Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония. Актуальность проблемы коморбидности в современной клинической практике 13
1.2 Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции 18
1.3 Подходы к терапии артериальной гипертонии у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Сложности подбора антигипертензивных препаратов 28
1.4 Новые терапевтические стратегии для лечения артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких 38
ГЛАВА 2. Материалы, методы исследования и лечения 42
2.1 Общая характеристика исследования 42
2.2 Дизайн исследования 43
2.3 Характеристика больных, включенных в исследование 46
2.4 Методы исследования 56
2.4.1 Клиническое обследование 56
2.4.2 Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография) 59
2.4.3 Тест с шестиминутной ходьбой 62
2.4.4 Суточное мониторирование артериального давления 63
2.4.5 Эхокардиография 65
2.4.6 Исследование биохимических маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции 66
2.4.7 Оценка качества жизни пациентов 67
2.5 Характеристика препаратов, использованных в работе 70
2.6 Методики статистического анализа фактических данных 72
ГЛАВА 3. Лабораторно-инструментальные показатели больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 74
3.1 Показатели суточного мониторирования артериального давления и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 74
3.2 Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 79
3.3 Взаимосвязи показателей воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции с параметрами, характеризующими состояние сердечно сосудистой и дыхательной систем у больных с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 81
ГЛАВА 4. Антигипертензивная эффективность и безопасность диуретиков у больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 85
4.1 Антигипертензивная эффективность диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида 85
4.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования артериального давления 87
4.3 Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой на фоне лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 94
4.4 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на показатели качества жизни пациентов 96
4.5 Оценка переносимости и клиническая безопасность диуретиков 4
индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида 100
4.5.1 Динамика показателей спирометрии и бодиплетизмографии под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 102
4.5.2 Влияние диуретиков индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на уровень калия крови 104
ГЛАВА 5. Влияние диуретиков на биохимические маркеры воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией 107
5.1 Динамика маркеров воспаления в процессе лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 107
5.2 Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции под влиянием терапии диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом 109
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 112
Клинический пример 136
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список сокращений 145
Список использованной литературы
- Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции
- Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография)
- Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией
- Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой на фоне лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом
Единство факторов риска и патогенетических механизмов хронической обструктивной болезни легких и артериальной гипертонии. Маркеры воспаления и эндотелиальной дисфункции
В настоящее время происходит накопление новых данных о специфических механизмах становления и прогрессирования АГ при ХОБЛ. Происходит дополнение и переосмысление действия традиционных АГП с точки зрения воздействия на хроническое системное воспаление и состояние эндотелия, раскрываются механизмы их вазо- и органопротективного действия.
Все это открывает новые терапевтические горизонты, формирует новые терапевтические мишени при различных заболеваниях, в том числе ХОБЛ и АГ. При выборе АГП необходимо учитывать не только непосредственно гипотензивный эффект препарата, но и его влияние на регресс сосудистого ремоделирования за счет снижения провоспалительных стимулов и положительного влияния на дисфункцию эндотелия.
Всё вышеописанное диктует необходимость более детального изучения общих взаимоотягощающих механизмов АГ и ХОБЛ с поиском дифференцированных путей медикаментозной коррекции при сочетании этих нозологии. В настоящее время антигипертензивная фармакологическая база представлена большим спектром различных групп препаратов. В основе современных схем лечения АГ лежат знания, объясняющие патогенез данного заболевания и направленные на снижение АД и профилактику сердечнососудистых событий. Кроме того, за последние годы накоплено большое количество данных о роли дисфункции эндотелия, которая, очевидно, играет немаловажную роль в становлении и прогрессировании АГ.
Появились доказательства взаимовлияния сопутствующих заболеваний, имеющих общие патогенетические точки соприкосновения, к которым в данном случае относится ХОБЛ. Таким образом, современная концепция лечения АГ должна включать в себя не только снижение давления, но и защиту органов-мишеней, коим, в том числе, является и эндотелий сосудов. В проспективных исследованиях было показано, что эндотелиальная дисфункция напрямую связана с увеличенным уровнем сердечно-сосудистых событий [2, 139, 184].
Поскольку патологические изменения функции эндотелия служат независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства ССЗ, эндотелий представляется идеальной мишенью для терапии [149].
Эндотелий является новой терапевтической стратегией при лечении ССЗ, в том числе и при АГ. По мнению многих исследователей, улучшение функции эндотелия может служить суррогатной конечной точкой для оценки эффективности антигипертензивной терапии.
Цель терапии при эндотелиальной дисфункции — устранение парадоксальной вазоконстрикции и с помощью повышенной доступности N0 в стенке сосудов создание защитной среды в отношении факторов, приводящих к ССЗ. Основной задачей является улучшение доступности эндогенного N0 благодаря стимуляции NO-синтазы или ингибированию распада.
Индапамид пролонгированного действия, помимо доказанного гипотензивного действия, обладает рядом плейотропных эффектов, таких как прямое вазодилатирующее действие благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышение синтеза простациклина в сосудистой стенке и ПГЕг в почках, подавление синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора за счет увеличения синтеза эндотелиального простациклина. Кроме того, индапамид обладает антиоксидантными свойствами, повышая биодоступность оксида азота (N0), уменьшая его разрушение, тем самым улучшая структурное и функциональное состояние эндотелия [10, 23, 137, 162, 191]. Комбинированное лечение небольшими дозами ИАПФ (периндоприла) и индапамида сопровождалось увеличением базального освобождения NO [59, 62, 162].
Большинство исследований по изучению влияния индапамида на состояние эндотелия и интенсивность хронического воспаления проводилось у больных с изолированной АГ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось.
Так, в исследовании Xie Q.Y. и соавт. [220] показано, что на фоне лечения индапамидом у пациентов с АГ наблюдалось достоверное уменьшение плазменной концентрации моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 (МСР-1), макрофагального воспалительного протеина 1-а (МІРІ-а) и растворимого Р-селектина, являющихся маркерами дисфункции эндотелия.
В других исследованиях было показано благоприятное влияние индапамида на снижение интенсивности хронического воспаления у больных с АГ. Так, у больных с повышенным уровнем СРБ при лечении индапамидом отмечалась его положительная динамика, что могло быть обусловлено уменьшением хронического гемодинамического стресса [48]. В исследовании Amar J. и соавт. [65] комбинация периндоприла с индапамидом достоверно лучше снижала уровень повышенного СРБ у больных с АГ, по сравнению с атенололом.
Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия индапамида на общие патогенетические механизмы ХОБЛ и АГ дают основание для дальнейших исследований не только при изолированной АГ, но и её сочетании с другими патологиями, оказывающими огромное влияние на прогрессирование АГ, в том числе и ХОБЛ.
Анализ данных литературы подтверждает, что патогенетически обоснованным у больных ХОБЛ в сочетании с АГ является применение индапамида пролонгированного действия.
Обоснование эффективности применения АГП у больных ХОБЛ с АГ на основе оценки их влияния на специфические биохимические маркеры является перспективным подходом, поскольку имеющиеся в литературе данные достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при АГ у больных ХОБЛ. Следовательно, важно изучить возможности влияния индапамида пролонгированного действия на специфические маркеры, активность которых нарушена при сочетании ХОБЛ с АГ.
Проведенный анализ работ отечественных и зарубежных исследователей показал недостаточную изученность применения индапамида пролонгированного действия у больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Хорошо освещенным остаются лишь оценка антигипертензиновой эффективности и метаболической безопасности у больных с монопатологией АГ. Нет публикаций, посвященных изучению влияния индапамида на общие патогенетические звенья у больных ХОБЛ с АГ и безопасности его применения, основываясь на динамике клинических проявлений ХОБЛ, вентиляционной функции легких и уровня калия крови. Все это стало предметом изучения настоящего исследования.
Исследование вентиляционной функции легких (спирометрия, бодиплетизмография)
Этот метод является наиболее простым средством для индивидуального наблюдения и мониторирования течения заболевания, позволяет оценить уровень повседневной активности больных.
Тест 6-минутной ходьбы (6-МТ) проводился в утренние часы, через 3-4 часа после легкого завтрака и как минимум через 2 часа после курения в соответствии со стандартным протоколом [105]. В течение 10 минут до проведения теста 6-МТ пациенты отдыхали и инструктировались по методике проведения теста. Больным предлагалось ходить по измеренному коридору в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние в течение 6 минут. При этом пациентам разрешалось останавливаться и отдыхать во время теста, однако они должны были возобновлять ходьбу, когда считали это возможным. Во время ходьбы разрешалось подбадривать пациентов фразами: «Все идет хорошо», «Продолжайте в том же темпе». Перед началом и в конце теста оценивались сатурация артериальной крови кислородом (SpC ) методом пульсоксиметрии на аппарате Nonin 8500 (США), одышка по 10-балльной визуальной шкале Борга, где 0 - нет одышки, 10 - максимальная одышка [75].
Пациенты прекращали ходьбу при возникновении следующих симптомов: тяжелая одышка, боль в грудной клетке, головокружение, боль в ногах, снижение SpC 2 86%. По истечении 6 минут пациенты останавливались и присаживались для отдыха. Дистанция, пройденная в течение 6 минут, измерялась в метрах и сравнивалась с должным показателем 6-МТ, рассчитываем с учетом пола, возраста (годы), роста (см) и веса (кг) пациента по следующей формуле [55]:
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) выполнялось самостоятельно с использованием портативного монитора системы АВРМ-04 (производитель «Meditech», Венгрия), осуществляющего регистрацию АД и ЧСС в фазу декомпрессии осциллометрическим методом. Программирование регистратора и расшифровку данных производили с помощью специализированной компьютерной программы CardioVisions v.1.18.22 (2011).
Для индивидуального контроля качества измерений при установке монитора и его снятии проводили одновременные верифицирующие измерения АД тонометром.
Измерения АД и ЧСС начинали в 9-12 часов утра. Интервалы между измерениями АД устанавливали равными 15 мин в период бодрствования (06-00 — 22-00) и 30 мин ночью (22-00 — 06-00). Всем обследуемым проводили подробный инструктаж. Пациенты вели дневники самоконтроля, где указывали время и длительность периодов физической активности и отдыха, время отхода ко сну и пробуждения, моменты приема пищи и лекарств, курения, появление и прекращение различных симптомов и т.д. Эти данные учитывали при интерпретации результатов СМАД.
По окончании суточного цикла измерений данные переносили посредством интерфейсного кабеля в персональный компьютер для последующего анализа, вывода полученных результатов на печать и сохранения в базе данных.
Некоторые измерения по различным причинам оказывались невалидными и выбраковывались самой программой. Кроме того, допускалась дополнительная коррекция при экспертной оценке данных. Для последующего анализа отбирали протоколы мониторирования, содержащие не менее 56 успешных измерений за сутки, в т.ч. не менее 2-х измерений в течение одного часа, либо потерявшие вследствие артефактов не более 10% измерений. В противном случае пациенту проводили повторное мониторирование.
С помощью программы CardioVisions определяли следующие показатели СМАД: средние величины (среднеарифметические) систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и ЧСС в целом за 24 часа, в периоды бодрствования и сна; максимальные и минимальные значения САД, ДАД и ЧСС в целом за 24 часа, в периоды бодрствования и сна; средние величины (среднеарифметические) среднего АД в целом за 24 часа, в периоды бодрствования и сна; гипертоническая нагрузка (индекс времени [ИВ]) - процент измерений АД, превышающих принятый за верхнюю границу нормы уровень АД, от общего количества регистрации за сутки, в периоды бодрствования и сна; суточный индекс (СИ) (степень ночного снижения АД) - разница между средними дневными и ночными показателями АД, выраженная в процентах к среднедневным показателям [53].
Эхокардиографическое исследование проводилось совместно с врачом (к.м.н. Романова В.И.) межклинического отделения ультразвуковой диагностики (зав. отд. - к.м.н. Дженжера Н.А.) Университетской клинической больницы № 1 в двухмерном и М-модальном режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE Medical Systems. Все показатели рассчитывались как средние за три сердечных цикла. В М-модальном режиме ЭхоКГ определяли конечно-диастолический и конечно-систолический размеры (КДР, КСР) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и толщину задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) в диастолу. Для расчета конечного диастолического и конечного систолического объемов (КДО и КСО) ЛЖ, глобальной систолической функции (фракции выброса ЛЖ - ФВ) использовали метод L.Teichholtz.
В качестве критерия гипертрофии ЛЖ, согласно фрамингемским критериям [189], принимали величину ИММЛЖ более 100 г/см для женщин и более 131 г/см для мужчин.
Наряду с изучением систолической функции определяли состояние диастолической функции ЛЖ по трансмитральному диастолическому потоку и ПЖ - по транстрикуспидальному потоку в импульсном допплеровском режиме. Рассчитывали соотношение максимальных скоростей кровотока в фазу быстрого наполнения (VE) и в систолу предсердия (VA): VE/VA ЛЖ- диастолическая функция ЛЖ и VE/VA ПЖ- диастолическая функция ПЖ в норме 1,0-1,5 ед). На основании этих данных определяли тип диастолического наполнения ЛЖ: нормальный при VE/VA 1-2, I тип диастолической дисфункции (нарушение релаксации) при VE/VA 1, удлинение изоволюметрического расслабления желудочка (IVRT) и времени замедления кровотока пика Е (DT); II тип диастолической дисфункции (псевдонормальный) при VE/VA 1; III тип (рестриктивный) при увеличении VE, снижении VA, VE/VA 1,5.
Определение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) проводили с помощью непрерывноволновой допплерографии. Систолический градиент давления между ПЖ и правым предсердием (ПП) рассчитывали по уравнению Бернулли с использованием пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [Berger et al., 1985]. Регистрация потока трикуспидальной регургитации производилась из апикального и/или субкостального доступа. Сумма транстрикуспидального градиента давления (PGTK) И давления в ПП (Рпп) принималась равной систолическому давлению в ЛА (при отсутствии стеноза клапана легочной артерии). Давление в правом предсердии оценивали эмпирически, используя метод Kircher [Kirshir et al., 1990].
Исходные уровни маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической обструктивнои болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией
В настоящее время отмечается высокая частота встречаемости пациентов с сочетанной патологией, имеющая тенденцию к увеличению, в том числе и больных с ССЗ и БОЗ. Больные с АГ и ХОБЛ относятся к наиболее часто встречающейся комбинации кардиореспираторных заболеваний, которая представляет определенные сложности для практических врачей. По данным разных авторов, частота АГ у больных ХОБЛ колеблется в довольно широком диапазоне, достигая 76,3% случаев [21, 27, 49, 67].
Ведение таких больных имеет свои особенности и должно быть особенно тщательным в связи с тем, что ХОБЛ значительно увеличивает риск прогрессирования ССЗ и вероятность смертельного исхода. Так, у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения ОФВі риск сердечно-сосудистой смерти возрастает на 28%, других событий - на 20% [67].
Очевидно, что высокая распространенность сочетания ХОБЛ и АГ является не только результатом сочетания двух различных заболеваний, но и отражением существования взаимосвязей между этими заболеваниями с общими звеньями патогенеза, требующими детального изучения и неоднозначного подхода к терапии. Одним из основных патогенетических механизмов объединяющих ХОБЛ и АГ служит персистирующее системное воспаление, ведущее к формированию эндотелиальной дисфункции, которая служит независимым предиктором неблагоприятного прогноза большинства сердечно-сосудистых заболеваний, что делает эндотелий идеальной мишенью для терапии [122, 149, 207].
В настоящее время накапливается все больше данных о том, что не только локальное воспаление в бронхах, но и персистирующее системное воспаление, свойственное больным ХОБЛ, вносит свой вклад в патогенез ССЗ у больных с бронхообструктивной патологией, способствуя развитию и прогрессированию дисфункции эндотелия.
Таким образом, в настоящее время сосуществование ХОБЛ и сердечнососудистой патологии рассматривают как с позиции простого сочетания болезней у лиц пожилого возраста, так и с точки зрения развития и прогрессирования таких основных сердечно-сосудистых событий, включая АГ и ИБС, как результат системного воспаления при ХОБЛ. Наличие вышеописанных фактов и предположений определило интерес к данной проблеме и заставило продолжить её изучение.
В представленном исследовании были проанализированы особенности течения АГ у больных ХОБЛ, состояние морфофункциональных параметров сердца, а также были исследованы уровни маркеров системного, локального воспаления и эндотелиальной дисфункции.
В настоящее время особенности течения АГ у пациентов с ХОБЛ и комплексный подход к выбору АГП остаются недостаточно изученными и продолжают исследоваться. При широком выборе лекарственных средств со схожим антигипертензивным эффектом, предпочтение следует отдавать препаратам с доказанным положительным влиянием на специфические биохимические маркеры, активность которых изменена у больных ХОБЛ с АГ.
Проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ существует, так как ряд препаратов, ограничены к применению при БОЗ. Применение тиазидных и петлевых диуретиков, входящих в число 5 основных классов АГП, нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный, липидный и электролитный обмен.
Этих побочных проявлений лишен тиазидоподобный диуретик - индапамид пролонгированного действия, клиническая эффективность которого при лечении АГ доказаны и представлены в крупномасштабных многоцентровых исследованиях. В многочисленных клинических рандомизированных исследованиях [72, 115, 155] показаны органопротективные свойства индапамида пролонгированного действия. Вместе с тем, исследований по оценке эффективности и безопасности применения индапамида в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ не проводилось.
Индапамид пролонгированного действия, помимо доказанного гипотензивного эффекта, обладает рядом плейотропных свойств, однако большинство исследований [137, 162, 191] по изучению влияния индапамида на состояние эндотелия и интенсивность хронического воспаления проводилось у больных с изолированной АГ. Подобных исследований в условиях коморбидности с ХОБЛ не проводилось.
Таким образом, теоретические предпосылки благоприятного действия индапамида пролонгированного действия на общие патогенетические механизмы ХОБЛ и АГ дают основание для дальнейших исследований не только при изолированной АГ, но и её сочетании с другими патологиями, в том числе и ХОБЛ, оказывающей огромное влияние на прогрессирование АГ.
С учетом вышеизложенных положений проводилось исследование, целью которого являлось обоснование клинической эффективности и безопасности применения индапамида пролонгированного действия и сопоставление с применением другого, часто назначаемого в клиничекой практике тиазидного диуретика - гидрохлортиазида в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ. В нашем исследовании анализировались не только клиническая эффективность и переносимость терапии диуретиками, но, также обсуждались дополнительные критерии эффективности проводимого лечения с учетом оценки их влияния на маркеры воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции.
В исследование было включено 65 больных с ХОБЛ I-IV стадии (GOLD 2008г.) в периоде стабильного течения заболевания, страдающих АГ 1, 2 и 3 степенями повышения АД, у которых проводимая ранее антигипертензивная терапия была недостаточно эффективной (без достижения целевого уровня АД 140/90 мм рт.ст.). Это были пациенты с эссенциальной гипертонией, становление которой существенно предшествовало развитию ХОБЛ.
Всем 65 включенным в исследование пациентам ХОБЛ с АГ было проведено СМАД, по данным которого и были проанализированы особенности течения АГ у больных с сочетанной бронхообструктивной патологией. Отмечено более существенное повышение средних ночных значений САД и ДАД относительно дневных показателей и повышение СУПСАД, что, вероятнее всего, связано с ухудшением бронхиальной проходимости в ночные и утренние часы, и ассоциируется с повышенным сердечно-сосудистым риском.
В исследовании Ohasama Study в Японии на основании длительного наблюдения пациентов (на протяжении более 10 лет) получены убедительные доказательства патологического влияния утреннего подъема АД на увеличение смертности от сердечно-сосудистых событий на фоне АГ [128]. Объясняли это тем, что в утренние часы происходит резкий подъем АД, который рассматривается как пусковой механизм развития кардиоваскулярных катастроф. Также, в этот период отмечены микрогемодинамические нарушения в виде повышения агрегации тромбоцитов, снижения фибринолитической активности крови, повышения тонуса артерий, в том числе и коронарных [94, 126, 132]. Кроме того, повышение цифр АД у больных с АГ и ХОБЛ может быть связано с усилением бронхообструктивных явлений в ночные и утренние часы.
Все это наряду с повышением АД становится триггером развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Следует отметить, что зачастую в утренний период времени медикаментозный контроль повышенного АД у пациентов с АГ осуществляется неэффективно и остается вне зоны воздействия антигипертензивной терапии. Таким образом, предупреждение выраженного повышения АД в утренние часы по сравнению с ночными путем применения пролонгированных форм гипотензивных препаратов будет способствовать профилактике серьезных жизненно опасных осложнений.
Динамика показателей теста с 6-минутной ходьбой на фоне лечения диуретиками индапамидом пролонгированного действия и гидрохлортиазидом
Актуальным является выявление дополнительных плейотропных эффектов у исследуемых препаратов. При исследовании динамики маркеров эндотелиальной дисфункции статистически значимые изменения маркеров (эндотелина-1 и sP-селектина) отмечались только в группе А на фоне лечения индапамидом пролонгированного действия. Медиана уровня эндотелина-1 в группе А исходно составила 4,23 фмоль/мл и в процессе лечения индапамидом пролонгированного действия достоверно значимо снизилась на 31,2%, приблизившись к нормальным показателям - 2,24 фмоль/мл. Уровень sP-селектина достоверно снизился на 14,0%.
Влияние добавления в комплексную терапию больных ХОБЛ с АГ диуретиков - индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на динамику уровня эндотелина-1 и sP-селектина в сравниваемых группах проиллюстрировано на рисунках 13,14. эндотелин-1, фмоль/мл
Корреляционный анализ выявил наличие прямых достоверных взаимосвязей между степенью снижения hsCPE и эндотелина-1 на фоне применения индапамида пролонгированного действия со степенью снижения САД24: (г=0,65, р=0,05) и (г=0,73, р=0,045), соответственно, что позволяет сопоставить антигипертензивную эффективность индапамида с его влиянием на биохимические маркеры. В группе Б достоверных корреляционных связей между динамикой изучаемых маркеров с антигипертензивной эффективностью гидрохлортиазида не выявлено.
Преимущество индапамида пролонгированного действия в снижении интенсивности маркеров воспалния и эндотелиальной дисфункции объясняется наличием у него дополнительных плейотропных эффектов в отличие от гидрохлортиазида. Индапамид пролонгированного действия, помимо натрийуретического действия, характерного для всех тиазидных диуретиков, обладает дополнительными вазодилатирующими свойствами, благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышению синтеза простациклина в сосудистой стенке и ПГЕ2 в почках и подавлению синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [69, 137, 162, 191].
Сочетание ХОБЛ и АГ накладывает известные ограничения на выбор и комбинирование антигипертензивных средств. Крупных исследований по изучению влияния тиазидных диуретиков на респираторную функцию до настоящего времени проведено не было, что представило для нас особый интерес. Анализ колебаний вентиляционных показателей в ходе подбора и проведения длительного лечения АГ является необходимым мероприятием комплексного подхода к терапии АГ и ХОБЛ. В наше исследование вошли пациенты со значительными обструктивными нарушениями в целом по группе. При клинической оценке безопасности и переносимости индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида не отмечено ухудшения клинических проявлений ХОБЛ в связи с применением диуретиков. Обострений ХОБЛ в период проводимой антигипертензивной терапии зафиксировано не было.
При первоначальной оценке легочной функции пациенты в обеих группах были сопоставимы по степени тяжести бронхиальной обструкции. В процессе терапии диуретиками при изучении динамики показателей спирометрии в обеих группах терапии к концу периода наблюдения не выявлено статистически значимой отрицательной динамки показателей ФВД, что может свидетельствовать о безопасности применения этих диуретиков у исследуемой категории больных. У пациентов в группе А на фоне приема индапамида пролонгированного действия через 12 недель терапии была отмечена тенденция к увеличению значения ОФВ1, не достигшая статистической значимости (р=0,180). При изучении динамики параметров бодиплетизмографии у пациентов в сравниваемых группах также не было отмечено достоверных изменений к концу периода наблюдения по сравнению с исходными данными, что позволяет говорить об отсутствии негативного влияния индапамида пролонгированного действия и гидрохлортиазида на исходно имеющуюся гиперинфляцию у обследуемых больных.
Таким образом, оба изучаемых препарата показали свою хорошую переносимость и безопасность у больных ХОБЛ с АГ вне зависимости от степени выраженности явлений бронхообструктивного синдрома. Тот факт, что легочная функция у больных, получавших диуретики за 12 недель не ухудшилась, может свидетельствовать о безопасности препаратов у исследуемой категории больных, и их назначение в полной мере оправдано для коррекции АГ.
Следует помнить, что при назначении тиазидных диуретиков больным с АГ и ХОБЛ существенно возрастает риск возникновения нежелательных явлений в виде гипокалиемии, который увеличивается при одновременном применении бета2-агонистов, ИГКС и особенно системных ГКС [130]. У больных ХОБЛ даже небольшая потеря калия негативно влияет на работу дыхательной мускулатуры и может способствовать прогрессированию ДН, что ведет к развитию метаболического алкалоза, угнетению дыхательного центра и существенно усугубляет гипоксию. В такой ситуации из диуретиков предпочтительнее назначение индапамида. В различных клинических исследованиях было показано, что индапамид пролонгированного действия не вызывает значимых изменений электролитного обмена [120, 162, 191], что также подтверждают и результаты собственного исследования. Через 12 недель лечения в группе А при добавлении в терапию индапамида пролонгированного действия не было выявлено статистически значимой динамики уровня калия крови (р=0,589).
Частоту развития гипокалиемии изучали в сравнительных исследованиях разных лекарственных форм индапамида. В краткосрочном исследовании через 4-6 нед лечения Арифоном ретард 1,5 мг снижение уровня калия составило 0,2-0,3 ммоль/л, а частота клинически значимой гипокалиемии (К 3 ммоль/л) - 1,5% [100]. Через 3 мес. лечения Арифоном ретард 1,5 мг уровень калия снизился достоверно меньше, реже наблюдали клинически значимую гипокалиемию у больных АГ; дальнейшее лечение в течение 9 мес. не сопровождалось клинически значимым снижением уровня калия (до 3,88 ммоль/л), а частота гипокалиемии не превышала 2,3% [66].
На фоне лечения гидрохлортиазидом через 12 недель лечения было выявлено статистически значимое снижение уровня калия крови на 4,2% (р=0,007), который составил 4,4 [4,2;4,6] мэкв/л, что не сопровождалось клинически значимой гипокалиемией (рис. 15).