Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 13
1.1. Гендерно-возрастные особенности эпидемиологии артериальной гипертонии 13
1.2. Гормональные изменения у женщин в периоде перименопаузы 15
1.3. Функциональное состояние почек у пациенток с гипертонической болезнью 19
1.3.1. Особенности функционального состояния почек у женщин в периоде физиологического эстрогенового дефицита 24
1.4. Исследование маркеров функционального состояния почек 26
1.5. Показатели почечного кровотока в оценке субклиничнеского поражения органов-мишеней у пациентов с артериальной гипертонией 29
1.6. Асимметричный диметиларгинин как фактор риска артериальной гипертониии почечной дисфункции 31
1.7. Значение нефропротективной стратегии у женщин с артериальной гипертонией в периоде физиологического эстрогенового дефицита 33
Глава II. Материалы и методы 37
2.1. Структура обследуемых групп и дизайн исследования 37
2.2. Методы обследования 41
2.3. Методы статистической обработки материала 46
Глава III. Результаты собственных исследований 48
3.1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование 48
3.2. Данные суточного мониторирования артериального давления 50
3.3. Данные лабораторных методов исследования в группах наблюдения 51
3.3.1. Показатели гормонального статуса 51
3.3.2. Показатели липидного обмена 52
3.4. Результаты инструментальных методов обследования в группах наблюдения 53
3.4.1. Результаты триплексного исследования брахиоцефальных артерий 53
3.4.2. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца по данным Эхо-КГ в группах наблюдения 54
3.5. Функциональное состояние почек в группах наблюдения 57
3.5.1. Скорость клубочковой фильтрации по формулам MDRD и CKD-EPI 57
3.5.2. Уровень альбуминурии в группах наблюдения 59
3.5.3. Функциональное состояние почек у женщин в зависимости от уровня фолликулостимулирующего гормона 61
3.6. Данные допплерографического исследования почек в группах наблюдения 62
3.7. Функцинальное состояние сосудистого эндотелия,определяемого по уровню асимметричного диметиларгинина у женщин с артериальной гипертонией 65
3.8. Функциональное состояние симпатико-адреналовой системы по величине -адренорецепции мембран эритроцитов в группах обследованных 68
3.9. Математическое моделирование стадии хронической болезни почек по уровню скорости клубочковой фильтрации для женщин с артериальной гипертонией в условиях физиологического эстрогенового дефицита 70
3.10. Клинико-лабораторные и инструментальные показатели у пациенток с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии 78
3.10.1. Результаты суточного мониторирования артериального давления 78
3.10.2. Экскреция альбумина и концентрация асимметричного диметиларгинина у пациенток с артериальной гипертонией на фоне моно- и комбинированной антигипертензивной терапии 82
3.10.3. Состояние симпатико-адреналовой системы у пациенток с артериальной гипертонией на фоне антигипертензивной терапии 85
Глава IV. Обсуждение 87
Заключение 106
Выводы 107
Практические рекомендации 109
Перспектива дальнейшей разработки темы 110
Приложение 111
Список сокращений 118
Список литературных источников 121
- Гормональные изменения у женщин в периоде перименопаузы
- Значение нефропротективной стратегии у женщин с артериальной гипертонией в периоде физиологического эстрогенового дефицита
- Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца по данным Эхо-КГ в группах наблюдения
- Математическое моделирование стадии хронической болезни почек по уровню скорости клубочковой фильтрации для женщин с артериальной гипертонией в условиях физиологического эстрогенового дефицита
Гормональные изменения у женщин в периоде перименопаузы
Группой экспертов ВОЗ рекомендовано использование термина «перименопауза» как отрезок времени, охватывающий 1 год до наступления менопаузы (перименопауза) и 1 год после менопаузы (наступления последней менструации – ранняя постменопауза). Согласно европейским рекомендациям The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW), гинекологического и эндокринологического сообществ перименопаузой называется период с момента начала нарушений менструального цикла (аменорея более 60 дней, изменение длины последовательных циклов, уменьшение фолликулов при ультразвуковой диагностике, изменение уровня антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в течение 1-3 лет и 1 год после окончания последней менструации [112]. Возраст наступления перименопаузы в современной женской популяции составляет 45-55 лет. Как правило, прослеживается четкая зависимость возраста наступления менопаузы от множества факторов, таких как год наступления менархе, курение, наличие в анамнезе родов, самопроизвольных и искусственных абортов, гинекологических заболеваний, длительного периода приема гормональных контрацептивов, продолжительности менструального цикла [41].
Период перименопаузы характеризуется истощением фолликулярного аппарата, прекращением цикличной выработки гонадотропинов и развитием естественного состояния дефицита эстрогенов [54, 112].
Эстрогены - это гормоны с широким биологическим спектром действия. Влияние эстрогенов на организм женщины достаточно хорошо изучено. Выделяют два вида эстрогеновых рецепторов (альфа и бета), которые расположены не только в репродуктивной системе, но и в нервной системе, печени, почках, коже и слизистых оболочках, кровеносных сосудах и в сердце, что делает эти органы мишенью при развитии дефицита эстрогена [14, 40, 54, 226]. Необходимо отметить, что выраженность эффекта зависит не только от уровня эстрогенов, но также и от количества эстрогеновых рецепторов, которое с наступлением менопаузы начинает снижаться [40]. Среди метаболических систем, на которые могут быть оказаны модулирующие эффекты половых стероидов, являются РААС, система оксида азота, белки межклеточного матрикса клубочка почки [255].
РААС является ключевым компонентом сердечно-сосудистой физиологии и гомеостаза из-за его влияния на регуляцию электролитного баланса, артериального давления, сосудистого тонуса и ремоделирования сердечно-сосудистой системы (ССС). Нарушение регуляции этой системы в значительной степени способствуют патофизиологии сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Ключевым гормоном этой системы является ангиотензин II, который отличается многообразием действия как системного, так и на уровне эндотелия сосудов. Действуя на сердце и сосуды, он способствует развитию интерстициального фиброза и гипертрофии миокарда, эндотелиальной дисфункции, активации воспалительных процессов и атерогенеза, повышению оксидативного стресса. Ангиотензин II оказывает свое патогенное действие на систему гемостаза увеличением выработки фибриногена и ингибитора активатора плазминогена -1, а также воздействует на почки, способствуя повышению внутриклубочкового давления, нарушению фильтрационной функции почек, пролиферативно-фибротическим изменениям в гломерулах, повышенной реабсорбции натрия [1, 39]. Многие ученые занимались изучением влияния эстрогенов на различные звенья РААС. Так, Xu X. еt al. в исследованиях на животных продемонстрировали защитное действие эстрогенов на эндотелий сосудов, снижение активности ренина и ангиотензина II у здоровых крыс по сравнению с крысами, которым была проведена овариоэктомия [353]. Подобные эффекты были показаны и исследователями из Канады [158]. Кроме того, в исследовании у женщин в перименопаузе на фоне приема менопаузальной терапии эстрогенами в течение 6 месяцев было продемонстрировано улучшение показателей функции эндотелия [163]. Другими авторами показано, что у женщин на фоне менопаузальной терапии эстрогенами в течение 12 месяцев достоверно снижается уровень систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) по данным СМ АД, показано снижение уровня ангиотензина II в плазме крови и снижение уровня креатинина в сыворотке, при этом уровень альдостерона оставался неизменным [198].
Таким образом, эстрогены, обладая свойствами ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), противодействуют эффектам ангиотензина II, но с наступлением менопаузы этот эффект теряется.
Нельзя не остановиться на влиянии эстрогенов на липидный обмен, прежде всего потому, что дислипидемия является фактором риска развития почечной дисфункции [233]. Показано, что распространенность дислипидемии у пациентов с ХБП значительно выше, чем в общей популяции [286]. Действие эстрогенов на липидный обмен изучалось многими исследователями. He H. еt al. отмечают положительное действие эстрогенов на липидный профиль и уменьшение риска развития ИБС у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами и женщинами находящимися в постменопаузе. Эстрогены способствуют снижению общего уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), изменениям в экспрессии рецепторов ЛПНП, снижению активности печеночной липазы, от которой зависит катаболизм липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), таким образом тормозя атерогенез [85, 145]. Также при изучении Castanho V. еt al. влияния менопаузальной терапии эстрогеном на липидный профиль было показано ее положительное действие в виде нормализации липидного спектра у женщин в постменопаузе, принимавших эстрогены, в отличие от женщин без терапии [85]. Кроме того, эстрогены влияют на распределение жировой ткани в организме женщин. Так Kolovou G. еt al. в исследовании было показано, что у женщин репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами того же возраста выше активность липопротеинлипазы в брюшной и бедренной подкожно-жировой клетчатке. Отсутствие эстрогенов у женщин в менопаузе приводило к увеличению висцерального ожирения, к изменению метаболизма липопротеинов [189]. В связи с вышесказанным, у женщин в период физиологического эстрогенового дефицита увеличивается риск развития нарушений функции почек и развития ССЗ.
Эстрогены могут оказывать благотворное воздействие на функцию почек, не только через нормализацию липидного обмена, но и подавляя синтез межклеточного матрикса в мезангиальных клетках клубочка [190], снижая выраженность тубулоинтерстициального фиброза [217]. Еще один важный эффект эстрогенов заключается в повышении выработки и доступности оксида азота в почках [76, 85, 255]. Эстрогены активируют почечную эндотелиальную NO-синтазу (eNOS) с последующей выработкой оксида азота. Так Peres-Norres I. et al. продемонстрировали в моделях на животных, что у овариоэктомированных самок крыс, активность eNOS значительно ниже, чем у интактных животных, показывая тем самым, что половые стероиды могут модулировать синтез почечного оксида азота [254].
Также в некоторых популяционных исследованиях были показаны гендерные различия в скорости прогрессирования ХБП [298, 352], обусловленные в том числе, и прямым действием эстрогенов.
С наступление менопаузы и развитием естественного эстрогенового дефицита развиваются нарушения эндотелий–зависимой сосудистой релаксации в почечных артериях. Механизмы этого процесса многообразны: уменьшение выработки оксида азота, развитие дефицита L-аргинина, повышение выработки ингибитора eNOS и увеличение концентрации вазоконстрикторов, развитие оксидатиного стресса и пролиферация гладкомышечных клеток в сосудистой стенке. Почки имеют наиболее дифференцированные эндотелиальные клетки, по сравнению с другими органами организма. Это обусловлено функциональными транспортными возможностями почечного эндотелия в различных сегментах нефрона. Таким образом развивающаяся эндотелиальная дисфункция в почечных артериях приводит к повышению давления в почечных канальцах, способствует развитию пролиферативно-фибротических изменений в гломерулах и тем самым приводит к формированию нарушений функции почек [149, 332].
Значение нефропротективной стратегии у женщин с артериальной гипертонией в периоде физиологического эстрогенового дефицита
На сегодняшний день существует ряд исследований, доказавших достижение достаточного ответа на нефропротективную терапию у пациентов с контролируемой АГ, метаболическим синдромом, диабетической нефропатией, протеинурией более 0,5 г/л и креатинином крови менее 300 мкмоль/л [25, 32, 52].
Значимость нефропротекции связана с воздействием на такие риски прогрессирования ХБП как повышение СКФ, креатинина, увеличение экскреции альбумина с мочой. При эффективной нефропротективной терапии, прежде всего, реализуются механизмы, направленные на ингибирование воздействия компонентов белкового ультрафильтрата на эпителиоциты проксимальных канальцев, т.е. происходит предотвращение формирования протеинурического ремоделирования почечного тубулоинтерстиция. Вместе с тем, нефропротективное действие антигипертензивных препаратов связано еще и с замедлением процессов сосудистого ремоделирования эндотелия почечных артерий [23, 156]. Так, нефропротекция способна воздействовать на изменения вазомоторного тонуса в микроциркуляторном русле, проявляющегося, как правило, нарушением биодоступности оксида азота и развитием окислительного стресса, увеличением выработки вазоконстрикторных веществ [272].
Впервые попытка оценить нефропротективные свойства блокаторов РААС была проведена в 1997 году в исследовании EUCLID, в котором было выявлено снижение уровня АУ при применении лизиноприла в группе по сравнению с плацебо [318]. Позже в таких исследованиях, как AIPRI (1998), REIN (1999), и других многочисленных работах была показана способность ингибиторов АПФ благоприятно влиять на функциональное состояние почек [2, 204, 317].
Важность и эффективность нефропротекции в снижении сердечнососудистых и почечных рисков продемонстрирована в ряде крупных современных исследований по применению сартанов. Так, в исследовании ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) было отмечено отсутствие значимой зависимости благоприятного нефропротективного эффекта ольмесартана от исходных уровней АД, степени компенсации СД 2 типа и исходного состояния функции почек [140]. .В исследовании MARVAL (the MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) через 24 недели лечения показано значимое снижение экскреции альбумина с мочой в группе валсартана по сравнению с группой амлодипина (44% против 8%) снизился на 44% [334]. Исследование SMART (The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial) продемонстрировало достоверную эффективность валсартана в снижении отношения альбумин/креатинин в моче и регрессии АУ по сравнению с амлодипином [319].
Несмотря на то, что современные рекомендации руководствуются сопоставимостью полученных результатов в применении антигипертензивной терапии у мужчин и женщин и указывают на необходимость комбинированной терапии препаратами разных классов для достижения целевых показателей АД независимо от пола, ряд авторов придерживается мнения, что в органопротективной стратегии нельзя полностью игнорировать важность учета гендерных различий [258, 284].
На сегодняшний день имеется лишь незначительное количество исследований, в которых в группе женщин отдельно проведен анализ результатов. Так, в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Longerm Use Evaluation) у женщин относительный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности был больше при приеме валсартана по сравнению с теми пациентками, которым назначали амлодипин [162]. .Исследование ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) продемонстрировало больший антигипертензивный эффект и снижение частоты развития ОНМК у женщин, принимавших амлодипин по сравнению с группой на приеме лизиноприла [215]. Анализ выборки женщин исследования LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) продемонстрировал лучшие сердечно-сосудистые исходы в группе на приеме лозартана по сравнению с группой, получавших атенолол [258].
В крупных исследованиях и мета-анализах, как правило, органопротективные свойства препаратов в большинстве случаев оценивали в группах, включающих мужчин и женщин в различных соотношениях. В ряде работ были показаны регресс сосудистых изменений и снижение сосудистого сопротивления резистивных почечных артерий у пациентов с ГБ после длительной и эффективной терапии ингибиторами АПФ, сартанами и блокаторами кальциевых каналов [172, 270]. Agabiti-Rosei E. et al. также продемонстрировали эффективность блокаторов РААС и антагонистов кальциевых каналов по сравнению с диуретиками и -адреноблокаторами во влиянии на регресс сосудистого ремоделирования почечных артерий при АГ [55].
Вместе с тем, в доступной нам литературе отсутствуют работы, изучающие ренопротективные свойства антигипертензивных препаратов с учетом гендерных особенностей, что, без сомнения, требует дальнейших исследований, так как актуальным в подборе антигипертензивной терапии является необходимость определения рациональной комбинации, воздействующей на различные звенья патогенеза АГ, в том числе обеспечивающей нефропротекцию.
В заключении хотелось бы отметить высокую распространенность АГ у женщин, которая является ключевым фактором риска таких фатальных сердечно-сосудистых событий, как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. Естественные гормональные изменения, характеризующие период перименопаузы и заключающиеся, прежде всего, в снижении защитного действия эстрогенов на гладкомышечные клетки сосудов, вносят свой вклад в реализацию патогенетических механизмов формирования АГ. Повышение АД само по себе способствует изменению внутрипочечной гемодинамики, которое впоследствии приводит к структурному повреждению почечной паренхимы. По нашему мнению, ранняя диагностика хронического поражения почек, вызванного повышением АД, и понимание основных механизмов ее прогрессирования могут позволить индивидуализировать подходы к терапевтической коррекции, а также учесть модифицируемые факторы риска у женщин в перименопаузе при впервые диагностированной АГ.
Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца по данным Эхо-КГ в группах наблюдения
Исследование структурно-функционального состояния левых отделов сердца по Эхо-КГ проведено 125 пациенткам, из них 95 женщинам с АГ и 30 пациенткам группы контроля. Сравнительная характеристика структурно- функциональных параметров левых отделов сердца по данным Эхо-КГ представлена в таблице 9. Значимых различий между группами по величине линейного размера левого предсердия (ЛП), а также конечно-диастолического объема (КДО), конечно-систолического объема (КСО) у обследованных не получено.
В группе пациенток с ГБ II стадии было выявлено увеличение МЖП и ЗС ЛЖ по сравнению с 1 группой (рМЖП =0,022; рЗС ЛЖ=0,032) и группой контроля (р МЖП = 0,009; рЗС ЛЖ= 0,041), однако, ни в одной из групп наблюдения не отмечено увеличения ИММЛЖ, характерного для ГЛЖ.
Глобальная сократимость ЛЖ, анализируемая по основному ее показателю ФВ ЛЖ, была сохранена у всех пациенток и не различалась между группами.
Показатели диастолической функции ЛЖ по диастолическому трансмитральному кровотоку исследованы у пациентов первых двух групп и в группе контроля и представлены в таблице 10.
Все анализируемые показатели соответствовали референсным значениям и существенно не различались между группами, свидетельствуя о сохранной диастолической функции ЛЖ (табл. 10).
Таким образом, по данным Эхо-КГ нарушений систолической и диастолической функций ЛЖ, также, как и признаков ГЛЖ в первых двух группах пациенток с АГ не выявлено, что подтверждает у них недлительный анамнез заболевания и может являться одним из оснований для оценки функционального состояния других органов-мишеней при АГ, в частности, почек.
Математическое моделирование стадии хронической болезни почек по уровню скорости клубочковой фильтрации для женщин с артериальной гипертонией в условиях физиологического эстрогенового дефицита
На сегодняшний день наиболее универсальным и точным методом расчета СКФ, работающим на любой стадии ХБП и у представителей всех трех рас, является ее расчет с помощью уравнения CKDEPI.
Для уточнения влияния различных факторов на стадию ХБП, классифицированную по уровню СКФ у женщин с ГБ в перименопаузе, проведен множественный регрессионный анализ применительно к изучаемым параметрам длительности АГ, ИМТ, липидного спектра и функционального состояния почек в отдельности.
При поиске мультиколлинеарных факторов сильных корреляционных связей (коэффициент корреляции 0,7 и более) между изучаемыми параметрами выявлено не было (таблица 18).
В таблице 19 приведены регрессионные коэффициенты, позволяющие достоверно оценить вклад соответствующих параметров в изменение СКФ у обследованных.
При этом множественный R = 0,711; R2= 0,505; скорректированный R2= 0,409; p 0,00034.
При последующем анализе использовалась стратегия шагового отбора, реализованная в ряде алгоритмов пошаговой регрессии (таблица 20, таблица 21).
Модель множественной регрессии позволяет оценить значимость каждого из рассматриваемых факторов, определить степень существенности воздействия каждого фактора на результат (разные аспекты этой существенности проявляются в значениях -коэффициентов и вкладов факторов, получаемых из пошаговой схемы) и получить количественную оценку величины средних изменений результирующего признака при изменениях каждого из факторов (значения регрессионных коэффициентов В).
Величина коэффициента множественной корреляции R дает оценку веса учтенных факторов в объяснении вариаций результирующего признака -зависимой переменной (и соответственно оценку веса неучтенных факторов). В данном случае для четырех независимых переменных R2 составило 0,447, что соответствует хорошему коэффициенту детерминации (R2 менее 0,3 -неадекватный подбор факторов).
Адекватность связи зависимой величины и предикторов в уравнениях множественной линейной регрессии проверялась оценки приемлемости модели в целом с учетом F-критерия Фишера и значения р. Было выявлено, что наблюдаемая взаимосвязь между зависимой и независимыми аргументами неслучайна и позволяет установить, что выявленная закономерность является реальным фактом, а не следствием случайных флюктуаций данных (p 0,0001). Таким образом, сделан вывод, что наша модель приемлема и будет работать лучше, чем прогноз по средним значениям.
Далее проведенный анализ разности фактических значений отклика и значений, предсказанных по уровню регрессии, показал нормальное распределение остатков и отсутствие зависимости остатков от предсказанных по уравнению регрессии значений отклика (рисунок 7, рисунок 8).
При проведении процедуры пошагового регрессионного анализа при выявлении основных параметров, детерминирующих изменение СКФ, было получено линейное уравнение следующего вида:
Расчет изменения СКФ по CKD-EPI = 168,151 - 0,115 Длительность ГБ - 3,988 ОХ - 91,954 RI межд.п.арт. - 0,132 АУ
Для построения прогноза с помощью готовой модели приводим клинические примеры. Пример №1.
Пациентка К., 50 лет. Считает себя больной около одного года, когда впервые было выявлено повышение АД, возникшее на фоне психоэмоционального перенапряжениия с максимальными значениями до 160-170/100 мм рт.ст. В биохимическом анализе крови уровень ОХ - 6,3 ммоль/л. Уровень АУ: 130 мг/л. При УЗДГ почечных артерий структурных и гемодинамических нарушений почечных артерий не выявлено. RI правой междолевой почечной артерии - 0,69, RI левой междолевой почечнаой артерии -0,66 (RI среднее арифметическое = 0,68). При расчете СКФ по формуле CKD-EPI: 76 мл/мин/1,73м2.
Как видно из таблицы 23, предсказанная СКФ = 74,2078мл/мин/1,73м2. При этом фактическая СКФ по CKD-EPI на момент обследования составляла 76 мл/мин/1,73м2. Расхождение между предсказанным значением и фактическим, не включенным в модель, небольшое, соответственно прогноз модели хороший.
Пример №2.
Пациентка К., 49 лет. Считает себя больной около 4-х лет. Связывает повышение АД с перебоями менструального цикла. При обследовании АД -150/95 мм рт.ст. В биохимическом анализе крови уровень ОХ - 7,3 ммоль/л. Уровень АУ: 100 мг/л. При УЗДГ почечных артерий структурных и гемодинамических нарушений почечных артерий не выявлено. RI правой междолевой почечной артерии - 0,70, RI левой междолевой почечной артерии -0,76 (RI среднее арифметическое = 0,73). При расчете СКФ по CKD-EPI: 62 мл/мин/1,73м2.