Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .7
1.1 Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит 7
1.2 Клинические проявления, течение и прогноз HCV криоглобулинемического васкулита 12
1.3 Современные возможности лечения HCV-ассоциированных криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы 20
1.4 Факторы, определяющие эффективность лечения и прогноз заболевания, как основа выбора современной терапевтической тактики 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1 Материал исследования 41
2.2 Методы исследования 43
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 47
3.1 Характеристика больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом 47
3.2 Оценка клинического и иммунологического ответа на лечение у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом; факторы, определяющие достижение ответа на терапию .62
3.3 Влияние иммуносупрессивной и противовирусной терапии на течение и прогноз HCV-криоглобулинемического васкулита .93
3.4 Оценка возможной роли латентной HCV и HBV-инфекции в В-лимфоцитах и активности В-лимфоцитарного активатора в качестве факторов, влияющих на эффективность лечения .107
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 115
Заключение 134
Выводы .134
Практические рекомендации 135
Список сокращений 137
Список литературы
- Клинические проявления, течение и прогноз HCV криоглобулинемического васкулита
- Методы исследования
- Оценка клинического и иммунологического ответа на лечение у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом; факторы, определяющие достижение ответа на терапию
- Оценка возможной роли латентной HCV и HBV-инфекции в В-лимфоцитах и активности В-лимфоцитарного активатора в качестве факторов, влияющих на эффективность лечения
Введение к работе
Актуальность исследования
Согласно современным представлениям, вирусу гепатита С (HCV) принадлежит не только роль основного этиологического фактора хронических вирусных заболеваний печени, но и особая роль в развитии внепеченочных поражений.
Установлено, что HCV является основным этиологическим фактором
смешанной криоглобулинемии (СКГ), а так же одним из этиологических
факторов В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ). НCV-
криоглобулинемический васкулит и В-клеточная НХЛ могут выходить на первый план в клинической картине заболевания, определять прогноз еще до развития цирроза печени и его осложнений, а также создавать трудности диагностики и лечения хронического гепатита С (ХГС), что делает эту клиническую проблему значимой не только для гепатологии, но и для внутренней медицины в целом et al, 2014, Ferri C. et al, 2012].
Установление роли вируса гепатита С в развитии СКГ значительно изменило подходы к лечению HCV-ассоциированных криоглобулинемического васкулита и В-клеточной НХЛ [Cacoub P. et al, 2014, Dammaco F. et al, 2013]. Однако, несмотря на наблюдающееся в последние годы значительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГС в целом, больные HCV-криоглобулинемическим васкулитом представляют одну из наиболее трудных для лечения категорий больных. Установлено, что элиминация вируса в результате ПВТ приводит к ремиссии HCV-криоглобулинемического синдрома [Gragnani L. et al, 2014, Mazzarro C. et al, 2011]. В то же время, у части больных ПВТ может вызвать обострение внепеченочных поражений, может иметь противопоказания к применению либо требовать сочетания с иммуносупрессивной терапией [Игнатова Т.М. и соавт., 2012, Cacoub P. et al, 2014]. Примерно у половины больных интерферон-альфа (ИФН-)-содержащая ПВТ оказывается неэффективной. Кроме того, не у всех
больных достижение авиремии приводит к полной ремиссии внепеченочных
поражений [Dammacco F. et al,2010, Landau D. et al, 2007]. Недостаточно изучены факторы, определяющие эффективность лечения и прогноз HCV-криоглобулинемического васкулита, что необходимо для выбора рациональной и персонифицированной терапии. Не уточнены причины рецидивов криоглобулинемического васкулита, развивающиеся у части больных после успешной ПВТ. В России клинические аспекты HCV-криоглобулинемического васкулита изучены недостаточно. Работы, посвященные проблеме лечения больных ХГС с HCV-криоглобулинемическим синдромом, ограничены описанием отдельных наблюдений [Игнатова Т.М. и соавт, 2011, 2012, 2014, Милованова С.Ю.и соавт, 2007, 2011].
Цель исследования
Определить факторы, влияющие на эффективность лечения
внепеченочных поражений, ассоциированных с HCV-криоглобулинемией, с целью разработки персонифицированного подхода к тактике ведения больных.
Задачи исследования
-
Изучить частоту и спектр клинических проявлений криоглобулинемического васкулита и В-клеточной НХЛ у больных ХГС.
-
Провести сравнительную характеристику течения HCV-криоглобулинемического васкулита у больных, получавших противовирусную и иммуносупрессивную терапию
3. Оценить влияние клинических факторов, факторов HCV-инфекции, а
также варианта применяемой терапии на частоту достижения ремиссии HCV-
криоглобулинемического васкулита.
4. Установить факторы, влияющие на длительность ремиссии и прогноз у
больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом.
Научная новизна
Впервые в России проведено изучение большой группы больных HCV-
ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом с оценкой вариантов
клинического течения и исходов заболевания. Впервые изучено влияние
противовирусной и иммуносупрессивной терапии на течение внепеченочных
поражений, ассоциированных с HCV-криоглобулинемией. Впервые проведена оценка факторов вируса и болезни, а также вариантов применяемой терапии на эффективность лечения и прогноз заболевания.
Впервые в России с применением ультрачувствительной ПЦР исследовалась возможность латентной инфекции HCV в мононуклеарных клетках крови у больных, достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) в результате ПВТ.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования выявлены особенности
основных клинических проявлений HCV-ассоциированного
криоглобулинемического васкулита. Установлены факторы, определяющие вероятность достижения ремиссии и улучшение прогноза заболевания. Доказана возможность достижения стойкой ремиссии криоглобулинемического васкулита после проведения ПВТ с достижением УВО.
Полученные результаты имеют значение для наиболее ранней диагностики, оценки прогноза, а так же разработки индивидуального подхода к лечению данной категории больных.
Положения, выносимые на защиту
-
Хроническая HCV-инфекция характеризуется значительной частотой СКГ (у трети больных) и криоглобулинемического васкулита (у 5% больных), который может сочетаться с развитием ряда других аутоиммунных синдромов и заболеваний, а также В-НХЛ. Выраженная вариабельность проявлений HCV-криоглобулинемического синдрома и тяжести его течения обусловливает необходимость персонифицированного подхода к тактике лечения.
-
Факторами, негативно влияющими на вероятность достижения
ремиссии HCV-криоглобулинемического васкулита и прогноз, являются:
тяжесть васкулита (индекс активности 15 баллов), которая определяется
наличием поражения почек с нефротическим синдромом и/или снижением
скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 70 мл/мин, легких и язвенно-5
некротического поражения кожи; наличие цирроза печени; применение традиционных иммуносупрессантов. Положительно влияют на течение и прогноз заболевания применение ПВТ с достижением УВО, применение ритуксимаба.
3. Только устранение HCV-инфекции может привести к длительной
ремиссии, что обусловливает необходимость применения ПВТ у всех больных
HCV-криоглобулинемическим васкулитом. Изолированное проведение ИФН-
-содержащей комбинированной ПВТ возможно только у больных, имеющих
нетяжелые формы васкулита (индекс активности<15 баллов). Наличие высокой
активности васкулита (BVAS15 баллов) – основной фактор риска его
обострения во время ИФН--содержащей ПВТ и показание к назначению
иммуносупрессивной терапии.
-
Ритуксимаб имеет преимущества перед терапией традиционными иммуносупрессантами в отношении частоты достижения ремиссии и иммунологического ответа. Терапия глюкокортикостероидами (ГКС) в сочетании с циклофосфаном, плазмаферезами показана при угрожающих жизни состояниях (генерализованный васкулит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит) в виде коротких курсов и может сочетаться с применением ритуксимаба. Длительное применение традиционных иммуносупрессантов нецелесообразно в связи с высоким риском осложнений терапии и ухудшением прогноза. После снижения активности васкулита в результате иммуносупрессивной терапии показано проведение ПВТ.
-
У части больных после достижения УВО отсутствует устойчивый иммунологический ответ, могут наблюдаться рецидивы васкулита и/или развитие лимфомы. Не установлено наличия латентной HCV-инфекции в лимфоцитах после достижения УВО и изменений уровней активатора B-лимфоцитов (В-cell-activating factor - BAFF) у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом, что не позволяет рассматривать латентную инфекцию и уровень BAFF в качестве факторов, определяющих
риск развития рецидива заболевания.
Внедрение в практику
Практические рекомендации, разработанные в диссертации, применяются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.Е.М.Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им.И.М.Сеченова.
Апробация диссертации
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры
внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-
профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова 16 апреля 2015 г., протокол № 8. Диссертация рекомендована к защите.
Результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII съезде Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) (Москва, ноябрь 2012 г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ им. И.М.Сеченова «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М.Тареева» (декабрь 2012 г.), VIII Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2013 г), XX-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2014 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 4 из них представлены в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации и результаты проведенного исследования соответствуют формуле специальности 14.01.04 – «внутренние болезни».
Результаты проведенного исследования соответствуют области
исследования специальности, конкретно – пунктам 2,4 паспорта внутренних болезней.
Личный вклад автора
Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику. Автором проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов.
Объем и структура диссертации
Клинические проявления, течение и прогноз HCV криоглобулинемического васкулита
Клиническое значение СКГ определяется возможностью поражения различных органов и тканей, в основе которого лежит криоглобулинемический васкулит – воспалительное поражение мелких сосудов (капилляров, венул, артериол), обусловленное отложением в их стенке иммунных депозитов, содержащих криоглобулины. Частота развития криоглобулинемического васкулита среди больных со СКГ варьирует в различных исследованиях и составляет в среднем около 15% [25, 26,72, 139, 159]. Вариабельность данных о частоте криоглобулинемического васкулита в различных исследованиях обусловлена как истинными различиями в частоте заболевания в различных регионах мира, так и отсутствием до последнего времени четких критериев диагностики криоглобулинемического васкулита. Первые диагностические и классификационные критерии для СКГ-синдрома, предложенные Итальянской группой по изучению КГ в 1989 году, были пересмотрены и дополнены в 2002 году С. Ferri и соавт. Критерии разделены на клинические, лабораторные и морфологические, а также основные (большие) и дополнительные (малые). Большими критериями заболевания являются наличие кожной пурпуры, выявление СКГ, снижения С4 фракции комплемента и лейкоцитокластического васкулита при морфологическом исследовании, малыми – наличие периферической полиневропатии, гломерулонефрита, язвенно-некротического поражения кожи, хронического гепатита, повышение активности РФ, обнаружение маркеров вирусов гепатита С и В, морфологически – обнаружение В-клеточных инфильтратов в печени или в костном мозге. Диагноз криоглобулинемического васкулита устанавливается при наличии всех больших критериев или при наличии СКГ(±низкий С4) и 2 малых клинических и 2 малых лабораторных/ морфологического критериев [89].
Несмотря на то, что эта система критериев использовалась в ряде исследований последних лет [37, 158, 161,171,177], она не была валидизирована и имела ограничения в применении [73].
В 2011 году 17 экспертами из 12 клинических центров пяти Европейских стран была предложена новая система критериев диагноза криоглобулинемического васкулита, которая была основа на изучении большой многоцентровой когорты больных и при валидизации показала высокую чувствительность и специфичность [78].
Спектр проявлений криоглобулинемического васкулита, по данным литературы, характеризуется значительной вариабельностью. Клинические проявления развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа, а также коррелируют с уровнем криокрита [26, 30,158,167, 183]. В ранних работах больные HCV-криоглобулинемическим васкулитом анализировались совместно с больными «эссенциальным» криоглобулинемическим васкулитом [42, 90, 139, 183]. Во многих работах учитывались все клинические манифестации у больных со СКГ, включая проявления, которые не относятся к признакам криоглобулинемического васкулита. В большинстве работ не применялась система критериев диагностики криоглобулинемического васкулита [42, 139, 183]. Все это затрудняет проведение сравнительной характеристики исследований.
В более ранних исследованиях, проведенных в нашей клинике, также не применялись критерии диагностики криоглобулинемического васкулита. Так, у 42 из 110 (38,2%) больных со СКГ наблюдались те или иные клинические проявления (включая цитопению, В-НХЛ). По-видимому, у большей части этих больных клинические проявления заболевания могли соответствовать критериям криоглобулинемического васкулита [30]. Лишь в небольшом числе исследований последних лет спектр и частота клинических проявлений изучалась среди больных HCV криоглобулинемическим васкулитом, диагностированном на основании критериев Ferri С и соавт. 2002г. Количество больных HCV криоглобулинемическим васкулитом в работах, проведенных в основном в клинических центрах Италии и Франции, варьировало от 24 до 151 [158, 161, 171, 177].
Среди клинических проявлений наиболее часто наблюдается поражение кожи (66-95%) с развитием характерной пальпируемой сосудистой пурпуры, которая в начале заболевания возникает на нижних конечностях и распространяется в область живота [37, 158, 161,171,177]. Реже поражаются верхние конечности и кожа груди. Также возможно развитие сетчатого ливедо, синдрома Рейно, крапивницы, язвенно-некротического ангиита. Поражение кожи наблюдается, как правило, в составе триады Мельтцера (сосудистая пурпура, слабость, артралгии). При биопсии кожи выявляют признаки неспецифического лейкоцитокластического васкулита, и, в ряде случаев, фибриноидный некроз стенки артериолы и эндоваскулярные тромбы [4, 10, 26, 38, 93, 194].
Вовлечение суставов встречается у 38–81% больных HCV криоглобулинемическим васкулитом [37, 158, 161,171,177]. Наиболее часто наблюдаются артралгии, реже - неэрозивный моно-олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, как правило, интермиттирующего течения. При HCV-инфекции описывается также симметричный полиартрит, клинически подобный ревматоидному артриту, но имеющий более мягкое течение. Ревматоидный фактор в сыворотке крови выявляется в 50 – 80% случаев и не коррелирует с наличием полиартрита. При проведении дифференциального диагноза ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках HCV-инфекции используется исследование антител к циклическому цитруллинироованному пептиду [58, 82, 114, 145].
К частым симптомам HCV-криоглобулинемического васкулита отно сится поражение нервной системы – у 47-74% больных. Применение электронейромиографии значительно повышает частоту выявления поражения периферических нервов, позволяя диагностировать его на доклинической стадии. Наиболее часто отмечаются клинические проявления острой или подострой симметричной периферической полинев ропатии (сенсорной, сенсорно-моторной), проявляющейся парестезиями, онемением, зудом и двигательными нарушениями чаще нижних конечностей. Реже наблюдается поражение в виде множественного мононеврита. Как правило, боль и расстройства чувствительности предшествуют (часто на месяцы или годы) двигательным нарушениям [9, 26, 93, 122, 135, 138, 172].
Методы исследования
Уровень протеинурии колебался от следовых значений до 20 г/сутки, в среднем составил – 4,5±5,3 г/сутки. У 17 пациентов отмечено нарушение функции почек. У 9 из них уровень креатинина превышал более чем в два раза верхнюю границу нормы, и достигал максимально 3,5 мг/дл. Средний уровень креатинина составил 1,6±0,9 мг/дл.
Скорость клубочковой фильтрации у больных с поражением почек составила в среднем 86,2±36,2 мл/мин. При этом снижение СКФ менее 70 мл/мин наблюдалось у 25 (56,8%) больных.
Морфологическое исследование ткани почек проведено у 6 больных, у 5 выявлен криоглобулинемический мезангиокапиллярный ГН, у одного из которых с очаговой фибропластической трансформацией. У одного пациента определялся мезангиопролиферативный ГН.
Картина легочного васкулита наблюдалась у 4 (5,5%) больных. Он проявлялся кашлем, одышкой; по данным компьютерной томографии – усилением легочного рисунка за счет сосудистого компонента, очагами периваскулярной инфильтрации, переходящими на легочную ткань, очаговыми инфильтративными изменениями. В одном наблюдении прогрессирующее поражение легких в рамках генерализованного васкулита привело к нарастающей дыхательной недостаточности и смерти больной. Поражение ЖКТ зарегистрировано у 5 (6,9%) больных, у 4 из которых отмечено неосложненное течение, представленное эпизодами абдоминалгий и послаблений стула, развивающимися одновременно с обострением других проявлений генерализованного васкулита. В одном случае поражение сосудов ЖКТ, проявляющееся массивными кровотечениями, выраженными болями в животе, привело к развитию гангрены кишечника и смерти больного.
Клиническая оценка активности васкулита. Тяжесть HCV-криоглобулинемического васкулита значительно варьировала – от наличия нераспространенной сосудистой пурпуры до генерализованного васкулита с развитием угрожающих жизни состояний. Проведенная клиническая оценка активности HCV-криоглобулинемического васкулита у 72 больных с помощью балльной системы Birmingham vasculitis activity score (BVAS) показала значительные колебания индекса активности васкулита - от 2 до 36 баллов (в среднем 11,9±7,2 баллов). При этом низкая и умеренная активность, оцененная менее чем в 15 баллов, наблюдалась у 50 (69,4%) больных. Это были пациенты с наличием кожной пурпуры (в том числе и распространенной), артралгий, сенсорной полиневропатии, нетяжелого поражения почек по типу латентного нефрита.
Высокая активность (BVAS 15 баллов) отмечена у 22 (30,6%) больных. Тяжесть течения заболевания определялась вовлечением в патологический процесс нескольких систем организма с наличием язвенно-некротического ангиита, тяжелого гломерулонефрита с нефротическим синдромом, нарушением функции почек, а также присоединением поражения легких и ЖКТ.
В-клеточная неходжкинская лимфома. Лимфопролиферативное заболевание (во всех случаях В-НХЛ) диагностировано у 7 из 72 (9,7%) больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом - у 6 (85,7%) женщин и 1(14,3%) мужчины. Средний возраст составил 47,2±8 лет. Длительность HCV-инфекции до развития В-НХЛ определена у 4 больных и составила в среднем 25±6 лет (от 14 до 30 лет). У 2 больных с В 61 лимфомой имела место стадия цирроза печени. Следует отметить, что у 2 больных развитие В-НХЛ наблюдалось через 3 года и 5,5 лет после эрадикации HCV в результате успешной ПВТ (в одном из этих наблюдений развитие лимфомы сочеталось с рецидивом васкулита).
В 3 из 7 наблюдений имела место селезеночная лимфома маргинальной зоны, у 2 больных – лимфоплазмоцитарная лимфома, у 1 – фолликулярная лимфома с поражением костного мозга и лимфоузлов, еще у одной больной – диффузная крупноклеточная лимфома. У 3 больных зарегистрирована 1 стадия, у четверых – 3 - 4 стадии лимфомы.
Основными органами, вовлеченными в патологическую лимфопролиферацию были селезенка (у 5 больных), костный мозг (у 4 больных). У 4 больных отмечалось поражение лимфоузлов. Клинико-лабораторная картина не отличалась значимо у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом с В-НХЛ и больных без лимфомы. Она определялась, главным образом, наличием васкулита (у 6 больных BVAS 15 баллов, у 1 15баллов). У 4 больных обращала на себя внимание множественная лимфаденопатия, еще в 5 случаях – спленомегалия, не соответствующая степени выраженности портальной гипертензии (у 2 больных циррозом печени и у 3 - в отсутствие признаков цирроза печени), что позволило заподозрить В-лимфому и провести целенаправленное обследование.
Следует отметить, что еще у 6 больных ряд клинических признаков, таких как большие размеры и неоднородность структуры селезенки в отсутствие признаков цирроза печени, наличие лимфаденопатии (как правило, внутрибрюшной), гипогаммаглобулинемия, изменения состава крови (анемия, тромбоцитоз) позволяли предположить развитие злокачественной лимфопролиферации, однако диагноз не подтверждался при исследовании костного мозга, а гистологическое исследование лимфоидной ткани за период наблюдения в клинике не проводилось. Другие аутоиммунные синдромы и заболевания.
Помимо проявлений васкулита и В-лимфомы, у 19 из 72 (26,3%) больных наблюдались и другие внепеченочные проявления. Наиболее частым был синдром Шегрена – у 10 (13,8%) больных. Он проявлялся поражением слюнных (ксеростомия) и слезных желез (ксерофтальмия). У 4 (5,5%) больных отмечалось развитие фиброзирующего альвеолита, у 5 (6,9%) – иммунной тромбоцитопении, у 1 (1,3%) –аутоиммунной гемолитической анемии, у 3 (4,1%) – аутоиммунного тиреоидита.
Оценка клинического и иммунологического ответа на лечение у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом; факторы, определяющие достижение ответа на терапию
Через месяц после окончания ПВТ (сентябрь 2008г.) больной попал в автокатастрофу, госпитализирован по месту жительства в связи с закрытой черепно-мозговой травмой, пневмотораксом, ушибом левой почки. Во время пребывания в стационаре отмечено умеренное повышение печеночных ферментов, рецидив HCV-инфекции.
В дальнейшем стала нарастать слабость, появился субфебрилитет, свежие геморрагические высыпания на коже голеней, отеки стоп. Летом 2009 г после переохлаждении ухудшение состояния - лихорадка до 38оС, сухой кашель. Диагностирована двусторонняя полисегментарная пневмония, двусторонний гидроторакс. При госпитализации увеличение ПУ до 2 г/сутки, эритроцитурия. При обследовании по месту жительства выявлено повышение уровня креатинина до 1,6 мг/дл, вновь обнаружены криоглобулины. По поводу пневмонии проводилась антибактериальная терапия с положительной рентгенологической динамикой, однако сохранялись выраженная слабость, субфебрилитет, одышка, увеличились периферические отеки, отмечено значительное повышение АД, существенно усилились высыпания на коже голеней и стоп, на правой голени появились участки изъязвлений. Состояние расценено как обострение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита с поражением кожи, почек, начата терапия ПЗ 20 мг в сутки..
В сентябре 2009г. госпитализирован в клинику им. Е.М.Тареева. При поступлении состояние тяжелое: одышка, выраженные кожные изменения с язвенными дефектами в области голеней, массивные отеки конечностей, АД до 200 и 120 мм рт.ст., выявлено снижение чувствительности и парастезии дистальных отделов рук и ног. При аускультации легких крепитация в нижних отделах. Отмечено нарастание ПУ до нефротического уровня (7,7 г/с), выраженная эритроцитурия (густо в п/зр), снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина (1,79 г/л). При КТ легких выявлены интерстициальные изменения, по типу «матового стекла», расцененные как проявления фиброзирующего альвеолита. При электромиографии: поражение двигательных и чувствительных волокон нижних конечностей по типу аксонопатии. Иммуносупрессивная терапия была усилена «пульс»-терапией ПЗ (1500 мг суммарно) и увеличением дозы ПЗ внутрь до 60 мг/сутки. В результате отмечено начало эпителизации язв, уменьшение выраженности геморрагических высыпаний. Но сохранялись массивные периферические отеки, артериальная гипертензия, нефротический и остронефритический синдромы. Продолжали обнаруживаться криоглобулины II типа и нулевой уровень комплемента, впервые выявлена моноклональная секреция M, в моче – белок Бенс-Джонса -типа. При исследовании трепнобиоптата (в ГНЦ РАМН) в костном мозге выявлена очаговая зрелоклеточная пролиферация В-лимфоцитов, клональных по -цепи IgM, CD 19+, CD20+, CD 22+. При контрольном исследовании костного мозга выявлен ингибитор апоптоза bcl2. Диагностирована В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны. С учетом выявленой В-НХЛ, торпидного течения нефротического синдрома, а также развития ряда нежелательных эффектов терапии ГКС, принято решение о назначении ритуксимаба. После снижения дозы ПЗ до 20 мг/сутки проведено 2 в/в введения ритуксимаба по 500 мг с интервалом в неделю, а затем через месяц еще такой же курс. В результате полностью эпителизировались язвенно-некротические дефекты кожи, исчезли отеки, нормализовалось АД, ПУ снизилась до 3 г/сутки, повысился уровень белков сыворотки, регрессировали изменения в легких.
С января 2010 г. после полной отмены ПЗ, начата ПВТ ПЕГ-ИФН- и рибавирином. Через 12 недель достигнута авиремия (ранний вирусологический ответ), сохранявшаяся и после окончания лечения. При повторной трепанобиопсии признаков прогрессирования лимфомы не выявлено, кроме того, отмечено снижение уровня моноклональной секреции M, криоглобулинов, отмечено повышение гемолитической активности комплемента. Протеинурия составила 0,76 г/сутки, исчезла эритроцитурия, нормализовались АД, уровень креатинина. Через 6 и 24 месяца после окончания терапии по-прежнему констатируется авиремия, сохраняется стойкая клиническая ремиссия васкулита: нет рецидивов кожного васкулита, ПУ 0,8 г/с, нет эритроцитурии. Однако отмечается повышение уровня креатинина до 1,8 г/с, эпизодически повышение АД, изменения со стороны периферической нервной системы при проведении электромиографии: поражение двигательных волокон нижних конечностей с признаками аксонопатии и миелинопатии, а также грубое аксональное поражение чувствительных волокон. Сохраняется минимальная иммунологическая активность: персистирующее небольшое повышение активности РФ, следовая криоглобулинемия, низкая секреция M, снижение уровня комплемента, что требует наблюдения за больным в динамике, проведения повторного гематологического обследования.
Таким образом, в данном наблюдении имели место тяжелый HCV-криоглобулинемический васкулит (индекс BVAS 28 баллов) с поражением почек (нефротический и остронефритический синдромы), кожи (язвенно-некротический ангиит), периферической нервной системы (сенсомоторная полиневропатия), а также поражение легких (фиброзирующий альвеолит) и В-НХЛ. Активная сочетанная терапия ГКС и Ритуксимабом позволила достичь регресса основных проявлений васкулита и поражения легких, что позволило провести полноценный курс комбинированной ПВТ с достижением УВО и длительной клинической ремиссии.
Выраженность положительного эффекта ПВТ на различные клинические проявления значительно варьировала (таблица 20). Наиболее быстрый полный клинический ответ наблюдался в отношении кожного, суставного и лихорадочного синдромов. Частота полного клинического ответа при этих поражениях составила 87,5,%, 80%, 80% соответственно. В одном из наблюдений до лечения имело место язвенно-некротическое поражение кожи. Отмечено полное заживление язвенно-некротических дефектов кожи при проведении комбинированной ПВТ.
Оценка возможной роли латентной HCV и HBV-инфекции в В-лимфоцитах и активности В-лимфоцитарного активатора в качестве факторов, влияющих на эффективность лечения
Установлено, что УВО достигнут у 12 (48,0%) больных. При этом частота УВО при проведении монотерапии ИФН- составила 14,3%, комбинированной ПВТ – 61,1%, что согласуется с данными о частоте УВО при проведении монотерапии ИФН- и комбинированной ПВТ у больных ХГС в целом и у больных ХГС с криоглобулинемическим васкулитом в частности (от 44 % до 62,5%) [86,132,158]. Негативно влияли на достижение УВО хорошо известные факторы ответа на ПВТ – стадия цирроза печени, генотип 1 HCV и монотерапия ИФН-.
Полная клиническая ремиссия васкулита достигнута у 17 (68%) больных, у 12 из которых был УВО. Элиминация криоглобулинов, или достижение полного иммунологического ответа, наблюдалось у 8 (32,0%), частичный иммунологический ответ - у 5 (20,0%) больных. Установлена ассоциация как клинического (2=20,23, p=0,002) так и иммунологического (2=29,11, p=0,005) ответов с достижением УВО. Эти данные согласуются с результатами других работ, в которых частота достижения ремиссии была в пределах 44-73% и также отмечалась ассоциация между УВО и клиническим/иммунологическим ответом, хотя частота полного иммунологического ответа была несколько выше в этих исследованиях (45-52%) [45,55,132,158].
В нашем исследовании клинический ответ на ПВТ зависел от степени активности васкулита до лечения и тяжести его отдельных проявлений, что соответствует имеющемуся мировому опыту применения ПВТ у больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом. Хорошо известны иммуностимулирующие эффекты ИФН-, которые обусловливают риск обострения васкулита, а также сочетающихся со СКГ других аутоиммунных синдромов, что нередко ограничивает применение ИФН-–содержащей ПВТ. В литературе описаны наблюдения обострения васкулита при проведении ПВТ, которые чаще всего касаются поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита [49,50,56,65,97,102]. Эти же проявления наиболее резистентны к ПВТ [7,31,45, 56,132,158]. В нашем исследовании, как и в других работах, отсутствие клинического ответа и/или развитие обострения васкулита ассоциировались с исходно более активным васкулитом (p=0,04), а также применением монотерапии ИФН- (p=0,056). Частота клинического ответа на лечение была наиболее высокой в отношении кожного и суставного синдромов - 87,5% и 80% соответственно. Более резистентными к лечению были поражение периферической нервной системы, почек: регресс клинических проявлений у 42% и 58% больных соответственно.
При сравнительном анализе эффективности ПВТ и иммуносупрессивной терапии следует отметить примерно одинаковую частоту достижения полного клинического ответа при применении ПВТ (68%) и ритуксимаба (73%), значимо превышающую этот показатель при лечении ГКС (13%). Важно, что проведение ПВТ (по сравнению с иммуносупрессивной терапией) характеризовалось более высокой частотой достижения полного иммунологического ответа. Однако, больные, получавшие ПВТ, имели значимо более низкий индекс активности (BVAS 6,4±4,5 баллов), чем больные, у которых проводилась терапия ритуксимабом и ГКС (17,5±8,5 и 16,3±5,9 баллов соответственно) и, тем не менее, у части больных активность васкулита создавала риск обострения его при проведении ПВТ.
Эти данные обосновывают рекомендации изолированного применения ИФН-–содержащей ПВТ только у больных, имеющих нетяжелые формы HCV-криоглобулинемического васкулита. У больных тяжелыми формами васкулита ИФН-–содержащая ПВТ может назначаться только после снижения активности васкулита в результате иммуносупрессивной терапии. Данный подход к применению ПВТ, включающей препараты ИФН-, соответствует рекомендациям других исследователей и экспертных групп [72,95,151,161].
В последние годы показано преимущество сочетанной терапии, заключающейся в назначении ритуксимаба с последующей ПВТ. Преимущество заключается не только в возможности проведения ИФН-–содержащей ПВТ без риска обострения, но и в более быстром достижении клинической ремиссии, более высокой частоте достижения ремиссии поражения почек и иммунологического ответа [71,161]. В нашем исследовании подобная сочетанная терапия проведена лишь у 6 больных, что не позволило получить статистически значимых различий при сравнительной оценке этой терапии и изолированной ПВТ. Однако снижение активности и тяжести васкулита в результате терапии Ритуксимабом позволило у всех 6 больных с исходно тяжелым HCV-криоглобулинемическим васкулитом (BVAS 19,0± 5,7 баллов) провести ПВТ в полном объеме, а также добиться УВО и клинического ответа у 3 (50,0%) и 5 (83,3%) больных соответственно.
В 1 из этих 6 наблюдений сочетанная терапия привела к ремиссии В-НХЛ. Еще в 1 нашем наблюдении HCV-ассоциированной В-НХЛ ПВТ проводилась после достижения ремиссии гематологического процесса в результате предшествующей химиотерапии, включавшей ритуксимаб. Наши единичные наблюдения согласуются с результатами исследований, показавшими эффективность ПВТ в достижении ремиссии HCV-ассоциированной В-НХЛ низкой степени злокачественности [115, 133, 157, 185, 187], а также с мнением о большей эффективности сочетанной терапии ритуксимабом и ПВТ [161] и о необходимости предшествующей стандартной химиотерапии у больных с агрессивным типом В-НХЛ, после которой рекомендуется проведение ПВТ для снижения риска гематологического рецидива [146].