Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Сердечно-сосудистый риск у больных РА 15
1.2. Особенности состояния сосудистой стенки у больных с РА с АГ 17
1.2.1. Значение и возможности определения субклинических изменений сосудистой стенки у больных РА 17
1.2.2. Проблема эндотелиальной дисфункции 20
1.2.3. Артериальная гипертензия и жёсткость сосудистой стенки 25
1.3. Возможности коррекции изменений состояния сосудистой стенки 26
1.3.1. Взгляд на проблему коррекции изменения сосудистой стенки при РА 26
1.3.2. Современные возможности медикаментозной терапии и влияние её на состояние сосудистой стенки 27
1.3.2.1. Влияние базисной терапии РА на сосудистую стенку 27
1.3.2.2. Влияние антигипертензивной терапии на сосудистую стенку у больных РА с АГ 29
1.3.2.3 Возможности других препаратов в коррекции изменений сосудистой стенки при РА 32
Глава 2. Материал и методы 34
2.1. Дизайн исследования 34
2.2. Клиническая характеристика больных 36
2.3. Методы исследования 40
2.3.1. Общеклинические методы исследования 40
2.3.2. Определение активности у больных РА 41
2.3.3. Измерение артериального давления 42
2.3.4. Методы оценки состояния сосудистой стенки 43
2.3.4.1. Суточное мониторирование АД с определением жёсткости артерий и центрального аортального давления 43
2.3.4.2. Определение толщины комплекса интима-медиа 49
2.3.4.3. Проба с реактивной гиперемией на плечевой артерии 50
2.4. Антигипертензивная терапия нитрендипином у больных РА с АГ 51
2.5. Методы статистической обработки материала 52
Глава 3. Показатели состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией 53
3.1. Факторы сердечно-сосудистого риска у больных РА с АГ 53
3.2. Динамика суточного профиля АД и ЦАД у больных РА с АГ 55
3.3. Показатели жёсткости сосудистой стенки 61
3.4. Состояние функции эндотелия у больных РА с АГ 69
3.5. Толщина комплекса интимы-медиа сонных артерий 72
Глава 4. Взаимосвязь изменений состояния сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией с активностью заболевания 74
4.1. Влияние РА на изменение жёсткости сосудистой стенки 74
4.2. Вклад АГ в изменение жёсткости сосудистой стенки у больных РА 80
Глава 5. Влияние нитрендипина на состояние сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией 84
5.1. Динамика показателей жесткости сосудистой стенки и суточного профиля АД
у больных РА при лечении нитрендипином 84
5.2. Влияние использования нитрендипина у больных РА с АГ на состояние эндотелиальной функции 96
5.3. Изменение ТИМ сонных артерий у больных РА с АГ при лечении нитрендипином 97
Заключение 101
Выводы 106
Практические рекомендации 107
Перспективы дальнейшей разработки темы 107
Список сокращений 108
Список литературы 111
Список иллюстративного материала 133
- Проблема эндотелиальной дисфункции
- Динамика суточного профиля АД и ЦАД у больных РА с АГ
- Влияние РА на изменение жёсткости сосудистой стенки
- Изменение ТИМ сонных артерий у больных РА с АГ при лечении нитрендипином
Проблема эндотелиальной дисфункции
Изменения сосудистой стенки являются основой в формировании ССЗ и ССО [52]. Среди них можно выделить: ЭД, гиалиноз, фибриноидный некроз и атеросклероз Стенки артерии при этом теряют нормальную эластичность, становятся более жёсткими и ригидными [57]. В предотвращении развития таких изменений важную роль играет эндотелий.
Эндотелий сосудов выполняет ряд важных функций: вазорегулирующую, реологическую, барьерную и секреторную. Нарушения функции эндотелия считают первым и наиболее ранним признаком развития ССЗ [12, 37, 66]. ЭД характеризует патологическое состояние с дисбалансом различных систем: прессорных и депрессорных, тромбогенных и фибринолитических, митогенных и антипролиферативных [127]. ЭД провоцируется различными видами повреждений: гемодинамическими факторами, дислипидемией, гипергликемией, гипергомоцистеинемией и свободно-радикальным окислением.
Как правило, ЭД обнаруживается при ССЗ, хронической болезни почек, сахарном диабете, гестозе. Вместе с тем, её отмечали при различных ревматических болезнях: болезни и синдроме Шегрена, системных васкулитах, псориатическом артрите, системной склеродермии [6, 106]. Она рассматривается как ключевой этап в развитии АГ [150]. Есть ряд работ, описывающих наличие ЭД у больных с РА [163].
Вазодилатирующая функция эндотелия при РА в последнее время активно изучается. У лиц с РА, как и больных с АГ, замечено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия [138]. Рассматривается её связь с активностью заболевания. Так, Rongen G.A., van Ingen I., Kok М. еt al. оценивали состояние вазодилатирующей функции эндотелия и выраженность ремоделирования предсердий в ответ на ацетилхолин и нитропруссид натрия у пациентов с РА, прекративших лечение ГИБП. Последние являются ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа. При этом более значимое нарушение вазодилатации наблюдалось у больных РА с высокой активностью, не получавших терапию ГИБП. Это подтверждает гипотезу о том, что ЭД может быть следствием системного воспаления [181]. По всей видимости, это может быть связано с явлением гиперпродукции фактора некроза опухоли на ранних стадиях РА, которая индуцирует развитие ЭД. При этом замечен рост ИЛ-6 по мере прогрессирования воспаления, что подтверждает данную теорию [151].
Другие авторы также находили связь признаков ЭД у пациентовс выраженной активностью РА [136]. В то же время связь активности РА, иммунного воспаления и развития ЭД, некоторыми авторами подвергается сомнению [80]. При этом и сама ЭД рассматривается как отдельный компонент патологии у таких больных. Всё это диктует необходимость дальнейших исследований в данном направлении.
В последние годы было обращено внимание на состояние ЭД у больных РА с АГ. В литературе можно встретить исследования в этом направлении. При этом они немногочисленны и лишь актуализируют необходимость более глубокого изучения этой проблемы. Так, исследования Adawi M., Watad A., Bragazzi N.L. et al, 2018 показали результаты проведения пробы с реактивной гиперемии у больных РА с АГ. При этом из 44 обследованных лиц с РА и АГ только 13,6% имели нормальную эндотелиальную функцию [122]. В исследовании Erre G.L., Piga M., Fedele A.L. et al., 2018 проанализированы данные 824 пациентов с ранним РА. Они также оценивали выраженность эндотелиальных нарушений в пробе с реактивной гиперемией на плечевой артерии и регистрировали ЭД у 33,5% больных РА. [160]. В других работах, у пациентов с РА, наряду с ЭД, отмечали более высокое распространение АГ и серопозитивности по ревматоидному фактору [101, 182]. Также у больных с РА и АГ отмечали ЭД при высокихуровнях СРБ [108].
Известно, что ЭД предшествует повреждению сосудистой стенки и формированию атеросклеротических бляшек в сосуде [180]. Предполагается, что при этом важным индуктором атерогенеза у больных РА с АГ в значительной степени может быть аутоиммунное воспаление [23]. В исследованиях обсуждаются механизмы, связывающие системное воспаление при РА с АГ с наличием ЭД и атеросклероза: это роль медиаторов воспаления, цитокинов и дефектов иммунитета [173]. Показано, что на фоне ЭД у больных РА с АГ, происходит быстрое субинтимальное отложение свободного и этерифицированного холестерина. При формировании атером проницаемость эндотелия обеспечивает миграцию факторов воспаления в очаг отложения липидов, а цитокины запускают развитие фиброза. Эффекторами воспаления в этом случае являются циркулирующие моноциты, Т-лимфоциты и макрофаги, инициирующие свободно-радикальное окисление, фиброз и кальцификацию бляшки. Найдена связь атерогенеза с белками острой фазы воспаления (например, С-реактивный белок), провоспалительными цитокинами (ФНО-, ИЛ-6 и -18), маркерами активации эндотелия (растворимыми васкулярными молекулами клеточной адгезии-1 – vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-1], межклеточными молекулами адгезии-1 – intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1]), а также другими факторами (например, антикардиолипиновыми антителами) [112].
Всё это подчеркивает актуальность связи АГ, иммунного воспаления и поражения сосудистой стенки у больных РА. Подобный механизм в литературе в целом описывается как формирование АГ на фоне ЭД при иммуновоспалительном процессе. Так, подчёркивается участие Т- и В-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов (интерферон-гамма, ФНО-, ИЛ-17) в формировании вазоконстрикции, дефектов обмена натрия в канальцах почках при АГ у больных РА [40, 159]. Таким образом, показано, что аутоиммунное воспаление может влиять на формирование ЭД у больных с аутоиммунной патологией.
Проведенные исследования актуализируют проблему изучения ЭД, развития АГ и особенностей (в том числе иммунного воспаления) течения РА. Всё это является частью сердечно-сосудистого континуума и риска ССО у таких больных. Само по себе это направление остаетсявсё же мало изученным.
С учётом вышеизложенного, становится понятным, что необходимы дальнейшие исследования ЭД у больных РА с АГ.
Динамика суточного профиля АД и ЦАД у больных РА с АГ
Для решения поставленных задач были проанализированы особенности динамики суточного профиля АД у больных РА с АГ. Показатели СМАД представлены в Таблице 6. Больные основной группы и с ЭГ были сопоставимы по среднедневным значениям САД/ДАД (146,21±14,22/92,89±11,73 и 142,32±11,32/97,22±16,21 мм рт.ст. соответственно), р=0,210.
Средняя вариабельность САД днём (ВСАДдн) и средняя вариабельность ДАД днём (ВДАДдн) у больных РА не превышала нормализованные показатели используемой методики (менее 15 мм рт.ст. для САД, менее 14 мм рт.ст. для ДАД), [178]. Они составили у гипертензивных лиц с РА - ВСАДдн = 14,10±5,51 мм рт.ст, ВДАДдн =11,63±4,68 мм рт.ст, а нормотензивных лиц с РА - ВСАДдн = 12,25±2,95 мм.рт.ст, ВДАДдн = 9,40±2,30 мм рт.ст. Вариабельность САДдн и ДАДдн у больных ЭГ составили соответственно14,16±11,05 мм рт.ст и 11,16± 18,24мм рт.ст. Важно отметить, что средненочные уровни САД и ДАД были выше в группе РА с АГ, чем у больных с РА без АГ. Так САДн у них составило 129,78±18,7 мм рт.ст., против САДн = 111,8±12,05 мм рт.ст. у больных РА без АГ, р=0,007.
У пациентов РА с АГ была замечена ночная систолическая АГ по данным индексов времени (ИВ). Так, средние индексы времени (ИВ) ночных САД и ДАД у больных РА с АГ были выше, чем у лиц РА без АГ и больных с ЭГ. Они составили 54% [12;88,5] и 37% [3,5;65] соответственно в сравнении с ЭГ30% [8;87] и 19% [2;43] (р=0,033; р=0,031) и с нормотензивными больными 6% [0;17,5] и 3,5% [2;15,5] (р=0,028; р=0,033).
Уровень пульсового давление (СПАД) был сопоставим у гипертензивных больных с РА и ЭГ, р=0,111. Он составил у больных РА с АГ 54,13±10,65мм рт.ст. против 53,16±8,85 мм рт.ст. при ЭГ.
Из Таблицы 6 можно видеть, что показатели суточного ритма по степени ночного снижения (СНС) САД и ДАД в группах гипертензивных больных РА и ЭГ достоверно не отличались. Но они в одинаковой степени отличались от нормотензивных пациентов, как при РА с АГ (р=0,017, р=0,036), так и при ЭГ (р=0,018, р=0,039). Дальнейший анализ выявил особенности суточного ритма в основной группе.
Степень снижения САД у больных РА с АГ составила в среднем 3% [-1;11,5], а ДАД - 8% [1;13,5]. Среди них большинство пациентов основной группы оказались «нон-дипперами» (40% - 16 человек). Количество «найт-пикеров» -32,5% - 13 человек. А 20% - 8 человек были «дипперами». Небольшая часть пациентов имела суточную кривую АД по типу «овер-дипперов» (7,5% - 3 человека). Это наглядно представлено на Рисунке 2.
Большинство оказались «дипперами» (35% - 7 человек). У 30% суточная кривая была по типу «найт-пикер» (6 человек). Недостаточное снижение АД («нон-диппер») отмечалось у 25% (5 человек). Излишнее снижение артериального давления наблюдали у 10%(2человека).
У нормотензивных пациентов с РА были выявлены нарушения суточного ритма АД (Рисунок 4). Так, степень снижения САД, среди нормотензивных лиц с РА составила 9% [2,5;12,5], а ДАД – 9% [3;15]. Но при этом до 45% (9 человек) встречались «нон-дипперы». «Дипперов» было тоже 45% - 9 человек и даже небольшое количество «найт-пикеров» – 10% (2 человека). РА без АГ
Для уточнения состояния центральной гемодинамики у больных РА с АГ были проанализированы показатели ЦАД (САДаа, срАДао, ПАДао). Данные приведены в Таблице 7. Они, в основном, оказались сопоставимы у гипертензивных больных РА и лиц, страдающих ЭГ. Достоверные же отличия выявлены у нормотензивной группы по сравнению с гипертензивными (РА с АГ, ЭГ) при р 0,05. Так среднее САДао составило для лиц РА с АГ 123,93±14,11 мм рт.ст. против 113±10,11 мм рт.ст. у нормотензивных больных РА и 121,61±3,21 мм рт.ст. при ЭГ. Сходная тенденция получена и для среднего ДАДао.
При этом, важно отметить, что аугментация в аорте (Аіхао) у лиц РА с АГ была выше (20,5± 15,25%) по сравнению с нормотензивными лицами (рi=0,004). Кроме того, у нормотензивных лиц с РА показатель аугментации в аорте был также выше, чем у лиц с ЭГ (14,16%±13,96 против 11,71±14,01), р2=0,006. Это свидетельствовало о более высоких показателях жёсткости сосудистой стенки в аорте у пациентов с РА.
Влияние РА на изменение жёсткости сосудистой стенки
Для уточнения вклада воспалительного процесса в изменение жёсткости сосудистой стенки у больных РА с АГ был проведён корреляционный анализ. Взаимосвязи показателей активности (СОЭ, СРБ, величина шкалы DAS28) и показателей артериальной жёсткости были изучены с помощью корреляционного анализа (методы Пирсона и Спирмена). Полученные результаты представлены в Таблице 21 и на Рисунке 8.
Примечания – Аix – индекс аугментации, приведенный к ЧСС 75 ударов/минуту, АSI – индекс жёсткости, ААSI – амбулаторный индекс жёсткости, PWVао – скорость пульсовой волны в аорте, RWTT – значение величины пульсовой волны в аорте, dP/dtmаx – максимальная скорость нарастания артериального давления; AASI – амбулаторный индекс жёсткости; DAS28 – шкала активности; СРБ – С-реактивный белок; СОЭ – скорость оседания эритроцитов. Рисунок 8 - Взаимосвязи показателей активности РА и значений жёсткости артериальной стенки
Были обнаружены высокие статистически значимые корреляционные отношения между величиной шкалы DAS28 и показателями жёсткости: RWTT (r=0,48; p 0,05), PWV (r=0,33; p 0,05), ASI (r=0,41; p 0,05), Aix (r=0,3; p 0,05). Похожие отношения были получены с показателями С-реактивного белка (СРБ). Корреляционные зависимости между СРБ и значениями жёсткости сосудистой стенки составили: с RWTT (r=0,4; p 0,05), ASI (r=0,25; p 0,05). Со значениями СОЭ обнаружена слабая корреляционная связь в случае с RWTT (r=0,22; p 0,05). А с амбулаторным индексом жёсткости (AASI) связь величины СОЭ оказалась довольно высокой (r=0,47; p 0,05).
Полученные закономерности позволяют говорить о вкладе воспалительного процесса в формирование жёсткости артериальной стенки у больных РА с АГ. Чем выше была активность РА, тем выше оказались показатели жёсткости.
Длительность заболевания также сказывалась на показателях жёсткости сосудистой стенки (Таблица 22 и Рисунок 9). Были получены положительные корреляции между длительностью РА и показателями жёсткости: RWTT (r=0,44; p 0,05), ASI (r=0,40; p 0,05), dP/dt (r=0,30; p 0,05) у больных РА с АГ.
Длительность РА сказывалась на амбулаторном индексе жёсткости AASI. Чем длительнее был РА, тем выше оказывался этот показатель (r=0,56; p 0,05). Рисунок 9 - Взаимосвязи длительности РА с АГ и показателей жёсткости артериальной стенки
Несколько меньшие, но достоверные, связиполучены между длительностью и активностью воспалительного процесса (DAS28, CРБ, СОЭ) и показателем эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗД), p 0,05 (Таблица 23 и Рисунок 10). Показатель прироста диаметра плечевой артерии (D), отражающий состояние вазорегулирующей функции эндотелия ухудшался с течением времени заболевания и уровнем воспаления по СРБ (r=0,43; p 0,05).
Среди значений центрального аортального давления значимых зависимостей с показателями воспалительного процесса не получено (Таблица 24). Статистически значимую корреляцию отмечали лишь между СРБ и амплификацией пульсового давления (РРА), но слабую (r = 0,28, p 0,05).
Получены корреляционные зависимости величины ТИМ с показателями активности. Так, коэффициент корреляции ТИМ для DAS28 составил r=0,29, p 0,05, а для СРБ - r=0,31, p 0,05. Величина ТИМ нарастала с длительностью течения РА, r=0,42, p 0,05. Это подтверждало предположение о том, что воспалительный процесс может влиять на величину ТИМ, и соответственно на формирование атеросклеротических бляшек у этих больных.
Необходимо заметить, что величина ТИМ также была выше при увеличении возраста больных РА с АГ (r=0,47, p 0,05) и уровня холестерина (r=0,39, p 0,05). Это свидетельствовало о вкладе традиционных факторов риска в формирование утолщения ТИМ у больных РА с АГ. Результаты корреляционного анализа показателя ТИМ у больных РА с АГ представлены в Таблице 25.
Примечания – ХС – общий холестерин; AASI – амбулаторный индекс ригидности; RWTT – время отраженной волны; DAS28 – шкала активности; СРБ – С-реактивный белок; статистическая значимость при p 0,05. Обобщая полученные результаты складывалось впечатление о влиянии активности и длительности заболевания на увеличение жесткости сосудистой стенки и ухудшение функционального состояния эндотелия у больных РА с АГ.
Изменение ТИМ сонных артерий у больных РА с АГ при лечении нитрендипином
Всем больным в основной группе проведено ультразвуковое исследование сонных артерий ТИМ в результате комплексного лечения. Было получено, что через 3 месяца лечения ТИМ практически не изменилась (1,38±0,22- 1,36±0,18 мм). Об этом свидетельствовала низкая достоверность различий по данным сравнения в группах, р=0,96 (Таблица 36).
Поэтому ТИМ была оценена через 6 месяцев. В результате лечения через 6 месяцев получена положительная динамика изменения ТИМ (1,36±0,22 -1,15±0,18 мм; р=0,021. Динамика показателей ТИМ через 3 и 6 месяцев представлена в Таблице 37 и на Рисунках 19 и 20.
Таким образом, нитрендипин при длительном применении уменьшал ТИМ у больных РА с АГ.
Обобщая полученные результаты, стоит отметить, что при лечении АГ у больных РА при использовании комплексной терапии с нитрендипином были получены положительные результаты.
По современным представлениям больные РА относятся к категории высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Это обусловлено наличием дополнительных факторов формирования и прогрессирования сердечнососудистой патологии, в частности изменениями сосудистой стенки на фоне иммунного воспаления [54, 170, 174].
Немаловажное значение имеет ЭД, как пусковой механизм её повреждения, а также увеличения жёсткости сосудистой стенки (артериальной ригидности). Замечено, что ЭД и АР могут быть связаны с хроническим аутоиммунным воспалением, а также его активностью и длительностью[102, 121].
Наличие АГ также может являться причиной развития ЭД при РА, но в то же время сама АГ может развиваться и на фоне дисфункции эндотелия и АР.
Влияние медикаментозного лечения на коррекцию изменения сосудистой стенки у больных РА до конца не изучено. Особое место в этом направлении может иметь антигипертензивная терапия. При этом использование в качестве анигипертензивной терапии при РА антагонистов кальция изучено крайне мало. В свою очередь, влияние нитрендипина на состояние сосудистой стенки у больных РА с АГ практически не изучалось. Вместе с тем у этого препарата известен хороший антигипертензивный эффект и отмечены дополнительные вазоселективные свойства.
По данным настоящего исследования АГ у больных РА зарегистрирована в 42,9% случаев. Замечено, что АГ у подавляющего числа развивалась уже на фоне существующего РА (34,07%). Полученные данные согласуются с данными литературы.
В ходе исследования у лиц РА с АГ была отмечена склонность к дислипидемии (ОХС в среднем составил 6,19±1,33 ммоль/л, ТГ - 2,18±0,63 ммоль/л) и увеличение показателя по таблице SCORE (6,62±1,33%). Складывалось впечатление о том, что больные РА с АГ в подавляющем большинстве могут быть отнесены к высокому сердечно-сосудистому риску.
Необходимо отметить, что нормотензивные пациенты с РА также имели высокий риск ССО (SCORE был равен 5,89±1,17%).
При проведении СМАД было найдено, что при сопоставимых уровнях АД больные РА с АГ имеют большую нагрузку АД, преимущественно в ночные часы, чем лица с ЭГ преимущественно по САД. Так, у пациентов РА с АГ была замечена ночная систолическая АГ по данным индексов времени (ИВ). Средние индексы времени (ИВ) ночных САД и ДАД у больных РА с АГ были выше, чем у больных с ЭГ. Они составили 54% [12;88,5] и 37% [3,5;65] соответственно в сравнении с ЭГ 30% [8;87] и 19% [2;43] (р=0,033; р=0,031).