Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16-36
1.1. Гемореология и микроциркуляция в клинике внутренних болезней
1.2. Нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом 22-24
1.2.1. Актуальность мониторинга тромбо-васкулярных осложнений при ревматоидном артрите
1.2.2 Нарушения гемореологии и микроциркуляции при ревматоидном артрите
1.2.3. Влияние нарушений гемореологии и микроциркуляции при ревматоидном артрите на течение заболевания
1.2.4. Синдромы гипервязкости крови в клинике внутренних болезней
1.3. Методы оценки гемореологии и микроциркуляции 31-34
1.4. Методы коррекции гемореологии и микроциркуляции
Заключение по главе 1
Глава 2. Mатериалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика обследованных лиц
2.2. Способы статистической обработки результатов исследования
2.3. Использованные методы исследования гемореологии
2.3.1. Оценка макрореологических показателей 45-46
2.3.2. Оценка микрореологических показателей 46-47
2.4. Использованные методы исследования микроциркуляции 47-54
2.4.1. Принцип метода лазерной допплеровской флоуметрии 49-50
50-54
2.4.2. Параметры микроциркуляции, анализировавшиеся в исследуемых группах 54-59
2.5. Методы коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом 55-57
2.5.1. Разработка способа оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами 58-59
2.5.2. Разработка компьютерной программы ЭВМ для оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами
2.6. Методы оценки влияния коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом на клинические проявления заболевания 61-64
2.7. Методы оценки влияния коррекции нарушений
гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом на качество жизни
Заключение по главе 2 64
65-72
Глава 3. Показатели гемореологии и микроциркуляции больных ревматоидным артритом и группы контроля
3.1. Параметры гемореологии в исследуемых группах 65-68
3.1.1. Реология крови лиц контрольной группы 65
3.1.2. Реология крови больных ревматоидным артритом 66-68
3.2. Параметры микроциркуляции в исследуемых группах
Заключение по главе 3 72
Глава 4. Коррекция нарушений гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
4.1. Влияние пентоксифиллина на нарушения гемореологии у больных ревматоидным артритом
4.2. Влияние пентоксифиллина на нарушения микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
Заключение по главе 4
Глава 5. Влияние коррекции гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом на клинические проявления заболевания и качество жизни
5.1. Влияние коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом на клинические проявления заболевания
5.2. Влияние коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции на качество жизни пациентов с ревматоидным артритом
Заключение по главе 5
Заключение 90-94
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы
- Нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
- Способы статистической обработки результатов исследования
- Реология крови лиц контрольной группы
- Влияние пентоксифиллина на нарушения микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Медико-социальная значимость ревматоидного артрита (РА) обусловлена как его широкой распространенностью (0,5-1% общей популяции), так и поражением преимущественно лиц трудоспособного возраста (Астапенко М.Г., 1983; Чичасова Н.В., 2000; Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф., 2003). Прогредиентное течение, ранняя инвалидизация и преждевременная смертность от осложнений РА, в частности тромбо-васкулярных, влекут за собой экономический ущерб для государства, сопоставимый с потерями от ишемической болезни сердца (Ступникова О.Н., Ландышев Ю.С., 2007; Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф., 2008; Насонов Е.Л., 2011; Wiles N., Symmons D.P., Harrison B. et al., 1999; Sangha O., 2000; Gabriel S.E., 2001).
Иммуноопосредованное поражение системы кровообращения у больных РА затрагивает сосуды среднего и мелкого калибра, вызывая развитие васкулита (Сидигин Я.И., Гусева Н.Г., Иванова М.М., 1994; Раденска-Лоповок С.Г., Насонова В.А., 1998). Реакции иммунокомплексного типа при ревматоидном васкулите увеличивают вязкость плазмы (ВП), что вызывает нарушение гемореологии и микроциркуляции, гипоксию и ишемию тканей (Паршина С.С., 2006; Ступникова О.Н., Ландышев Ю.С., 2007; Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова О.А., 2012; Андриенко А.В., Лычев В.Г., Усынин В.В., 2013).
Тромбо-васкулярные осложнения во многом определяют прогноз больных РА, что объясняет высокую значимость исследования микроциркуляции и гемореологии при данном заболевании (Шеметов Д.А., Мач Э.С., Шостак Н.А. и др., 2003; Мач Э.С., Алекперов Р.Т., 2004).
Одной из наиболее перспективных и неинвазивных методик является лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ), позволяющая визуализировать уровень микроциркуляции количественно (Богданова Э.А., Бранько В.В., Камшилина Л.С., 1998; Козлов В.И., Мач Э.С., Сидоров В.В., 2002; Рассказов Н.И и др., 2004).
Анализ количества публикаций за последние 10 лет на тему «нарушения микроциркуляции и гемореологии при РА» по данным международных поисковых систем PubMed и HighWire Press показывает, что количество статей, посвященных микроциркуляции и гемореологии при РА составляет менее 3% по отношению к общему числу публикаций по данной тематике в целом (Рис. 1).
Рис. 1. Обзор публикаций по теме «нарушения микроциркуляции и гемо-реологии при РА»
В доступной нам литературе, несмотря на наличие подробного описания
микроциркуляторного и гемореологического статуса больных
ревматологическими заболеваниями, в том числе РА, изменения микроциркуляции излагаются приемущественно не систематизировано.
Кроме того, не разработан оптимальный комплекс методов оценки данных нарушений и алгоритмов их коррекции, который может быть использован в широкой клинической практике для диагностики состояния микроциркуляторного русла и контролируемой терапии выявленных изменений.
Применение корректоров микроциркуляторных и гемореологических нарушений, в частности пентоксифиллина, при РА не оговорено действующими клиническими рекомендациями и стандартами. На сегодняшний день данный препарат широко применяется в различных областях медицины, несмотря на то, что дозировка его строго оговорена лишь для лечения перемежающей хромоты – 1200 миллиграммов в сутки (Покровский А.В., 2014). Данный препарат
относится к группе метилксантинов и имеет ряд класс-эффектов за счет инги-бирования циклического аденозимонофосфата в тканях. Посредством данного механизма препарат проявляет гемореовазотропные свойства, снижая агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, улучшая деформабельность красных клеток крови. Кроме того, пентоксифиллин способен снижать в сыворотке крови ряд провоспалительных цитокинов, в частности, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6, а также модулировать трансинтестинальный антигенный транспорт (Анищенко Н.В. с соавт., 2006, 2007; Таричко, Ю. В., 2011; Gonzalez M., Selwyn A., 2003).
В отечественных и иностранных источниках нам не удалось встретить убедительных данных о влиянии коррекции гемореологических и микроциркуляторных нарушений при РА, а также влияния пентоксифиллина на клинические параметры заболевания, такие как активность процесса, время утренней скованности в суставах, качество жизни пациентов и другие. Кроме того, представляется малоизучнным применение пентоксифиллина в режиме индивидуализированного дозирования для кореекции микроциркуляторных и гемореологических расстройств по данным ЛДФ.
Этим вопросам посвящена настоящая работа, выполненная по основному плану НИР АГМУ и являющаяся фрагментом многолетних исследований, проводимых в Алтайском государственном медицинском университете под руководством заведующего кафедрой госпитальной и поликлинической терапии с курсом эндокринологии, доктора медицинских наук, профессора В.Г. Лычева.
Цель работы
Повысить эффективность лечения пациентов в развернутой стадии ревматоидного артрита II-III рентгенологической стадии.
Задачи исследования
-
Определить исходный характер изменений гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и вискозиметрии.
-
Оценить влияние пентоксифиллина на гемореологию и микроциркуляцию у больных ревматоидным артритом с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и вискозиметрии.
-
Оценить влияние пентоксифиллина на клинические проявления и качество жизни больных ревматоидным артритом.
-
Разработать способ и компьютерную программу для определения эффективности и динамического наблюдения за терапией гемореовазотропными препаратами.
Научная новизна
-
Выявлено положительное влияние пентоксифиллина на клинические проявления и качество жизни больных ревматоидным артритом, характеризующееся снижением активности заболевания по шкале DAS-28-CRP, снижением времени утренней скованности в суставах и повышением некоторых параметров качества жизни больных по опроснику SF-36.
-
Разработан и апробирован способ оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами (патент на изобретение РФ 2523682). На основании разработанного способа создана компьютерная программа для оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2015614671, 2015 г.).
-
Произведен индивидуализированный подбор дозы пентоксифиллина с учетом оценки исходных гемореологических и микроциркуляторных нарушений у больных ревматоидным артритом.
Практическая значимость
-
Разработанный и апробированный способ оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами является простым и доступным для широкой клинической практики и дает возможность назначения и подбора индивидуальной дозировки.
-
Разработанная компьютерная программа для оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами является доступной для широкого клинического использования и позволяет получать количественное выражение эффективности проводимой терапии с минимальными затратами времени и труда медицинского персонала.
-
Обоснованы пути терапевтической коррекции гемореологических и микроциркуляторных нарушений у больных ревматоидным артритом при включении в терапию пентоксифиллина.
-
Включение гемореовазотропных препаратов, в частности, пентоксифиллина с индивидуализированным подбором дозировки в лечение больных ревматоидным артритом уменьшает клинические проявления заболевания (активность на 8,3%, время утренней скованности в суставах – на 13,3%), улучшает качество жизни пациентов.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику ревматологического отделения КГБУЗ «Городская больница №4, г. Барнаул», терапевтического отделения КГБУЗ «Городская поликлиника №1, г.Барнаул», в образовательный процесс на кафедре госпитальной и поликлинической терапии ГБОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России для студентов 5 и 6 курсов и врачей-ординаторов.
Апробация материалов диссертации
Основные положения работы доложены и обсуждены на XIII, XV и XVI городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2011, 2013, 2014); Международном 81-м Конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (Франция, Лион, 2013); II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний (Барнаул, 2013); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию АГМУ «Медицинская наука и здравоохранение» (Барнаул, 2014); V Итоговой конференции научного общества молодых ученых и студентов АГМУ (Барнаул, 2015); 14-м Европейском Конгрессе по внутренней медицине (Москва, 2015).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 48 научных работ, в том числе, 7 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.
Получен патент на изобретение (RU 2523682, 2014 г.) и свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ (№2015614671, 2015 г.)
Личный вклад автора
Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, собрана и систематизирована первичная документация по теме диссертационного исследования, проведено определение параметров микроциркуляции на аппарате ЛДФ «ЛАКК-02» (НПП «Лазма», Россия), исследование реологии крови на капиллярном вискозиметре «ВКО-1» (Россия), назначение и коррекция дозировки пентоксифиллина больным ревматоидным артритом.
Автором произведена разработка нового способа и компьютерной програм-ммы для оценки эффективности терапии гемореовазотропными препаратами.
Кроме того, автором лично произведен анализ клинического материала, его статистическая обработка и интерпретация результатов исследования, осуществлено написание глав диссертации.
Структура и объем диссертации
Нарушения гемореологии и микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
Учение о микроциркуляции берет свои истоки в работах профессора Marcello Malpighi 1661 года, когда им впервые были описаны капилляры на препарате легких лягушки (Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В., 2008). Однако определение понятия «микроциркуляция» было сформировано лишь во второй половине прошлого века, в 1954 году, когда в США, штат Техас, была организована первая в Мире конференция по физиологии и патологии микроциркуляции. Выделение этого термина стало необходимостью в связи с назревшей актуальностью выделения специальной области знаний о механизмах и путях движения жидкостей в микроциркуляторном русле (Чернеховская Н.Е., Шишило В.К., Поваляев А.В., 2013).
Микроциркуляция - фундаментальный биологический процесс, определяющий конечную цель функционирования системы кровообращения – трофическое обеспечение тканей и поддержание тканевого метаболизма (Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В., 2008).
Изменения микроциркуляции биологических жидкостей, в частности, крови, нарушают химизм аэробных обменных процессов, вызывая нарушения метаболизма тканей, что лежит в основе снижения их сопротивляемости как чужеродным, так и аутоагентам, приводя к развитию заболевания, либо к его обострению (Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев B.C., 1985; Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Вахрунин A.A., 1998; Azadzoi K.M., Pontari M., Vlachiotis J. et al., 1996).
Изменения микроциркуляции возникают задолго до появления симптомов заболевания, а исчезают позже достижения ремиссии или выздоровления, поэтому оценка состояния микроциркуляторного русла несет ценную диагностическую информацию в комплексе клинических данных (Козлов В.И., Мельман Е.П., Нейко Е.М., 1994; Зайко Н.Н., Быць Ю.В., Атаман А.В., 2006).
Реология – область механики, изучающая закономерности деформаций и течения жидкостей (Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х, 1982).
Гемореология, или реология крови - свойство ее текучести и деформации как комплексной среды, не подчиняющейся физическим законам эластичности и вязкости. Термин гемореология был предложен Сор1еу в 1958 году, а первая в Мире конференция по гемореологии состоялась в 1966 году в городе Рекьявик (Исландия), что говорит о «молодости» данного направления в медиинской науке (Муравьев А.В., Якусевич В.В., Зайцев А.Г. и др., 2007)
Клиническая гемореология изучает, с одной стороны, факторы, влияющие на текучесть крови, а с другой – характеристики гемореологических сдвигов при различных патологических состояниях и пути их коррекции (Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х., 1982).
Кровь представляет собой подвижную многокомпонентную и сложно организованную сплошную среду, реологические свойства которой – ключевое звено системы гемостаза (Ташанян М.М., 2007).
Кровь - неньютоновская жидкость и при сравнительно малых линейных скоростях течения ее частицы смещаются параллельно друг к другу и оси сосуда. Движение крови по большинству сосудов ламинарное (Левтов В.А., Регирер С.А., 1984). Зависит оно как от скорости течения микрочастиц, так и от их состояния – микрореологических характеристик: деформабельность эритроцитов и их агрегационная способность (Stoltz J.F., 1996). Кроме линейной и объемной скорости кровотока движение крови по сосуду характеризуется еще двумя важными параметрами - напряжением сдвига и скоростью сдвига. Напряжение сдвига означает силу, действующую на единицу поверхности сосуда в направлении, тангенциальном к поверхности и измеряется в дин/см2, или в Паскалях. Скорость сдвига измеряется в обратных секундах и означает величину градиента скорости движения между параллельно движущимися слоями жидкости на единицу расстояния между ними (Chien S. еt al., 1987; Bishop, J.J., 2001).
Вязкость крови определяется как отношение напряжения сдвига к скорости сдвига и измеряется в мПа.с (Бердников А.В., Семко М.В., Широкова Ю.А., 2004).
Эффективная вязкость крови зависит от множества факторов, вариабельных как в физиологических условиях, так и при некоторых видах патологии. Это гематокрит, ВП и микрореологические характеристики эритроцитов (деформабельность и агрегация), местные напряжения сдвига, геометрические особенности перфузируемых сосудов (Андриенко А.В., 2006).
Изменения микроциркуляции и реологии крови были показаны для ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, органов мочевыведения, системы крови, инфекционной патологии и ревматологических заболеваний (Никулина М.А., 2000; Усынин В.В., 2000; Андриенко А.В., 2006; Абрамович С.Г., 2010; Неймарк А.И., Кондратьева Ю.С, Неймарк Б.А., 2011; Lambova S.N., Hermann W., Muller-Lander U., 2012). Нарушение реологии крови вследствие повышенной агрегации клеток или нарушения деформабельности их стенок ведут к блокаде микроциркуляции с последующим «выключением» гемодинамики во внутренних органах, что является типовым механизмом большинства патологических процессов.
Способы статистической обработки результатов исследования
В работе использованы различные методы статистической обработки данных в зависимости от типа случайных величин и поставленной задачи исследования (Гланц С., 1998; Боровиков, В.П., 2001).
Для оценки типа распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от -2 до 2.
Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M – выборочное среднее арифметическое и m–стандартная ошибка среднего.
В случаях нормального распределения для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Равенство выборочных дисперсий оценивали по F-критерию Фишера. Для сравнения связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента.
В случае распределений, не соответствующих нормальному закону, использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали соответствующий р 0,05. Во всех случаях использовали двусторонние варианты критериев. При сравнении нескольких групп между собой использовали поправку Бонферрони на множественность сравнений. Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.1 и Excel 2007. Графическое представление формул и некоторых диаграмм произведено с помощью приложений Microsoft Equation 3.0 и Microsoft Graph.
Исследование реологических параметров крови проводили на вискозиметре ВКО-1. Данная модель была разработана в Алтайском государственном медицинском университете совместно с лабораторией оптоэлектроники Алтайского государственного технического университета имени И.И. Ползунова, к.т.н. В.М. Коротких, к.т.н. С.П. Прониным, к.м.н. Усыниным В.В (Андриенко А., Лычев В., Усынин В., 2013).
Точность исследований достигается оптически интегрированной оценкой времени (сотые доли секунды) определения вязкости исследуемой жидкости при высокой скорости сдвига – 200 с-1. Адаптация к определению параметров гемореологии показала его высокую точность и воспроизводимость (Андриенко А., Лычев В., Усынин В., 2013). По результатам исследования гемореологии на данном вискозиметре состоялась защита ряда кандидатских диссертаций (Усынин В.В., 2000 г., Никулина М.А., 2000 г., Полухина М.Г., 2003 г., Андриенко А.В., 2006 г.). На исследования реологических параметров крови получено несколько рационализаторских предложений (Усынин В.В., Никулина М.А. Рационализаторское предложение № 650, 1999; Усынин В.В., Никулина М.А. Рационализаторское предложение № 651, 1999; Усынин В.В., Лычев В.Г., Шаляпин И.В. Рационализаторское предложение № 659, 2000).
Схематическое изображение прибора приведено на рисунке 3. Принцип работы вискозиметра основан на том, что скорости продвижения жидкостей под давлением поршня (4) в одинаковом по сечению капилляру (10), при одинаковой температуре и давлении (1) зависят от величины силы внутреннего трения между молекулами и частицами испытуемых жидкостей (6), т.е. от вязкости этих жидкостей. Прибор производит измерение времени продвижения одинакового объема дистиллированной воды и проб крови (9) по одному и тому же капилляру (10), автоматически вычисляет отношение этих времен и отображает его на цифровых индикаторах (7) в относительных единицах вязкости (о.е.). В качестве капилляра использовалась игла одноразового «инсулинового» шприца диаметром 200 мкм (Андриенко А., Лычев В., Усынин В., 2013). Рис. 3. Схематический рисунок вискозиметра ВКО-1 (Андриенко А., Лычев В., Усынин В., 2013).
Исследования крови проводились в одно и то же время суток, утром, после ночного сна пациентов при температуре окружающей среды в помещении от 20 до 25С.
Перед забором крови обследуемым было запрещено в течение 8-12 часов принимать пищу и напитки, курить. Кровь получали в условиях силиконирования. Для этого иглы, пробирки, кюветы и пипетки обрабатывались 5% раствором силикона ПМС-500 в хлороформе и затем высушивались при 200о С в течение 4 часов. Кровь набирали в пластиковые преднаполненные 0,45 миллилитрами 3,8% раствора цитрата натрия пробирки объемом 4,5 миллилитра (IMPROVACUTER, IMPROVE, Китай). Забор крови проводился из локтевой вены с использованием системы вакутайнер (Standardplus & Medical Co., Ltd SPM, Корея).
Полученную цитратную кровь немедленно отливали в силиконированные пробирки для исследования в вискозиметре и центрифугировали при 4000 оборотах в минуту в течение 20 минут при комнатной температуре для получения бедной тромбоцитами плазмы. Методика получения бедной тромбоцитами плазмы соответствовала рекомендациям руководства З.С. Баркагана и А.П. Момота (2001).
Кажущаяся ВК и ее компонентов, регистрируемая в эксперименте зависит от множественных факторов: химического и физического состава крови, разной геометрии измерительной части вискозиметра, разных величин задаваемого напряжения сдвига (Селезнев С.А., 1985; Андриенко А., Лычев В., Усынин В., 2013).
Основной вклад в реологические свойства крови вносят эритроциты. Тромбоциты при нормальной их агрегационной способности и лейкоциты при референсных значениях их в крови существенного вклада в реологические параметры крови не вносят (Cockelet G.R., Meiselman H.J., 2007).
Гематокрит - второй существенный макрореологический показатель, оказывающий прямое влияние на ВК. Измеряется в процентах (%) и отражает процентную долю эритроцитов в цельной крови (Кишкун А.А., 2010). При гематокрите 60-70% ВК возрастает в 2-3 раза, а при гематокрите 90% ВК в 10 раз выше, чем при 20% (Андриенко А.В., 2006). Оптимальная эффективность транспорта кислорода отмечена при гематокрите, равном 45% (Муравьев А.В., Чепоров С.В., 2009).
Для определения ВП полученную после фракционирования крови плазму центрифугировали при 4000 оборотах в минуту в течение 20 минут для получения бедной тромбоцитами плазмы, которую и использовали для реологических исследований. На аппарате ВКО-1 ВП измеряется в о.е.
Реология крови лиц контрольной группы
Таким образом, больные группы сравнения и группы вмешательства (до начала гемореовазотропной терапии) статистически значимо не различались по параметрам гемореограммы. Однако обе группы больных РА статистически значимо различались с группой контроля по ВК (р 0,001), ВП (р 0,001), КДЭ (р 0,001) и СПАЭ (р 0,001). Полученные данные позволяют сделать вывод о наличии у больных РА нарушений гемореологии, проявляющихся в статистически значимом по сравнению с группой контроля повышении ВК: на 65,0% в группе вмешательства и на 73,1% в группе сравнения (р 0,001). ВП также была статистически значимо выше на 101,6% в группе вмешательства, чем в группе контроля (р 0,001). Аналогичные результаты получены в группе сравнения, в которой ВП оказалась на 90,4% выше, чем в группе контроля (р 0,001). Также статистически значимо в группах больных РА была повышена СПАЭ – в группе сравнения на 77,8% выше, чем в группе контроля и в группе вмашательства на 78,4% (р 0,001). КДЭ в группах больных РА был статистически значимо ниже, чем в группе контроля на 97% в группе вмешательства и на 80,4% в группе сравнения (р 0,001). В соответствии с базисной классификацией важнейших гематогенных тромбофилий З.С. Баркагана, нарушение реологии крови при РА можно классифицировать как гемореологическую форму гематогенной тромбофилии, связанной с нарушением деформабельности эритроцитов и гипервискозностью плазмы (Баркаган З.С., 1996, 2000).
На основании учения Е.В. Ройтман (2003) о гемореологических формах тромбофилий, нарушение вязкостных свойств крови при РА можно классифицировать как приобретенную гемоконцентрационную форму гемореологической тромбофилии, возникшую вследствие системного воспалительного ответа и нарушения деформируемости эритроцитов.
В соответствии с классификацией А.Г. Гущина (1999), по полученному числовому выражению параметров вязкостно-текучих свойств крови, у больных РА можно оценить гемореологический синдром как 2-3 степени тяжести, хронический, гипервискозной формы, в стадии микрореологической декомпенсации.
Таким образом, больные РА имеют глубокие нарушения реологического компонента системы гемостаза, что требует фармакологической коррекции. Как известно, реология крови – ключевое звено функционирования гемомикроциркуляторного русла, включающего в себя взаимодействие эндотелия микрососудов с внутрисосудистой жидкостью – протекающей кровью (Фирсов Н.Н., Джанашия П.Х., 2004; Соловьева Т.И., Лукина Е.А., 2006). Кроме того, рассмотрение вязкостных характеристик экстравазированной крови дает ограниченную информацию о функционировании гемомикроциркуляторного русла in vivo (Ермак Е.М., 2014). Исходя из вышесказанного, больные РА, имеющие нарушения реологии крови нуждаются в витальном, целостном и комплексном исследовании системы микроциркуляции.
Параметры микроциркуляции у пациентов в исследуемых группах приведены в таблице 4. Указаны характеристики микрокровотока для групп больных РА: сравнения и вмешательства (до введения в комплексное лечение пентоксифиллина), а также группы контроля.
Кроме того, обе группы больных РА сравнены между собой и с пациентами контрольной группы для выявления нарушений микроциркуляции у больных РА. Табл. 4. Исходные параметры микроциркуляции в исследуемых группах
Параметрымикроциркуляциивисследуемыхгруппах Группаконтроля(п=111),М±т Группасравнения(п=50),М±т Группавмешательства(п=51),М±тО Статистическая значимость различий между группой: вмешательстваисравнения сравненияиконтроля вмешательстваиконтроля
Однако обе группы больных РА статистически значимо различались по большинству параметров микроциркуляции с группой контроля.
Так, ПМ в группе сравнения был статистически значимо ниже на 21,7%, чем в группе контроля (р 0,001). Аналогичный результат получен и в группе вмешательства, где ПМ был статистически значимо ниже на 17,9%, чем в группе контроля (р=0,005). Флакс в группах сравнения и вмешательства был статистически значимо ниже соответственно на 50,7% и 48,1%, чем в группе контроля (р 0,001). Kv в группах больных РА был статистически значимо ниже на 35,2% и 34,4% в группе сравнения и вмешательства соответственно, чем в группе контроля (р 0,001).
При математическом анализе разложения параметров флаксограммы на волны осцилляций различной частоты выяснилось, что больные РА обеих групп имеют статистически значимые различия флаксомоций по сравнению с группой контроля. Так, в группе сравнения осцилляции волн VLF и LF оказались статистически значимо ниже на 9,2% каждая, а в группе вмешательства - статистически значимо ниже на 10,4% каждая, чем в группе контроля (р 0,001). Напротив, осцилляции HF были на 52,4% и 57,9% статистически значимо выше в группе сравнения и вмешательства соответственно по отношению к группе контроля (р 0,001). Аналогичная динамика прослеживалась в отношении волн СF, которые были на 54,6% и 65,2% статистически значимо выше в группах сравнения и вмешательства соответственно, чем в группе контроля (р 0,001). Также нарушения микроциркуляции у больных РА проявлялись в статистически значимом увеличении НТ (р 0,001) и МТ (р=0,009) по сравнению с группой контроля. При этом ПШ статистически значимо не различался между группами больных РА и группой контроля.
Расчетные параметры флаксограммы, являющиеся квинтэссенцией флоуметрического обследования пациента, также имели статистически значимые различия в группах больных РА и контрольной группе.
Так ИФМ в группе сравнения был на 39,6% ниже ИФМ группы контроля (р 0,001). Аналогичная динамика ИФМ прослеживалась и в группе вмешательства, где он был на 42,7% ниже, чем в группе контроля (р 0,001). МСТ у пациентов группы сравнения был на 30,4%, а группы вмешательства – на 25,7% ниже, чем в группе контроля (р 0,001). Напротив, ВСС у больных РА группы сравнения было на 179,2% выше, чем в группе контроля (р 0,001). Больные группы вмешательства также имели статистически значимо более высокое ВСС (на 186,8%) по сравнению с группой контроля (р 0,001). При расчете ИЭМ обнаружены статистически значимо меньшие его значения по сравнению с группой контроля в обеих группах больных РА (сравнения и вмешательства) – на 14,3% в каждой группе (р 0,001).
Влияние пентоксифиллина на нарушения микроциркуляции у больных ревматоидным артритом
На фоне применения пентоксифиллина в индивидуально подобранной дозировке по ИМС на 14 сутки исследования DAS-28-CRP был статистически значимо ниже на 12,5% в группе вмешательства, чем в группе сравнения (p 0,001).
На 28 сутки исследования числовая разница индекса DAS-28-CRP в двух группах была статистически значимой и оказалась на 8,3% ниже в группе вмешательства, чем в группе сравнения (p=0,001).
При этом внутри группы сравнения активность заболевания, оцененная по DAS-28-CRP за период наблюдения (28 суток) статистически значимо снизилась на 14,3% от исходного (p 0,001).
Внутри группы вмешательства также было достигнуто статистически значимое снижение индекса DAS-28-CRP за период наблюдения (28 суток) на 20,5% (p 0,001). Динамика изменения времени утренней скованности в суставах отражена в таблице 7. На фоне применения пентоксифиллина в индивидуально подобранной дозировке по ИМС время утренней скованности в суставах в группе вмешательства статистически значимо снизилось на 13,3% относительно группы сравнения на 14 сутки исследования (p=0,041). Аналогичная динамика в сторону снижения времени утренней скованности в суставах на 5,9% в группе вмешательства относительно группы сравнения прослеживалась и на 28 сутки исследования, однако полученные различия были статистически не значимы (р=0,315). При этом внутри группы сравнения на 28 сутки по сравнению с исходным достигнуто статистически значимое снижение времени утренней скованности в суставах на 15,8% (p 0,001). Внутри группы вмешательства к 28 суткам достигнуто статистически значимое снижение времени утренней скованности в суставах на 22,3% (p 0,001).
Таким образом, на фоне введения в комплексное лечениие больных РА пентоксифиллина статистически значимо уменьшаются клинические показатели активности заболевания – время утренней скованности и индекс DAS-28-CRP.
Особенно отчетливое различие между группой стандартной терапии и группой, получающей пентоксифиллин, проявляется на 14 сутки исследования, что свидетельствует о сокращении времени до достижения клинического улучшения на фоне применения пентоксифиллина в индивидуально подобранной дозировке по ИМС. 5.2. Влияние коррекции нарушений гемореологии и микроциркуляции на качество жизни пациентов с ревматоидным артритом
Для изученияния влияния комплексного лечения РА с включением пентоксифиллина в индивидуально подобранной дозировке по ИМС на качество жизни больных использовалась шкала SF-36, русскоязычная версия, включавшая оценку состояния здоровья пациента за последние 28 дней.
Сравнение показателей качества жизни больных РА и группы контроля, а также больных РА группы сравнения и группы вмешательства до применения в комплексной терапии в одной из групп пентоксифиллина приведено в табл. 8. Табл.8. Исходные параметры качества жизни больных РА и группы контроля
Исходно все параметры качества жизни по шкале SF-36 в группах больных РА были статистически значимо ниже, чем в группе контроля (p 0,001).
При рандомизации на подгруппы больные РА статистически значимо не различались по параметрам качества жизни, оцененным по шкале SF-36. Поскольку определение качества жизни по развернутой версии опросника SF-36 предполагается за прошедшие 4 недели, больным РА к концу исследования была проведена повторная оценка качества жизни (на 28 сутки исследования). Результаты качества жизни групп сравнения и вмешательства на 28 сутки исследования представлены на рис.10.
Таким образом, к завершению исследования две группы больных РА статистически значимо различались по некоторым параметрам качества жизни. Так PF в группе вмешательства было статистически значимо выше на 6,5%, чем в группе сравнения (p 0,001). RP на 28 сутки исследования было статистически значимо выше на 5,5%, чем в группе сравнения (р=0,01). Показатель BP в двух группах имел аналогичную с предыдущими показателями динамику: в группе вмешательства он был на 5,9% выше, чем в группе сравнения. Различия составили статистическую значимость при р=0,03. GH в группе вмешательства было статистически значимо выше на 7,5%, чем в группе сравнения (р=0,005). VT в обследуемых группах больных РА к концу исследования статистически значимых различий не имела (р=0,12). Данный факт, возможно, обусловлен длительным наличием хронического заболевания с выраженной компонентой болевого синдрома, поскольку низкие баллы по данной субшкале свидетельствуют об утомлении пациента. Показатели SF и RE в группе вмешательства были на 10,2% выше, чем в группе сравнения. Различия составили статистическую значимость при р 0,001. MH в группе вмешательства было статистически значимо выше на 13,8%, чем в группе сравнения (p 0,001). На фоне включения в комплексное лечение РА пентоксифиллина, подобранного в индивидуальной дозе по уровню ИМС уровень VT изменился в сторону повышения в группе вмешательства на 8%, однако данные изменения не имеют статистически значимых различий относительно группы сравнения. Вероятно, отсутствие статистически значимой динамики VT обусловлено глубокими нарушениями качества жизни больных РА на фоне персистирующего хронического болевого синдрома, изматывающего пациента. Таким образом, при включении в комплексное лечение РА пентоксифиллина, подобранного в индивидуальной дозе по уровню ИМС (группа вмешательства), качество жизни больных РА статистически значимо возрастает по отношению к группе стандартного лечения (группа сравнения). Это проявляется в повышении PF, RE, SF, MH, что в итоге ведет к повышению GH. Заключение. На фоне введения в комплексное лечение РА пентоксифиллина по уровню ИМС статистически значимо снижается клинико-лабораторная активность болезни по DAS-28-CRP и время утренней скованности в суставах.
Кроме того, введение в комплексное лечение РА пентоксифиллина по уровню ИМС позволяет статистически значимо повысить некоторые параметры качества жизни больных РА. Данный факт обусловлен прежде всего влиянием на активность болезни, а соответственно, на уровень болевого синдрома и скорость восстановления функционального статуса пораженных суставов.