Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Динамика показателей состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией при лечении нитрендипином Туличев Александр Алексеевич

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Туличев Александр Алексеевич. Динамика показателей состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией при лечении нитрендипином: диссертация ... кандидата Медицинских наук: 14.01.04 / Туличев Александр Алексеевич;[Место защиты: ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации], 2020

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 15

1.1. Сердечно-сосудистый риск у больных РА 15

1.2. Особенности состояния сосудистой стенки у больных с РА с АГ 17

1.2.1. Значение и возможности определения субклинических изменений сосудистой стенки у больных РА 17

1.2.2. Проблема эндотелиальной дисфункции 20

1.2.3. Артериальная гипертензия и жёсткость сосудистой стенки 25

1.3. Возможности коррекции изменений состояния сосудистой стенки 26

1.3.1. Взгляд на проблему коррекции изменения сосудистой стенки при РА 26

1.3.2. Современные возможности медикаментозной терапии и влияние её на состояние сосудистой стенки 27

1.3.2.1. Влияние базисной терапии РА на сосудистую стенку 27

1.3.2.2. Влияние антигипертензивной терапии на сосудистую стенку у больных РА с АГ 29

1.3.2.3 Возможности других препаратов в коррекции изменений сосудистой стенки при РА 32

Глава 2. Материал и методы 34

2.1. Дизайн исследования 34

2.2. Клиническая характеристика больных 36

2.3. Методы исследования 40

2.3.1. Общеклинические методы исследования 40

2.3.2. Определение активности у больных РА 41

2.3.3. Измерение артериального давления 42

2.3.4. Методы оценки состояния сосудистой стенки 43

2.3.4.1. Суточное мониторирование АД с определением жёсткости артерий и центрального аортального давления 43

2.3.4.2. Определение толщины комплекса интима-медиа 49

2.3.4.3. Проба с реактивной гиперемией на плечевой артерии 50

2.4. Антигипертензивная терапия нитрендипином у больных РА с АГ 51

2.5. Методы статистической обработки материала 52

Глава 3. Показатели состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией 53

3.1. Факторы сердечно-сосудистого риска у больных РА с АГ 53

3.2. Динамика суточного профиля АД и ЦАД у больных РА с АГ 55

3.3. Показатели жёсткости сосудистой стенки 61

3.4. Состояние функции эндотелия у больных РА с АГ 69

3.5. Толщина комплекса интимы-медиа сонных артерий 72

Глава 4. Взаимосвязь изменений состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией с активностью заболевания 74

4.1. Влияние РА на изменение жёсткости сосудистой стенки 74

4.2. Вклад АГ в изменение жёсткости сосудистой стенки у больных РА 80

Глава 5. Влияние нитрендипина на состояние сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией 84

5.1. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки и суточного профиля АД

у больных РА при лечении нитрендипином 84

5.2. Влияние использования нитрендипина у больных РА с АГ на состояние эндотелиальной функции 96

5.3. Изменение ТИМ сонных артерий у больных РА с АГ при лечении нитрендипином 97

Заключение 101

Выводы 106

Практические рекомендации 107

Перспективы дальнейшей разработки темы 107

Список сокращений 108

Список литературы 111

Список иллюстративного материала 133

Проблема эндотелиальной дисфункции

Изменения сосудистой стенки являются основой в формировании ССЗ и ССО [52]. Среди них можно выделить: ЭД, гиалиноз, фибриноидный некроз и атеросклероз Стенки артерии при этом теряют нормальную эластичность, становятся более жёсткими и ригидными [57]. В предотвращении развития таких изменений важную роль играет эндотелий.

Эндотелий сосудов выполняет ряд важных функций: вазорегулирующую, реологическую, барьерную и секреторную. Нарушения функции эндотелия считают первым и наиболее ранним признаком развития ССЗ [12, 37, 66]. ЭД характеризует патологическое состояние с дисбалансом различных систем: прессорных и депрессорных, тромбогенных и фибринолитических, митогенных и антипролиферативных [127]. ЭД провоцируется различными видами повреждений: гемодинамическими факторами, дислипидемией, гипергликемией, гипергомоцистеинемией и свободно-радикальным окислением.

Как правило, ЭД обнаруживается при ССЗ, хронической болезни почек, сахарном диабете, гестозе. Вместе с тем, её отмечали при различных ревматических болезнях: болезни и синдроме Шегрена, системных васкулитах, псориатическом артрите, системной склеродермии [6, 106]. Она рассматривается как ключевой этап в развитии АГ [150]. Есть ряд работ, описывающих наличие ЭД у больных с РА [163].

Вазодилатирующая функция эндотелия при РА в последнее время активно изучается. У лиц с РА, как и больных с АГ, замечено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия [138]. Рассматривается её связь с активностью заболевания. Так, Rongen G.A., van Ingen I., Kok М. еt al. оценивали состояние вазодилатирующей функции эндотелия и выраженность ремоделирования предсердий в ответ на ацетилхолин и нитропруссид натрия у пациентов с РА, прекративших лечение ГИБП. Последние являются ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа. При этом более значимое нарушение вазодилатации наблюдалось у больных РА с высокой активностью, не получавших терапию ГИБП. Это подтверждает гипотезу о том, что ЭД может быть следствием системного воспаления [181]. По всей видимости, это может быть связано с явлением гиперпродукции фактора некроза опухоли на ранних стадиях РА, которая индуцирует развитие ЭД. При этом замечен рост ИЛ-6 по мере прогрессирования воспаления, что подтверждает данную теорию [151].

Другие авторы также находили связь признаков ЭД у пациентовс выраженной активностью РА [136]. В то же время связь активности РА, иммунного воспаления и развития ЭД, некоторыми авторами подвергается сомнению [80]. При этом и сама ЭД рассматривается как отдельный компонент патологии у таких больных. Всё это диктует необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

В последние годы было обращено внимание на состояние ЭД у больных РА с АГ. В литературе можно встретить исследования в этом направлении. При этом они немногочисленны и лишь актуализируют необходимость более глубокого изучения этой проблемы. Так, исследования Adawi M., Watad A., Bragazzi N.L. et al, 2018 показали результаты проведения пробы с реактивной гиперемии у больных РА с АГ. При этом из 44 обследованных лиц с РА и АГ только 13,6% имели нормальную эндотелиальную функцию [122]. В исследовании Erre G.L., Piga M., Fedele A.L. et al., 2018 проанализированы данные 824 пациентов с ранним РА. Они также оценивали выраженность эндотелиальных нарушений в пробе с реактивной гиперемией на плечевой артерии и регистрировали ЭД у 33,5% больных РА. [160]. В других работах, у пациентов с РА, наряду с ЭД, отмечали более высокое распространение АГ и серопозитивности по ревматоидному фактору [101, 182]. Также у больных с РА и АГ отмечали ЭД при высокихуровнях СРБ [108].

Известно, что ЭД предшествует повреждению сосудистой стенки и формированию атеросклеротических бляшек в сосуде [180]. Предполагается, что при этом важным индуктором атерогенеза у больных РА с АГ в значительной степени может быть аутоиммунное воспаление [23]. В исследованиях обсуждаются механизмы, связывающие системное воспаление при РА с АГ с наличием ЭД и атеросклероза: это роль медиаторов воспаления, цитокинов и дефектов иммунитета [173]. Показано, что на фоне ЭД у больных РА с АГ, происходит быстрое субинтимальное отложение свободного и этерифицированного холестерина. При формировании атером проницаемость эндотелия обеспечивает миграцию факторов воспаления в очаг отложения липидов, а цитокины запускают развитие фиброза. Эффекторами воспаления в этом случае являются циркулирующие моноциты, Т-лимфоциты и макрофаги, инициирующие свободно-радикальное окисление, фиброз и кальцификацию бляшки. Найдена связь атерогенеза с белками острой фазы воспаления (например, С-реактивный белок), провоспалительными цитокинами (ФНО-, ИЛ-6 и -18), маркерами активации эндотелия (растворимыми васкулярными молекулами клеточной адгезии-1 – vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-1], межклеточными молекулами адгезии-1 – intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1]), а также другими факторами (например, антикардиолипиновыми антителами) [112].

Всё это подчеркивает актуальность связи АГ, иммунного воспаления и поражения сосудистой стенки у больных РА. Подобный механизм в литературе в целом описывается как формирование АГ на фоне ЭД при иммуновоспалительном процессе. Так, подчёркивается участие Т- и В-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов (интерферон-гамма, ФНО-, ИЛ-17) в формировании вазоконстрикции, дефектов обмена натрия в канальцах почках при АГ у больных РА [40, 159]. Таким образом, показано, что аутоиммунное воспаление может влиять на формирование ЭД у больных с аутоиммунной патологией.

Проведенные исследования актуализируют проблему изучения ЭД, развития АГ и особенностей (в том числе иммунного воспаления) течения РА. Всё это является частью сердечно-сосудистого континуума и риска ССО у таких больных. Само по себе это направление остаетсявсё же мало изученным.

С учётом вышеизложенного, становится понятным, что необходимы дальнейшие исследования ЭД у больных РА с АГ.

Динамика суточного профиля АД и ЦАД у больных РА с АГ

Для решения поставленных задач были проанализированы особенности динамики суточного профиля АД у больных РА с АГ. Показатели СМАД представлены в Таблице 6. Больные основной группы и с ЭГ были сопоставимы по среднедневным значениям САД/ДАД (146,21±14,22/92,89±11,73 и 142,32±11,32/97,22±16,21 мм рт.ст. соответственно), р=0,210.

Средняя вариабельность САД днём (ВСАДдн) и средняя вариабельность ДАД днём (ВДАДдн) у больных РА не превышала нормализованные показатели используемой методики (менее 15 мм рт.ст. для САД, менее 14 мм рт.ст. для ДАД), [178]. Они составили у гипертензивных лиц с РА - ВСАДдн = 14,10±5,51 мм рт.ст, ВДАДдн =11,63±4,68 мм рт.ст, а нормотензивных лиц с РА - ВСАДдн = 12,25±2,95 мм.рт.ст, ВДАДдн = 9,40±2,30 мм рт.ст. Вариабельность САДдн и ДАДдн у больных ЭГ составили соответственно14,16±11,05 мм рт.ст и 11,16± 18,24мм рт.ст. Важно отметить, что средненочные уровни САД и ДАД были выше в группе РА с АГ, чем у больных с РА без АГ. Так САДн у них составило 129,78±18,7 мм рт.ст., против САДн = 111,8±12,05 мм рт.ст. у больных РА без АГ, р=0,007.

У пациентов РА с АГ была замечена ночная систолическая АГ по данным индексов времени (ИВ). Так, средние индексы времени (ИВ) ночных САД и ДАД у больных РА с АГ были выше, чем у лиц РА без АГ и больных с ЭГ. Они составили 54% [12;88,5] и 37% [3,5;65] соответственно в сравнении с ЭГ30% [8;87] и 19% [2;43] (р=0,033; р=0,031) и с нормотензивными больными 6% [0;17,5] и 3,5% [2;15,5] (р=0,028; р=0,033).

Уровень пульсового давление (СПАД) был сопоставим у гипертензивных больных с РА и ЭГ, р=0,111. Он составил у больных РА с АГ 54,13±10,65мм рт.ст. против 53,16±8,85 мм рт.ст. при ЭГ.

Из Таблицы 6 можно видеть, что показатели суточного ритма по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД в группах гипертензивных больных РА и ЭГ достоверно не отличались. Но они в одинаковой степени отличались от нормотензивных пациентов, как при РА с АГ (р=0,017, р=0,036), так и при ЭГ (р=0,018, р=0,039). Дальнейший анализ выявил особенности суточного ритма в основной группе.

Степень снижения САД у больных РА с АГ составила в среднем 3% [-1;11,5], а ДАД - 8% [1;13,5]. Среди них большинство пациентов основной группы оказались «нон-дипперами» (40% - 16 человек). Количество «найт-пикеров» -32,5% - 13 человек. А 20% - 8 человек были «дипперами». Небольшая часть пациентов имела суточную кривую АД по типу «овер-дипперов» (7,5% - 3 человека). Это наглядно представлено на Рисунке 2.

Большинство оказались «дипперами» (35% - 7 человек). У 30% суточная кривая была по типу «найт-пикер» (6 человек). Недостаточное снижение АД («нон-диппер») отмечалось у 25% (5 человек). Излишнее снижение артериального давления наблюдали у 10%(2человека).

У нормотензивных пациентов с РА были выявлены нарушения суточного ритма АД (Рисунок 4). Так, степень снижения САД, среди нормотензивных лиц с РА составила 9% [2,5;12,5], а ДАД – 9% [3;15]. Но при этом до 45% (9 человек) встречались «нон-дипперы». «Дипперов» было тоже 45% - 9 человек и даже небольшое количество «найт-пикеров» – 10% (2 человека). РА без АГ

Для уточнения состояния центральной гемодинамики у больных РА с АГ были проанализированы показатели ЦАД (САДаа, срАДао, ПАДао). Данные приведены в Таблице 7. Они, в основном, оказались сопоставимы у гипертензивных больных РА и лиц, страдающих ЭГ. Достоверные же отличия выявлены у нормотензивной группы по сравнению с гипертензивными (РА с АГ, ЭГ) при р 0,05. Так среднее САДао составило для лиц РА с АГ 123,93±14,11 мм рт.ст. против 113±10,11 мм рт.ст. у нормотензивных больных РА и 121,61±3,21 мм рт.ст. при ЭГ. Сходная тенденция получена и для среднего ДАДао.

При этом, важно отметить, что аугментация в аорте (Аіхао) у лиц РА с АГ была выше (20,5± 15,25%) по сравнению с нормотензивными лицами (рi=0,004). Кроме того, у нормотензивных лиц с РА показатель аугментации в аорте был также выше, чем у лиц с ЭГ (14,16%±13,96 против 11,71±14,01), р2=0,006. Это свидетельствовало о более высоких показателях жёсткости сосудистой стенки в аорте у пациентов с РА.

Влияние РА на изменение жёсткости сосудистой стенки

Для уточнения вклада воспалительного процесса в изменение жёсткости сосудистой стенки у больных РА с АГ был проведён корреляционный анализ. Взаимосвязи показателей активности (СОЭ, СРБ, величина шкалы DAS28) и показателей артериальной жёсткости были изучены с помощью корреляционного анализа (методы Пирсона и Спирмена). Полученные результаты представлены в Таблице 21 и на Рисунке 8.

Примечания – Аix – индекс аугментации, приведенный к ЧСС 75 ударов/минуту, АSI – индекс жёсткости, ААSI – амбулаторный индекс жёсткости, PWVао – скорость пульсовой волны в аорте, RWTT – значение величины пульсовой волны в аорте, dP/dtmаx – максимальная скорость нарастания артериального давления; AASI – амбулаторный индекс жёсткости; DAS28 – шкала активности; СРБ – С-реактивный белок; СОЭ – скорость оседания эритроцитов. Рисунок 8 - Взаимосвязи показателей активности РА и значений жёсткости артериальной стенки

Были обнаружены высокие статистически значимые корреляционные отношения между величиной шкалы DAS28 и показателями жёсткости: RWTT (r=0,48; p 0,05), PWV (r=0,33; p 0,05), ASI (r=0,41; p 0,05), Aix (r=0,3; p 0,05). Похожие отношения были получены с показателями С-реактивного белка (СРБ). Корреляционные зависимости между СРБ и значениями жёсткости сосудистой стенки составили: с RWTT (r=0,4; p 0,05), ASI (r=0,25; p 0,05). Со значениями СОЭ обнаружена слабая корреляционная связь в случае с RWTT (r=0,22; p 0,05). А с амбулаторным индексом жёсткости (AASI) связь величины СОЭ оказалась довольно высокой (r=0,47; p 0,05).

Полученные закономерности позволяют говорить о вкладе воспалительного процесса в формирование жёсткости артериальной стенки у больных РА с АГ. Чем выше была активность РА, тем выше оказались показатели жёсткости.

Длительность заболевания также сказывалась на показателях жёсткости сосудистой стенки (Таблица 22 и Рисунок 9). Были получены положительные корреляции между длительностью РА и показателями жёсткости: RWTT (r=0,44; p 0,05), ASI (r=0,40; p 0,05), dP/dt (r=0,30; p 0,05) у больных РА с АГ.

Длительность РА сказывалась на амбулаторном индексе жёсткости AASI. Чем длительнее был РА, тем выше оказывался этот показатель (r=0,56; p 0,05). Рисунок 9 - Взаимосвязи длительности РА с АГ и показателей жёсткости артериальной стенки

Несколько меньшие, но достоверные, связиполучены между длительностью и активностью воспалительного процесса (DAS28, CРБ, СОЭ) и показателем эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗД), p 0,05 (Таблица 23 и Рисунок 10). Показатель прироста диаметра плечевой артерии (D), отражающий состояние вазорегулирующей функции эндотелия ухудшался с течением времени заболевания и уровнем воспаления по СРБ (r=0,43; p 0,05).

Среди значений центрального аортального давления значимых зависимостей с показателями воспалительного процесса не получено (Таблица 24). Статистически значимую корреляцию отмечали лишь между СРБ и амплификацией пульсового давления (РРА), но слабую (r = 0,28, p 0,05).

Получены корреляционные зависимости величины ТИМ с показателями активности. Так, коэффициент корреляции ТИМ для DAS28 составил r=0,29, p 0,05, а для СРБ - r=0,31, p 0,05. Величина ТИМ нарастала с длительностью течения РА, r=0,42, p 0,05. Это подтверждало предположение о том, что воспалительный процесс может влиять на величину ТИМ, и соответственно на формирование атеросклеротических бляшек у этих больных.

Необходимо заметить, что величина ТИМ также была выше при увеличении возраста больных РА с АГ (r=0,47, p 0,05) и уровня холестерина (r=0,39, p 0,05). Это свидетельствовало о вкладе традиционных факторов риска в формирование утолщения ТИМ у больных РА с АГ. Результаты корреляционного анализа показателя ТИМ у больных РА с АГ представлены в Таблице 25.

Примечания – ХС – общий холестерин; AASI – амбулаторный индекс ригидности; RWTT – время отраженной волны; DAS28 – шкала активности; СРБ – С-реактивный белок; статистическая значимость при p 0,05. Обобщая полученные результаты складывалось впечатление о влиянии активности и длительности заболевания на увеличение жесткости сосудистой стенки и ухудшение функционального состояния эндотелия у больных РА с АГ.

Изменение ТИМ сонных артерий у больных РА с АГ при лечении нитрендипином

Всем больным в основной группе проведено ультразвуковое исследование сонных артерий ТИМ в результате комплексного лечения. Было получено, что через 3 месяца лечения ТИМ практически не изменилась (1,38±0,22- 1,36±0,18 мм). Об этом свидетельствовала низкая достоверность различий по данным сравнения в группах, р=0,96 (Таблица 36).

Поэтому ТИМ была оценена через 6 месяцев. В результате лечения через 6 месяцев получена положительная динамика изменения ТИМ (1,36±0,22 -1,15±0,18 мм; р=0,021. Динамика показателей ТИМ через 3 и 6 месяцев представлена в Таблице 37 и на Рисунках 19 и 20.

Таким образом, нитрендипин при длительном применении уменьшал ТИМ у больных РА с АГ.

Обобщая полученные результаты, стоит отметить, что при лечении АГ у больных РА при использовании комплексной терапии с нитрендипином были получены положительные результаты.

По современным представлениям больные РА относятся к категории высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Это обусловлено наличием дополнительных факторов формирования и прогрессирования сердечнососудистой патологии, в частности изменениями сосудистой стенки на фоне иммунного воспаления [54, 170, 174].

Немаловажное значение имеет ЭД, как пусковой механизм её повреждения, а также увеличения жёсткости сосудистой стенки (артериальной ригидности). Замечено, что ЭД и АР могут быть связаны с хроническим аутоиммунным воспалением, а также его активностью и длительностью[102, 121].

Наличие АГ также может являться причиной развития ЭД при РА, но в то же время сама АГ может развиваться и на фоне дисфункции эндотелия и АР.

Влияние медикаментозного лечения на коррекцию изменения сосудистой стенки у больных РА до конца не изучено. Особое место в этом направлении может иметь антигипертензивная терапия. При этом использование в качестве анигипертензивной терапии при РА антагонистов кальция изучено крайне мало. В свою очередь, влияние нитрендипина на состояние сосудистой стенки у больных РА с АГ практически не изучалось. Вместе с тем у этого препарата известен хороший антигипертензивный эффект и отмечены дополнительные вазоселективные свойства.

По данным настоящего исследования АГ у больных РА зарегистрирована в 42,9% случаев. Замечено, что АГ у подавляющего числа развивалась уже на фоне существующего РА (34,07%). Полученные данные согласуются с данными литературы.

В ходе исследования у лиц РА с АГ была отмечена склонность к дислипидемии (ОХС в среднем составил 6,19±1,33 ммоль/л, ТГ - 2,18±0,63 ммоль/л) и увеличение показателя по таблице SCORE (6,62±1,33%). Складывалось впечатление о том, что больные РА с АГ в подавляющем большинстве могут быть отнесены к высокому сердечно-сосудистому риску.

Необходимо отметить, что нормотензивные пациенты с РА также имели высокий риск ССО (SCORE был равен 5,89±1,17%).

При проведении СМАД было найдено, что при сопоставимых уровнях АД больные РА с АГ имеют большую нагрузку АД, преимущественно в ночные часы, чем лица с ЭГ преимущественно по САД. Так, у пациентов РА с АГ была замечена ночная систолическая АГ по данным индексов времени (ИВ). Средние индексы времени (ИВ) ночных САД и ДАД у больных РА с АГ были выше, чем у больных с ЭГ. Они составили 54% [12;88,5] и 37% [3,5;65] соответственно в сравнении с ЭГ 30% [8;87] и 19% [2;43] (р=0,033; р=0,031).