлением доказательной базы по ведению пациентов с ВП, получением новых знаний об эпидемиологии, лекарственной устойчивости, возможностей диагностики респираторных инфекций и др., данные рекомендации регулярно подвергаются модификациям. В настоящее время среди пульмонологов существует мнение об ограниченности использования протоколов в зависимости от ряда условий. Например, полное следование по антибактериальной схеме при некоторых условиях регионального обеспечения медицинскими средствами может оказаться невозможным. В случаях индивидуальной чувствительности может возникнуть проблема подбора препарата. Использование рекомендаций лимитировано у терминальных пациентов с полирезистентностью к возбудителям. Главным элементом адаптации клинических рекомендаций должна быть предварительная оценка микробиологического фона у пациентов, особенно с тяжелым течением [17].
Для достижения I уровня доказательств (высокий) локально адаптированные рекомендации следует использовать только при их доказанном эффекте в положительной динамике состояния пациента и наилучшего клинического исхода лечения (уровень I доказательств). После внедрения любых новых подходов необходимо проводить мониторинг эффективности по определенным индикаторам, таким, например, как уровень смертности, доля неэффективности терапии, количество необоснованных госпитализаций и койко-дней, продолжительность в/в антибактериальной терапии. При этом разработка местных клинических рекомендаций должна быть ориентирована на повышение как общей, так и отдельной результативности в ведении пациентов. Одним из ключевых элементов менеджмента пациентов с ВП является стартовая оценка тяжести состояния. Соответственно результатам оценки, планируется последующая диагностическая тактика и, собственно, сама терапия [17]. На сегодняшний день в медицинской практике широко используется ряд клинико-лабораторных шкал, базирующихся на оценке степени тяжести ВП. После получения результатов оценки тяжести больного и/или прогноза решается вопрос о выборе того, где и как оптимально проводить дальнейший менеджмент [94]. В основу классификации пневмонии, позволяющей в достаточной степени адекватно назначить этиотропную терапию и определить особенности клинического течения заболевания, должен быть положен этиологический принцип. Сюда же можно отнести классификацию по МКБ 10, однако низкая степень раннего выявления возбудителей у пациентов с ВП создают определенные сложности в применении данной классификации [152].
В настоящее время в национальных рекомендациях также предлагается к использованию классификация, которая учитывает условия инфицирования паренхимы легких и особенности иммунологического статуса организма человека. Данная классификация стратифицирует пневмонии на внебольничные, нозокомиальные и связанные с оказанием медицинской помощи [92, 155].
Основные диагностические мероприятия при подозрениии на пневмонию должны быть ориентированы на верификацию диагноза ВП, определение этиологического компонента, прогнозирование течения и исхода болезни, обострения или декомпенсации коморбидных состояний, выявление тяжелых симптомов, являющихся показанием для перевода паицента в ОИТ, а также необходимости в респираторной поддержке и назначении вазопрессорных средств. Перечень ключевых исследований, помимо сбора стандартных анамнестических и физикальных данных, для всех пациентов с ВП, преимущественно тяжелого течения представлен в таблице 1.2.1. [92].
Одним из наиболее часто применяемых в клинической практике инструментов для проведения оценки тяжести и течения ВП является шкала PORT (Pneumonia Outcomes Research Team), состоящая из оценки 20 клинико-лабораторных индикаторов, с учетом которых выставляется индекс тяжести пневмонии (PSI – pneumonia severity index), делается прогноз о риске летального исхода, а также формируются последующие рекомендации по месту лечения (госпитальный или амбулаторный уровень) [65, 152]. Сложность использования шкалы PORT заключается в ее загруженности большим спектром биохимических индикаторов, включая: мочевину, натрий, глюкозу, гематокрит, pH, что зачастую может быть невыполнимо в ряде лечебно-профилактических учреждений.
Удобным инструментом для оценки степени тяжести внебольничной пневмонии является шкала CURB-65 / CRB-65 (confusion - расстройство сознания, urea - уровень азота мочевины 7 ммоль/л, respiratory rate - частота дыхательных движений в минуту 30/мин, lw blood pressure – сниженное артериальное давление (АД), age 65 – возраст 65) [103, 164, 169].
Наиболее эффективным инструментом оценки тяжести ВП является шкала SMART-CP / SMRT-C, включающая оценку таких параметров как S-систлическое АД 90 мм рт. ст., M-мультилбарная инфильтрация на рентгенграмме легких, A-урвень альбумина в плазме крви 3,5 г/дл, R-частта дыхания (50 лет – 25/мин, 50 лет – 30/мин), T-ЧСС125 уд/мин, C-нарушения сзнания, -ксигенация (Pa2 70 мм рт. ст. при взрасте 50 лет; 60 мм рт. ст. при взрасте 50 лет или Sp2 94% при взрасте 50 лет; 90% при взрасте 50 лет, P-рН артериальнй крви 7,35. Результаты оценки по данной шкале также используются для решения дальнейшей тактики по месту ведения пациента (высокий уровень доказательств). Данный инструмент является эффективным в оценке вероятности летального исхода и, следовательно, в прогнозировании показаний к госпитализации в общее отделение или же в отделение интенсивной терапии [65, 92, 152].
Кроме того, в клинических рекомендациях используется ряд прогностических параметров для оценки потенциального риска у каждого конкретного пациента, однако в последнее время уделяется особое внимание к поиску новых факторов, возможно, имеющих определенное влияние на клиническое течение внебольничной пневмонии. Остаются малоизученными факторы соматотипа пациента, влияние которого опосредовано можно пронаблюдать во влиянии фактора риска «Мужской пол» (Отношение шансов летального исхода=1,3 (95% Доверительный интервал: 1,2-1,4)). Согласно современным рекомендациям, при знании прогностических факторов и верной оценке тяжести взрослого пациента можно значительно сократить количество дорогостоящего для государства лечения в стационаре за счет амбулаторного ведения пациентов [92].
Всем пациентам с диагнозом ВП тяжелого течения абсолютно показано назначение системных антибактериальных препаратов, а для недопущения развития отека легких – контроль за сутки объема инфузионной терапии и диуреза. При гипоксемических состояниях требуется проведение респираторной поддержки с выполнением анализа газов крови. Ввиду потенциальной возможности возникновения системных тромбоэмболий при тяжелых ВП рекомендуется назначение низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина (высокий уровень доказательности); для профилактики стрессовых язв используются антисекреторные препараты (средний уровень доказательности); также следует назначать раннюю иммобилизацию (средний уровень доказательности) и ранний перевод пациентов на энтеральное питание (низкий уровень доказательности) [11, 103. 152].
Динамика показателей клинического статуса
Анализ исходных симптомов у пациентов с ВПНТ при поступлении в стационар и оценка их динамики в ходе лечения позволили выявить ряд особенностей, характерных для различных соматотипов.
Для пациентов с грудным соматотипом симптомы интоксикации в виде потливости, потери аппетита, озноба при поступлении были статистически значимо более выражены, чем у пациентов других групп.
У пациентов с мускульным соматотипом течение пневмонии характеризовалось более быстрым регрессом клинической симптоматики за исключением общей слабости и астенизации. В данной группе отмечено практически полное исчезновение симптомов к моменту разрешения очага инфильтрации. Сохраняющаяся общая слабость статистически значимо влияла на регрессивную динамику суммарного показателя оценки жалоб при сравнении всех исследуемых групп.
Начало пневмонии у пациентов с брюшным соматотипом статистически значимо характеризовалось превалированием в клинической картине таких симптомов как головные боли, одышка, потеря аппетита, при этом редкий кашель, общая слабость и одышка при физических нагрузках в данной группе пациентов к моменту разрешения пневмонической инфильтрации не элиминировались полностью, что отражалось на более высоком показателе суммарной оценки жалоб у этих пациентов. Особо следует отметить, что у пациентов данной группы зачастую отмечено несоответствие между тяжестью интоксикации и жалобами больного (Таблица 3.1.1).
Физикальные показатели клинической картины ВПНТ, выявленные в ходе физикального обследования, также позволили уточнить особенности данного заболевания у молодых лиц с различными соматотипами (Таблица 3.1.2.). У пациентов с грудным и мускульным соматотипом статистически значимо более высокие значения на момент поступления в стационар имели такие показатели как выраженность хрипов и крепитации, что частично может быть связано с более высокой аускультативной доступностью легких у таких пациентов. Также у пациентов указанных групп наблюдали более высокое значение показателя ограничения подвижности грудной клетки при дыхании. В то же время в группе пациентов с грудным соматотипом исходные показатели выраженности цианоза и вовлеченности в дыхательный процесс вспомогательной мускулатуры, имели статистически значимо более высокие значения по сравнению с исходными данными в других группах, что вероятно свидетельствует о более высокой частоте тяжелых форм течения пневмоний у пациентов в данной группе пациентов. Оценка исходных значений температуры тела свидетельствует о том, что наиболее высокие показатели выявлены у пациентов с грудным и брюшным соматотипами.
Показатель исходного уровня дыхательной недостаточности, определяемый по возникновению одышки в покое или при физической нагрузке, хотя и не отличался статистически значимо между группами, имел тенденцию к более высоким значениям у пациентов с брюшным соматотипом. Так же в данной группе отмечена тенденция к более высокому уровню интенсивности кашля и статистически значимо был выше исходный показатель интенсивности отхождения мокроты. По окончанию лечения после разрешения очага инфильтрации у пациентов исследуемых групп отмечено купирование всех физикальных показателей клинического статуса, статистически значимых отличий исследуемых показателей на момент завершения лечения между группами не выявлено.
Таким образом для пациентов с различными соматотипами характерны некоторые особенности симптомов и физикальных показателей при ВПНТ, характеризующиеся более выраженными исходными признаками клинического течения и интоксикации у пациентов с грудным соматотипом и более длительным персистированием астенической симптоматики у лиц с брюшным соматотипом.
Полиморфизм гена TNF-
Распределение генотипов в целом по группе соответствовало европейской популяции и удовлетворяло равновесию Харди-Вайнберга: GG – 138 (68%), AG – 62 (30%) и AA – 4 (2%). Исходя из выявленного полиморфизма гена TNF- все пациенты были разделены на 2 группы (GG и AA+AG), ввиду редкого распространения в популяции и среди обследованных лиц АА гомозигот, а также в связи с тем, что по литературным данным наличие даже одного А– аллеля в генотипе отражается на количестве продуцироемого провоспалительного цитокина TNF-, увеличивая его выработку в среднем на 20% [78, 152].
Анализ частоты возникновения тяжелых форм течения ВП у лиц молодого возраста с различными вариантами полиморфизма гена TNF- представлен на рисунке 4.2.1. У пациентов с AA+AG полиморфизмами тяжелое течение ВП выявлено в 36%, у лиц с GG полиморфизмом в 5% случаев. В целом наличие А аллеля гена TNF- (308G/A; rs1800629) определяет более высокий риск возникновения тяжелых форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие G аллеля в генотипе пациента (36% и 14% соответственно).
Среди всех пациентов с тяжелым течением ВП GG генотип наблюдали у 23%, AG+AA генотипы у 77% пациентов. Указанные различия в распределении пациентов по категориям тяжести ВП у лиц с различными генотипами гена TNF- (308G/A; rs1800629) были статистически значимы (число степеней свободы=1, 2 =56,494, критическое значение 2 =6,635, р 0,001) (Рисунок 4.2.2.).
Расчет относительного риска показал, что при наличии AA или AG генотипа гена TNF- (308G/A; rs1800629) риск тяжелого течения ВП у лиц молодого возраста в 3,3 раза выше, чем у лиц с GG генотипом (Таблица 4.2.1).
Анализ частоты возникновения затяжных форм течения ВП у лиц молодого возраста с различными вариантами полиморфизма гена TNF- представлен на рисунке 4.2.3. У пациентов с GG полиморфизмом затяжное течение ВП выявлено в 9%, у лиц с AG и АА полиморфизмами затяжное течение верифицировано в 41% случаев.
В целом наличие А аллеля гена TNF- (308G/A; rs1800629) определяет более высокий риск возникновения затяжных форм течения ВП у лиц молодого возраста, чем наличие G аллеля в генотипе пациента (41% и 18% соответственно).
Среди всех пациентов с затяжным течением ВП GG генотип наблюдали у 31%, AG или AA генотип у 69% пациентов. Различия в распределении пациентов по категориям затяжного течения ВП у лиц с различными генотипами гена TNF- (308G/A; rs1800629) были статистически значимы (число степеней свободы=1, 2 =41,781, критическое значение 2 =6,635 при р 0,01, р 0,01) (Рисунок 4.2.4.).
Среди всех пациентов с осложненным течением ВП GG генотип наблюдали у 42%, AG и AA генотип у 58% пациентов. Установлено, что различия в распределении пациентов по категориям осложненного течения ВП в зависимости от генотипа гена TNF- (308G/A; rs1800629) были статистически значимы (число степеней свободы=1, 2 =21,936, критическое значение 2 =6,635 при уровне значимости р 0,01, р 0,01) (Рисунок 4.2.6.).
Расчет относительного риска показал, что при наличии AA и AG генотипов гена TNF- (308G/A; rs1800629) риск осложненного течения ВП у лиц молодого возраста в 1,9 раза выше, чем у лиц с GG генотипом (Таблица 4.2.3).
Для оценки интегральной ассоциации различных генотипов гена TNF- (308G/A; rs1800629) с неблагоприятными клиническими формами течения ВП (тяжелое, затяжное, осложненное течение) выполнен сравнительный анализ риска у лиц молодого возраста с использованием марковских моделей прогноза (дерева решений).
Установлено, что интегральный риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП составляет 1,686 балла для GG генотипа и -1,944 балла для AG и AA генотипов гена TNF- (308G/A; rs1800629) при нормированном диапазоне риска [-3; 3] (от -3 (неблагоприятное течение) до +3 баллов (благоприятное течение) (Рисунок 4.2.7.).
Полученные в ходе анализа данные позволяют заключить, что наиболее прогностически благоприятным в отношении снижения риска возникновения неблагоприятных клинических форм течения ВП у лиц молодого возраста является GG генотип гена TNF- (308G/A; rs1800629), в то время как у пациентов с AA и AG генотипами наблюдается существенно более высокий риск возникновения тяжелых, затяжных и осложненных клинических форм течения ВП.
Интегральный анализ риска неблагоприятного течения внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста в зависимости от ключевых индивидуально-типологических особенностей организма
В целях оценки влияния комплекса индивидуально-типологических особенностей пациента на риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП у лиц молодого возраста был выполнен факторный анализ структуры признаков в группах пациентов с ВП с различными соматотипами. Для выполнения данного вида анализа был рассчитан индекс неблагоприятного течения ВП, который рассчитывался как сумма баллов, начисляемая за наличие (-1 балл) либо отсутствие (+1 балл) в клинической картине течения ВП тяжелого, затяжного или осложненного течения ВП (диапазон значений [-3; 3]). Факторный анализ включал изучение комплексного влияния основных соматотипических, антропометрических, генетических, анамнестических факторов, а также параметров компонентного состава тела на дисперсию данного индекса в каждой группе.
Установлено, что у пациентов с грудным соматотипом факторная модель, на 79% определяющая дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП включала следующие основные факторы. Первый фактор (факторная нагрузка 38%) распространил свое влияние на такие показатели как полиморфизм гена IL-10, а также основные показатели компонентного состава тела (ОСВ, ОММ+В, ОСЖ). Второй фактор (факторная нагрузка 23%) включал влияние таких показателей как полиморфизм гена TNF- и ИМТ. Третий фактор (факторная нагрузка 19%) распространил свое влияние на такие показатели как курение, вакцинация, повторная пневмония за 3 года и полиморфизм гена CCR5. Остальные изучаемые показатели не оказывали значимого влияния на дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП у пациентов данной группы (Рисунок 5.4.1.).
У пациентов с мускульным соматотипом факторная модель, на 72% определяющая дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП включала следующие основные факторы. Первый фактор (факторная нагрузка 29%) распространил свое влияние на такие показатели как полиморфизм генов IL-10 и TNF-. Второй фактор (факторная нагрузка 22%) включал влияние таких показателей компонентного состава тела как ОСВ и ОММ+В. Третий фактор (факторная нагрузка 21%) распространил свое влияние на такие антропометрические показатели как масса тела и ИМТ, а также показатели анамнеза (вакцинация, повторная пневмония за 3 года). Остальные изучаемые показатели не оказывали значимого влияния на дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП у пациентов данной группы (Рисунок 5.4.2.).
У пациентов с брюшным соматотипом факторная модель, на 82% определяющая дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП включала следующие основные факторы. Первый фактор (факторная нагрузка 39%) распространил свое влияние на такие показатели как полиморфизм гена TNF- и такие показатели компонентного состава тела, как ОСВ и ОСЖ. Второй фактор (факторная нагрузка 31%) включал влияние таких показателей как полиморфизм гена IL-10 и такие антропометрические параметры как масса тела и ИМТ.
Третий фактор (факторная нагрузка 12%) распространил свое влияние на такие анамнестические показатели как курение и вакцинация. Остальные изучаемые показатели не оказывали значимого влияния на дисперсию индекса неблагоприятного течения ВП у пациентов данной группы (Рисунок 5.4.3.).
Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов всех групп риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП, в первую очередь, определяется генотипом пациента и параметрами компонентного состава тела. Полиморфизмы генов IL-10 и TNF- имели наибольшее влияние на развитие неблагоприятного течения ВП у лиц молодого возраста всех соматотипов.
Для данных генов был проведен дополнительный расчет интегрального риска, который позволил количественно сравнить риск неблагоприятного течения при различных сочетаниях соматотипа и полиморфизма исследуемых генов (Таблицы 5.4.1. и 5.4.2.).
Полученные результаты позволяют заключить, что наибольший риск развития неблагоприятных клинических форм течения ВП у пациентов молодого возраста отмечен среди лиц грудного и брюшного соматотипа в сочетании с AA или AG полиморфизмом гена TNF- (308G/A; rs1800629), а также у лиц с сочетанием грудного соматотипа и GG полиморфизма гена IL-10 (1082G/A; rs1800896).