Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Эпидемиология артериальной гипертонии у мужчин и женщин 13
1.2. Гендерные особенности регуляции артериального давления 15
1.3. Дисфункция эндотелия: фокус на эндотелин-1 17
1.4. Гендерные различия функции эндотелия 31
1.5. Особенности гипотензивной терапии у мужчин и женщин 35
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 40
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 40
2.2. Структура работы. 45
2.3. Методы исследования 46
2.3.1 Общеклиническое обследование
2.3.2. Физикальные исследования 47
2.3.3. Инструментальные методы исследования 47
2.3.4. Лабораторные методы исследования 49
2.4. Методы статистической обработки результатов исследования 51
ГЛАВА III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 53
3.1. Сравнительная оценка суточного мониторирования артериального давления у больных эссенциальной артериальной гипертонией в зависимости от пола и возраста 53
3.2. Состояние липидного обменау больных эссенциальной артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц в зависимости от пола и возраста 62
3.2.1. Сравнительная оценка состояния липидного обмена у практически здоровых лиц в зависимости от пола и возраста 62
3.2.2. Сравнительная оценка состояния липидного обмена у больных эссенциальной артериальной гипертонией в зависимости от пола и возраста 67
3.3. Гендерные особенности функционального состояния сосудистой стенки у пациентов эссенциальной артериальной гипертонией 73
3.4. Изучение гормонального статуса у женщин с эссенциальной артериальной гипертонией 83
3.5. Взаимосвязь уровня артериального давления и функционального состояния сосудистой стенки с гормональным статусому женщин в зависимости от возраста 91
3.6. Динамика изучаемых показателей на фоне гипотензивной терапии у больных эссенциальной артериальной гипертонией в зависимости от пола 100
Заключение 122
Выводы 131
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
- Гендерные особенности регуляции артериального давления
- Общеклиническое обследование
- Состояние липидного обменау больных эссенциальной артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц в зависимости от пола и возраста
- Взаимосвязь уровня артериального давления и функционального состояния сосудистой стенки с гормональным статусому женщин в зависимости от возраста
Гендерные особенности регуляции артериального давления
Патологические сосудистые эффекты ЭТ-1 у пациентов с АГ могут проявляться посредством уменьшения образования NO, вызванного ЭД на фоне повышенного АД [157]. Интересны данные V.F.Panoulas с соавторами (2008 г), которые выявили генетическую детерминированность высокого уровня ЭТ-1 у пациентов с ревматоидным артритом (РА), страдающих АГ. Исследователями был выделен ген, гомозиготность по которому была сопряжена с увеличенной выработкой ЭТ-1 и повышенными показателями систолического и пульсового давления [155]. Кроме этого, имеются свидетельства того, что низкий уровень ЭТ-1 также генетически предопределён [189]. В недавно завершенном исследовании было установлено, что у больных РА и у пациентов с сочетанием РА и ишемической болезнью сердца установлено достоверное повышение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Также были установлены взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 и показателями клинико-лабораторной активности заболевания, а также по мере нарастания функционального класса стенокардии напряжения [10].
В научной литературе имеются мнения о том, что ЭТ-1 принимает участие в обусловленном АГ ремоделировании сердца и сосудов, а также гипертоническом повреждении почек [108, 171]. S.Sakai c соавторами (2012 г) выяснили механизм такого влияния. ЭТ-1 индуцирует гипертрофию кардиомиоцитов посредством регуляции активности фосфорилирования РНК-полимеразы II [164].
Независимо от наличия повышения уровня ЭТ-1 применение «анти-эндотелиновых» средств сопровождается вазодилатацией и падением уровня АД у больных с АГ. Существуют убедительные наблюдения повышенной активности ЭТ-1 при симптоматической АГ, в том числе преэклампсии и АГ на фоне болезни почек [71, 95]. ЭТ-1 играет важную роль в легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), как первичной, так и вторичной [70, 97, 101, 113, 118]. В начале 2016 г опубликованы результаты 14-летнего наблюдения за популяцией афроамериканцев с повышенным систолическим давлением в легочной артерии (ЛА) более 40 мм.рт.ст, выявленным при эхокардиографии [118]. Уровень ЭТ-1 коррелировал со степенью повышения давления в ЛА, смертностью и прогрессированием СН. ЭТ-1 является показателем, предопределяющим тяжесть и риск возможных осложнений при коронарной патологии, ЛАГ, АГ, атеросклеротических поражениях сосудов, патологии печени, СД и др. [88, 97, 102, 114, 120, 153, 168, 197]. Это объясняет высокий уровень научного и практического интереса к определению содержания данного пептида в крови и тканях. Выявлена повышенная экспрессия ЭТ-1 при старении в эндотелиальных клетках как в экспериментальных условиях in vitro, так и в естественных - in vivo. Это может способствовать повышению АД у пациентов пожилого возраста [47, 52, 126].
Повышенный уровень ЭТ-1 сопряжён со снижением в организме количества прогениторных клеток эндотелия, уровень которых имеет обратную взаимосвязь с показателем смертности у пациентов с АГ [46, 54, 68, 69, 71, 77, 78, 89].
ЭТ-1, принимает участие в индукции и прогрессировании склеротических изменений почек, что ведет к нарастанию почечной недостаточности и увеличению риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, со степенью которой коррелирует содержание ЭТ-1 в плазме крови [89, 95, 144,172, 171]. Высокие показатели ЭТ-1 отмечаются у всех пациентов с ЛАГ, различной этиологии [182,187]. Прослеживается прямая корреляция между увеличением экспрессии ЭТ-1 и уровнем среднего давления в ЛА, а также уровнем парциального давления кислорода в крови [77, 97, 103, 113, 114,118, 202].
В исследовании A.L. Perez с соавторами (2016 г.) оценивали взаимосвязь между динамикой показателя ЭТ-1 и неблагоприятными исходами у пациентов с острой СН [159]. При проведении многофакторного анализа было выявлено, что повышение уровня ЭТ-1 в первые двое-трое суток от момента развития заболевания, ассоциировано с высоким показателем смертности или ухудшения течения СН в течение шести месяцев наблюдения за состоянием больных. Таким образом, ЭТ-1 может быть дополнительным прогностическим фактором у этой категории пациентов [74, 81]. Это справедливо для любой стадии заболевания.
Повышение экспрессии и продукции ЭТ-1 сопряжено с увеличением частоты развития ишемии и ИМ [73, 85, 184].
Содержание ЭТ-1 в крови коррелирует с уровнем смертности в течение года у больных, перенесших ИМ. Причём эта взаимосвязь имеет более высокую степень достоверности, чем содержание норадреналина, предсердного натрийуретического пептида или данные эхокардиографии (ЭхоКГ) [73, 145, 153].
Уровень ЭТ-1 и его предшественника big-эндотелин-1, согласно данным G.M. Boffa с соавторами (2005 г.), полученным при обследовании пациентов с СН различных функциональных классов по-NYHA (New York Heart Association, 1994г.), коррелирует с тяжестью заболевания и основными клиническими параметрами, которые его характеризуют: фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ), степенью недостаточности, уровнем систолического давления, частотой сердечных сокращений (ЧСС), наличием недостаточности по малому или большому кругам кровообращения [
Общеклиническое обследование
Лабораторные методы исследования проводились в лабораториях ГБУ РД «Республиканская клиническая больница» и медицинского центра «ГЕПАР» г. Махачкала. Всем пациентам общий, биохимический анализы крови и общий анализ мочи осуществляли унифицированным методом в биохимической лаборатории ГБУ РД «Республиканская клиническая больница» (г. Махачкалы). Уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ в сыворотке крови определяли посредством ферментативного колориметрического метода с использованием наборов фирмы "DIASYS" (Германия) на биохимическом автоматическом анализаторе "EXPRESS PEUS" (фирма "CHIRON / Diagnostics", Великобритания). Результаты выражали в ммоль/л. Принцип метода:
ОХС из состава эфиров высвобождается под действием фермента холестеринэстеразы. При участии фермента холестериноксидазы ОХС окисляется до 4-холестен-3-она. Образующаяся перекись водорода, при участии фермента пероксидазы, способствует окислительному азосочетанию 4-аминоантипирина и фенола с образованием окрашенного соединения (хинониминовый краситель). Интенсивность окраски реакционной среды пропорциональна содержанию холестерина в исследуемом материале и определяется фотометрически при длине волны 500 (490-520) нм. ХС-ЛПНП определяли с использованием набора реагентов для определения концентрации ХС-ЛПНП в сыворотке и плазме крови человека производства «Ольвекс диагностикум». При добавлении к исследуемому образцу гепарина ХС-ЛПНП преципитируются в своей изоэлектрической точке при рН - 5,10. После центрифугирования в супернатанте остаётся холестерин хиломикронов, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и ХС-ЛПВП. Концентрация ХС-ЛПНП определяется разницей ОХС и холестерина-супернатанта. Определение ХС-ЛПВП проводили следующим методом: хиломикроны, ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП осаждаются при добавлении к образцу фосфорновольфрамовой кислоты и Mg2+. После центрифугирования в супернатанте остаётся только ХС-ЛПВП, концентрация которого определяется так же, как концентрация ОХС. Для определения соотношения между собой атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, рассчитывали коэффицент атерогенности (КА): (ОХС – ХС-ЛПВП)/ХС-ЛПВП (референсные значения 2,2 -3,5).
В ходе анализа результатов применяли критерии национальных рекомендаций «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (V пересмотр, 2012)», в соответствии с которыми увеличенным уровнем считается содержание ОХС 5,5 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,5 ммоль/л, ТГ 1,7 ммоль/л, оптимальными показателями ХС ЛПВП- 1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин. Нами также использованы клинические критерии: ОХС 5,0 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,0 ммоль/л [50].
Для оценки измерений углеводного обмена и диагностики СД пользовались диагностическими критериями ВОЗ (1999 г.). Диагноз СД устанавливали при концентрации глюкозы натощак 6,1 ммоль/л в цельной крови и 7,1 ммоль/л в сыворотке крови.
Методы иммуноферментного анализа Все ИФА исследования проводились в лаборатории медицинского центра «Гепар» (г. Махачкала). Исследование уровня эндотелина-1 Характеристика эндотелиальной функции включала определение содержания ЭТ-1 в крови обследованных. Образцы крови для определения уровня ЭТ-1 плазмы крови отбирали в утренние часы (8.00) в охлаждённые силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б и центрифугировали при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. оборотов в минуту в течение 15 минут. После этого плазму крови немедленно замораживали и хранили при температуре не более -350С. Определение уровня ЭТ-1 в образцах проводили иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелин 1–21» («Biomedica Medizinprodukte Gmb H&co», Австрия) на приборе Униплан.
Определение концентрации ЭТ-1 в исследуемых пробах проводилось путём построения графика (калибровочной кривой) в координатах: ось абсцисс – концентрация ЭТ-1 в фмоль/мл, ось ординат – значение оптической плотности образца, проводили прямую до пересечения с калибровочной кривой, от полученной точки пересечения опускали перпендикуляр на ось абсцисс. Точка пересечения и являлась искомым значением концентрации ЭТ-1.
Исследование гормонального статуса у женщин Определение уровней эстрадиола, ФСГ, кортизола, альдостерона проводилось методом ИФАс использованием реактивов («BiomedicaMedizinprodukteGmbH&co», Австрия) на приборе Униплан. Для определения эстрадиола и ФСГ взятие крови для анализа осуществлялось в фолликулярную фазу менструального цикла. Для исключения ошибочных результатов выполнялось двухкратное повторение исследования.
Результаты были статистически обработаны с помощью программ «Microsoft Exсel» и «Statistica 10.0». Определяли следующие статистические показатели для нормального распределённого признака: среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (±SD). Для непараметрических количественных данных были определены: медиана, квартили, 5 и 95% процентили. Достоверность различий, исследуемых выборочных данных при нормальном распределении с учётом равенства дисперсий групп определялись при помощи критерия Стьюдента (t) (для несвязанных выборок) и парного критерия Стьюдента (для связанных выборок).
Состояние липидного обменау больных эссенциальной артериальной гипертонией и у практически здоровых лиц в зависимости от пола и возраста
Таким образом, проведенные нами исследования выявили, наличие ЭД у больных ЭАГ. Как у мужчин, так и у женщин уровень ЭТ-1 был достоверно (p 0,001) выше, чем в группе контроля, однако наибольшая его концентрация была выявлена в группе женщин в постменопаузе. При проведении гендерного анализа в группах больных было выявлено достоверное (p 0,05) повышение уровня ЭТ-1 у женщин, чем у мужчин, Сравнительная характеристика среди женщин, страдающих АГ, показала более высокую его концентрацию в постменопаузе. Кроме того, у женщин в постменопаузе было установлено наличие взаимосвязи между концентрацией ЭТ-1 и показателями липидного спектра (ОХС, ХС-ЛПНП и ТГ), а также среднесуточными значениями САД и ПАД по результатам СМАД у женщин вне зависимости от возраста. Полученные нами корреляционные взаимосвязи позволяют предположить, что высокий уровень ЭТ-1, как один из мощных вазоконстрикторных факторов, способствует развитию АГ у женщин в постменопаузе. Приведем следующий клинический пример. Больная З., 61 год (история болезни № 24/0291), находилась на стационарном лечении в отделении кардиологии № 3 РКБ с 13.03.2015 по 26.03.2015 г. Клинический диагноз:Артериальная гипертензияI стадии, 2 степени, риск ССО II. Дислипидемия. Ожирение II степени. Жалобы на головные боли в затылочно-височной области, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами при подъеме АД, слабость. Максимальные цифры АД по словам больной 170\100 мм.рт.ст. Из анамнеза стало известно, что подъемы АД отмечаются около 7-8 лет, сопровождающееся головной болью, головокружением, по поводу чего обратилась к врачам по месту жительства, и была назначена терапия (какими препаратами не помнит). В последующем неоднократно находилась на стационарном лечении, данных за симптоматическую АГ не выявлено. Амбулаторно регулярно гипотензивную терапию не получала. При подъемах АД ситуационно принимала коринфар, капотен. Наследственный анамнез отягощен: мать страдала АГ и ожирением.
Status praesens. Состояние больной удовлетворительное, кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, периферические лимфоузлы не увеличены. ИМТ= 36 кг/м. Отмечается распределение подкожно-жировой клетчатки по абдоминальному типу. В лёгких – везикулярное дыхание, патологические шумы не выслушиваются. Частота дыхательных движений 18 в минуту. Границы относительной тупости сердца: правая- по правому краю грудины, верхняя в III межреберье, левая – на 0,5 см кнутри от левой среднеключичной линии. Тоны сердца при аускультации ясные, ритм правильный, ЧСС 84 в минуту, пульс – 84 в минуту. Акцент II тона над аортой. АД=170/100 мм. рт.ст. Печень у края реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
Данные лабораторно-инструментальных исследований: Общий анализ крови: гемоглобин – 124 г /л, эритроциты – 4,7х1012/л, лейкоциты – 5,5х109/л (эозинофилы – 2%, палочкоядерные – 3, сегментоядерные – 47,3%, лимфоциты – 27%, моноциты – 7%), СОЭ – 14 мм/ч. Общий анализ мочи: Цвет – соломенно-желтый, удельный вес – 1021, белок не обнаружен, лейкоциты – 0-1-2 в поле зрения, эритроциты – 0, эпителий плоский – 0-1-2 в поле зрения. Биохимический анализ крови: СРБ – 0 мг/мл, ОХС – 6,5 ммоль/л, ХС-ЛПНП – 3,7 ммоль/л, ХС - ЛПВП – 1,0 ммоль/л, КА=5,5, сахар – 5,1 ммоль/л, АСТ – 11,2 Ед/л, АЛТ – 5,9 Ед/л, креатинин – 87 мкмоль/л. Маркеры гепатитов А, В и С отрицательные. Уровень ЭТ-1 составил 11,3 фмоль/мл. Содержание эстрадиола – 72,3 нмоль/л, пролактина- 335,2 мМЕ/мл, ФСГ 38,6 мМЕ/мл, альдостерона- 265,1 нмоль/л, кортизола – 401 нмоль/л. ЭКГ: Ритм синусовый, правильный. ЧСС – 82 в мин. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: за время наблюдения регистрировался синусовый ритм со средней ЧСС днем 85 уд.в мин., ночью – 76 уд. в мин. Минимальная ЧСС – 53 уд. в минуту (во время сна). Максимальная ЧСС – 101 уд.в мин. (во время подъёма по лестнице). Была выполнена физическая нагрузка в виде подъёма по лестнице, за время которой не было зарегистрировано изменений сегмента ST. Эктопическая активность сердца не обнаружена. ЭХО-КГ. Заключение: Полости сердца не расширены. Глобальная сократимость миокарда удовлетворительная. Фракция выброса — 56 %.
СМАД: Среднее суточное значение АД 149\87 мм.рт.ст. Среднее суточное значение пульсового давления в пределах нормы (49 мм.рт.ст). Среднее ЧСС за сутки 85 уд в минуту (макс – 102, мин – 65). Суточный индекс для САД и ДАД нарушен по типу: «недостаточная степень ночного снижения АД» (non – dipper). Величина утреннего подъема САД и ДАД повышена. Скорость утреннего подъема САД повышена, ДАД повышена. Максимальный пик подъема САД- 174 мм.рт.ст., ДАД- 91 мм.рт.ст.
Таким образом, у пациентки в постменопаузе с ЭАГ I стадии, 2 степени, среднего риска, с ожирением 2 степени, с изменениями липидного спектра, уровень ЭТ-1 был значительно повышен по сравнению с соответствующим показателем в группе контроля. Также выявлено увеличение концентрации альдостерона, кортизола и пролактина в сыворотке крови в сравнении с группой женщин без АГ сопоставимой по возрасту.
Взаимосвязь уровня артериального давления и функционального состояния сосудистой стенки с гормональным статусому женщин в зависимости от возраста
На фоне терапии отмечено снижение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови во всех группах исследуемых больных, по сравнению с исходными данными.
При оценке показателя ЭТ-1 в группах женщин отмечено его достоверное снижение в первой и во второй группах (1,49±0,7 фмоль\мл и 1,1±0,2 фмоль\мл, р 0,05; 9,9±1,1 фмоль\мл и 6,2±0,3 фмоль/мл,р 0,001 до и после лечения соответственно). В третьей и четвертой группах также отмечалось достоверное снижение уровня ЭТ-1 в сыворотке крови (1,67±0,7 фмоль\мл, и 1,4±0,1 фмоль\мл, р 0,05; 6,5±0,9 фмоль\мл и 4,4±0,2 фмоль/мл, р 0,05 до и после лечения соответственно). У женщин отмечалось снижение уровня ЭТ-1 на 26,1 % (р 0,05) от исходного уровня в первой группе против 37,3 % (р 0,001) во второй группе. В группах мужчин влияние ирбесартана на уровень ЭТ-1 в сыворотке крови характеризовалось его снижением на 16,2 % (р 0,05) от исходного уровня в третьей группе против 32,3 % (р 0,05) в четвертой группе.
Таким образом на фоне антигипертензивной терапии во всех группах исследуемых больных отмечалось снижение уровня ЭТ-1 по сравнению с исходными данными. Причем, антигипертензивное лечение способствовало более значимому снижению уровня ЭТ-1 в сыворотке крови у мужчин и женщин старше 50 лет, по сравнению с более молодыми пациентами. Гендерный анализ показал, что у женщин уровень ЭТ-1 в сыворотке крови снижался в большей степени, чем у мужчин.
До лечения После лечения До лечения После лечения ФСГ (мМЕ/ мл) 5,7±1,8 5,9±0,9 0,05 39,2±7,6 40,9±5,3 0,05 Пролактин (мМЕ/мл) 328,3±26,1 326,2±22,3 0,05 358,8±31,7 353,1±9,7 0,05 Эстрадиол (нмоль/л) 324,23,4 331,1±22,5 0,05 60,6±5,3 64,1±5,9 0,05 Кортизол (нмоль/л) 396,2±22,3 379,5±28,9 0,05 429,7±29,6 422,4±33, 1 0,05 Альдостерон (нмоль/л) 189,5±19,6 174,4±9,7 0,05 248,1±37,3 239,8±9,3 0,05 На фоне лечения выявлено повышение уровня ФСГ (в первой группе 5,7±1,8 мМЕ\мл и 5,9±0,9 мМЕ\мл, р 0,05, во второй группе 39,2±7,6 мМЕ\мл и 40,9±5,3 мМЕ\мл, р 0,05) и эстрадиола (в первой группе 324,23±32,5 нмоль\л и 331,1±22,5 нмоль\л, р 0,05 и во второй группе 60,6±5,3 нмоль\л и 64,1±5,9 нмоль\л, р 0,05) до и после лечения соответственно, а также незначительное снижение уровня пролактина в первой (328,3±26,1 мМЕ\мл и 326,2±22,3 мМЕ\мл, p 0,05) и во второй группе женщин (358, 8±31,7 мМЕ\мл и 353,1±9,7 мМЕ\мл, p 0,05) до и после лечения соответственно), однако статистичеки значимых изменений не выявлено. Также отмечено статистически незначимое (p 0,05) снижение уровня альдостерона в первой группе (189,5±19,6 нмоль\л и 174,4±9,7 нмоль\л, p 0,05), во второй группе (248,1±37,3 нмоль\л и 239,8±9,3 нмоль\л, p 0,05) и кортизола в сыворотке крови в первой группе (396,2±22,3 нмоль\л и 379,5±28,9 нмоль\л, p 0,05) во второй группе (429,7±19,6 нмоль\л и 422,4±33,1 нмоль\л, p 0,05).
Таким образом, на фоне терапии ирбесартаном, у обследованных пациентов статистически значимых (p 0,05) изменений уровней ФСГ, эстрадиола, пролактина, кортизола и альдостерона выявлено не было.
При выборе антигипертензивной терапии необходимо учитывать гендерные особенности действия препаратов. В результате нашего исследования на фоне гипотензивной монотерапии ирбесартаном во всех группах исследуемых больных отмечалось положительное влияние на суточный профиль АД по результатам СМАД, а также снижение уровня ЭТ-1 по сравнению с исходными данными. Длительный прием ирбесартана способствует улучшению суточного профиля, уменьшая количество «нон-дипперов» и увеличивая количество пациентов с нормальным суточным профилем («диппер»). Причем, антигипертензивное лечение способствовало более значимому снижению АД и уровня ЭТ-1 в сыворотке крови у мужчин и женщин старше 50 лет, по сравнению с более молодыми пациентами. Гендерный анализ показал, что эффективность терапии в большей степени выявлена у женщин в постменопаузе.
Основными стимулами образования и секреции ЭТ-1 являются гипоксия, ишемия и стресс. При анализе результатов исследования циркулирующих маркёров ФЭ на фоне применения ирбесартана отмечалось достоверное (p 0,05) уменьшение активности ЭТ-1 в сыворотке крови. В связи доказанным вкладом нарушений функциональной активности эндотелия в патогенез большинства ССЗ, в том числе и ЭАГ, коррекция ДЭ позволяет успешно снижать АД. Являясь высокоорганизованной регуляторной системой, контролирующей и обеспечивающей деятельность системы кровообращения и гомеостаз организма, эндотелий чутко реагирует на адекватные патогенетические методы терапии [14,17, 22,28, 40, 43, 44, 56].
Таким образом ибесартан обладает сопоставимыми по эффективности вазопротективными и органопротективными действиями у пациентов с ЭАГ, оказывающими хороший гипотензивный эффект и корригирующее воздействие на уровень ЭТ-1 и нарушения упруго-эластических свойств артериального русла.
Важнейшим фактором стабилизации повышенного АД являются структурные изменения сосудистой стенки, закономерно развивающиеся у больных АГ вслед за функциональными нарушениями ФЭ. Возникает диффузная распространенная гипертрофия сосудистой стенки, возникающая прежде всего в результате активации местной тканевой РААС. АТ II, образующийся в избыточном количестве в эндотелии, воздействует на ангиотензиновые рецепторы АТ2, приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, частичному повреждению внутренней мембраны. Стенка артериол утолщается, средние и мелкие сосуды превращаются в жесткие трубки с узким просветом, неспособные расширяться [112]. Эти изменения, как правило, сопровождаются стабилизацией АД на высоком уровне. Следует помнить, что на определенных стадиях формирования ЭАГ гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов является частично обратимой. Таким образом стойкое и длительное повышение АД сопровождается ДЭ с преобладание продукции вазоконстрикторных субстанций (тканевого А2, эндотелина) и снижением выработки депрессорных соединений (брадикинина, NO, простоциклина) [19, 77, 129,150].
Основным механизмом действия на систему NO БРА у больных АГ является, повидимому, блокада АТ1 рецепторов, приводящая к снижению продукции супероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. Так как стимуляция АТ1 рецепторов способствует образованию супероксидов, инактивирующих NO, а стимуляция АТ2 рецепторов приводит к вазодилатации и натрийурезу за счет активации системы брадикинина, NO, цГМФ, то направленность эффекта АТ- ІІ (усиление синтеза или инактивация NO) зависит от того, на какие рецепторы преимущественно он действует. Поэтому очевидно, что на фоне блокады АТ1 рецепторов создаются условия для повышенного функционирования незаблокированных АТ2 рецепторов, что приводит к накоплению NO [90].