Диагностика и персонализированная диетотерапия хронической сердечной недостаточности у больных ожирением Богданов Альфред Равилевич

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Литературный обзор 19

Глава 2. Материалы и методы исследования 48

Глава 3. Результаты исследования 84

I. Изучение патогенеза и диагностика диасто лической сердечной недостаточности у больных ожирением 84

3.1. Патогенез и предикторы развития сердечной недостаточности у больных ожирением 84

3.1.1. Пищевой (метаболический) статус больных с избыточной массой тела и ожирением 84

3.1.1.1. Фактическое питание, композиционный состав тела и основной обмен у больных ожирением 84

3.1.1.2. Лабораторные маркеры сердечно-сосудистого риска у больных с избыточной массой тела и ожирением

3.1.2. Показатели гемодинамики, эндотелиальной функции и сосудистого ремоделирования у больных с избыточной массой тела и ожирением 96

3.1.3. Показатели гуморальной регуляции системы кровообращения

у больных ожирением 100

3.1.4. Показатели системы фиброза-протеолиза экстрацеллюлярного матрикса у больных ожирением 103

3.1.5. Анализ структурно-функциональных показателей сердца при ожирении 106

3.2. Разработка принципов диагностики сердечной недостаточности у больных ожирением 117

3.2.1. Клиника сердечной недостаточности у больных ожирением 117

3.2.2. Разработка модифицированной шкалы для оценки сердечной недостаточности у больных ожирением III степени (ШОСНО). 123

3.2.3 Алгоритм обследования больных ожирением с целью верификации сердечной недостаточности 127

3.3. Молекулярно-генетические предикторы развития сердечной недостаточности у больных ожирением 129

3.3.1. Молекулярно-генетические маркеры функции эндотелия у больных ожирением и ХСН 129

3.3.2. Молекулярно-генетические маркеры ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных ожирением и ХСН 131

3.3.3. Молекулярно-генетические маркеры пролиферативной активности фибробластов 137

Молекулярно-генетические маркеры геперчувствительности к натрию

Исследование пищевого статуса больных ожирением и сердечной недостаточностью

Особенности композиционного состава тела больных ожирением и ХСН

Особенности основного обмена у больных ожирением и ХСН .

Показатели метаболизма больных ожирением и СН при физической нагрузке

Исследование физической активности больных в течение суток Результаты кардиопульмонального нагрузочного тестирования

Разработка диетотерапии больных ожирением и сердечной недостаточностью

Оценка эффективности стандартных диет в лечении больных ожирением и ХСН .

Показатели антропометрии и композиционного состава тела больных ожирением и ХСН на фоне стандартных диет

Показатели основного обмена больных ожирением и ХСН на фоне стандартных диет .

Биомаркеры РААС и натрийуретические пептиды у больных ожирением и ХСН на фоне стандартных диет

Разработка специальных диет для больных ожирением и ХСН

Разработка химического состава и оценка эффективности специальной диеты ХСН-1, обогащнной конъюгированной линолевой кислотой, при лечении больных ожирением I-II степени и ХСН

Показатели антропометрии и композиционного состава тела на фоне специальной диеты с включением КЛК

Показатели основного обмена на фоне специальной диеты с включением КЛК

Показатели гемодинамики и толерантности к физической нагрузке на фоне специальной диеты с включением КЛК

Показатели качества жизни больных на фоне специальной диеты с включением КЛК .

Показатели клинического и биохимического анализа крови больных на фоне специальной диеты с включением КЛК

3.8.2 Разработка химического состава и оценка эффективности специальной диеты ХСН-2, обогащнной растительными

3.8.2.1. Показатели композиционного состава тела антиоксидантами, при лечении больных ожирением III степени и ХСН больных ожирением III степени и ХСН на фоне специальной диеты с включением СПП

3.8.2.2. Показатели основного обмена больных ожирением III степени и ХСН на фоне специальной диеты с включением СПП

3.8.2.3. Биомаркеры обмена белков на фоне специальной диеты с включением СПП

3.8.2.4. Биомаркеры обмена углеводов на фоне специальной диеты с включением СПП

включением СПП

3.8.2.5. Биомаркеры обмена липидов на фоне специальной диеты с Биомаркеры электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия на фоне специальной диеты с включением СПП .

Биомаркеры воспаления и системы антиоксидантной защиты на фоне специальной диеты с включением СПП

Показатели ШОСНО и толерантности к физической нагрузке больных на фоне специальной диеты с включением СПП

Оценка показателей качества жизни больных на фоне специальной диеты с включением СПП

ГЛАВА 4. Заключение

4.1. Обсуждение полученных результатов .

4.2. Алгоритм многоуровневой диагностики и коррекции нарушений пищевого статуса у больных ожирением и ХСН по системе НУТРИТЕСТ-ИП/НУТРИКОР-ИП

Выводы

Условные обозначения приложения

Практические рекомендации список литературы

• Пищевой (метаболический) статус больных с избыточной массой тела и ожирением
• Показатели системы фиброза-протеолиза экстрацеллюлярного матрикса у больных ожирением
• Показатели метаболизма больных ожирением и СН при физической нагрузке
• Биомаркеры РААС и натрийуретические пептиды у больных ожирением и ХСН на фоне стандартных диет

Введение к работе

Актуальность проблемы. Ожирение представляет собой хроническое
полиэтиологическое заболевание, характеризующееся избыточным

количеством жировой ткани, развивающееся под влиянием метаболических нарушений, генетических факторов, а также факторов внешней среды. По данным ВОЗ более 1,6 млрд. человек имеют избыточную массу тела, приблизительно одна треть из них страдают ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) (Herreraa B. et al.. 2011; Hess M., Brning J., 2014). С конца прошлого века количество лиц, страдающих ожирением, удвоилось. Абдоминальное ожирение, артериальная гипертония и сахарный диабет являются основными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (Виллевальде С.В., 2009). Сопутствующие ожирению заболевания не только снижают качество жизни, но и приводят к значительным экономическим потерям для государства (Тутельян В.А., 1999; Finkelstein E., Trogdon J. et al., 2009; Cawley J., Meyerhoefer C., 2012). Таким образом, ожирение стало существенной социально-экономической проблемой. Наибольший урон состоянию здоровья наносят осложнения, развивающиеся на фоне ожирения, становясь в ряд ведущих факторов риска неинфекционных заболеваний в России (Бойцов С.А., 2017).

К одному из распространенных осложнений ожирения можно отнести развитие сердечной недостаточности (СН) (Horwich T.B., Fonarow G.C et al., 2001). Риск развития СН непрерывно растет с увеличением массы тела. После поправки на известные факторы риска, было выявлено, что риск СН увеличивается на 5% для мужчин и на 7% для женщин при увеличении индекса массы тела на 1 кг/м². У мужчин ожирение статистически значимо повышает риск развития СН на 90%, а у женщин - удваивает (Kenchaiah S, Evans JC et al., 2002).

Связь между ожирением и различными формами сердечно-сосудистых
заболеваний является сложной, связанной с различными

патофизиологическими механизмами с участием большого числа

взаимодействующих факторов (Погожева А.В., 2014, Стародубова А.В., 2015). Ожирение и СН взаимно отягощают течение друг друга – их сочетание приводит к прогрессированию обоих заболеваний. Патогенез этого процесса до конца не ясен. Показано, что жировая ткань играет ключевую роль в физиологии сердечно-сосудистой системы через паракринные и эндокринные механизмы (Fruhbeck G., 2004). Эти предпосылки определяют активный интерес научного сообщества к изучению СН у больных ожирением и возможностей ее ранней верификации. Нарушение насосной функции сердца может приводить к формированию хронической тканевой гипоксии, снижению эффективности липолиза и, вероятно, иным грубым метаболическим нарушениям, что может способствовать дальнейшему прогрессированию ожирения. Научные исследования в этой области крайне скудны.

Во всем мире активно изучают и обсуждают возможности более ранней диагностики СН (Schapira A.H.V., 2009; Seidl S.E., 2011), которая у лиц, страдающих выраженным ожирением, во многом затруднена. Классические

симптомы СН (одышка, слабость, отеки, гепатомегалия, набухание вен шеи и
др.) носят неспецифический характер и у больных ожирением могут быть
обусловлены другими причинами – детреннированностью, нарушением
альвеолярного и тканевого дыхания, лимфовенозной недостаточностью,
наличием неалкогольной жировой болезни печени или синдрома

обструктивного апноэ сна. В случае выраженного ожирения традиционные
шкалы оценки симптомов СН (Мареев Ю.Н., 2000) являются

малоинформативными, лабораторные исследования низковалидны, а

инструментальные методы диагностики трудновыполнимы. В связи с этим большое значение имеет разработка клинико-инструментальных методов дифференциальной диагностики, которые позволяют раньше установить диагноз, а, следовательно, и выбрать тактику терапевтического вмешательства.

Актуальна проблема комплексного лечения СН, основу которого составляют оптимальная медикаментозная терапия, физические тренировки (Андреев Д.А., 2009), диетотерапия (ДТ) (Погожева А.В., 2010), а также профилактика и коррекция нарушений ритма сердца и кардиоэмболических осложнений (Голухова Е.З., 2012). У больных ожирением и СН диетотерапия приобретает ключевое значение, так как позволяет добиться существенного улучшения показателей гемодинамики, оптимизации насосной функции сердца, и даже нивелирует некоторые патофизиологические последствия СН (Pegklidou K, et al., 2010). Наибольшей эффективностью обладает персонализированная ДТ, т.е. основанная на индивидуальных показателях метаболического статуса пациента. Однако исследований, направленных на изучение особенностей метаболизма больных ожирением и СН на территории РФ не проводилось, что не позволяет разработать эффективную программу диетологической помощи, тем самым, ослабляя арсенал терапевтических возможностей.

Таким образом, учитывая распространенность СН, прогредиентное течение, недостаточную точность ранней диагностики СН при ожирении, симптоматический характер терапии, и, как следствие, прогрессирующее снижение качества жизни пациентов, представляется актуальным разработка комплексного подхода к диагностике, лечению и ведению пациентов с СН на фоне ожирения.

Цель работы

Изучение вариантов нейрогуморальной регуляции, структурно-

функционального ремоделирования миокарда и подходов к диагностике и персонализированной диетотерапии при сердечной недостаточности у больных ожирением.

Задачи исследования

1. Комплексная оценка показателей пищевого статуса у больных ожирением различной степени.

2. Выявление и анализ метаболических нарушений, а также особенностей пищевого статуса у больных ожирением при развитии СН.

3. Изучение молекулярно-генетических предикторов ХСН у больных ожирением.

4. Исследование закономерностей нейрогуморальной регуляции и структурно-функционального ремоделирования миокарда у больных ожирением.

5. Выявление критериев и разработка алгоритма диагностики ХСН у больных ожирением на основе анализа клинико-функциональных данных.

6. Разработка и оценка эффективности специальных диет, а также способов оптимизации диетотерапии при ХСН у больных ожирением.

7. Разработка алгоритма многоуровневой диагностики и персонализированной диетологической коррекции нарушений пищевого статуса у больных ожирением и ХСН на разных этапах оказания медицинской помощи.

Научная новизна.

Изучен широкий спектр показателей пищевого статуса в совокупности с
показателями центральной и периферической гемодинамики, а также
биомаркерами сердечно-сосудистого риска. Показано, что нарушение
энергетического баланса, как причина прогрессирования ожирения,

обусловлено преимущественно нарушением соотношения потребления и окисления углеводов, что сопровождается развитием инсулинорезистентности, гипергликемии, гиперурикемии и гипертриглицеридемии.

Выявлены адаптивные изменения, развивающиеся по мере повышения степени ожирения – возрастание удельных энерготрат покоя (на 29,6% при р<0,001), за счет повышения эффективности окисления жиров - в 1,58 раза (р<0,001), которые частично нивелируют избыточную калорийность питания и потребление жиров.

Выявлены новые молекулярно-генетические предикторы и рассчитан
риск развития СН у больных ожирением. Установлено, что наличие
полиморфизма гена альдостеронсинтазы (CYP11B2_-344_C>T) повышает риск
развития СН у мужчин в 5,93 раза и у женщин в 4,57 раза; полиморфизма гена
ангиотензиногена (AGT_521_C>T) - у мужчин в 4,26 раза; полиморфизма
гуанин нуклеотид связывающего белка бета-3 (GNB_825_C>T) – у мужчин в
8,53 раза, а полиморфизма эндотелиальной синтазы оксида азота

(NOS3_894_G>T) - у женщин в 2,73 раза.

Доказано, что патогенез СН при ожирении реализуется через
гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а именно –
впервые показано развитие вторичного гиперальдестеронизма при

прогрессирующем ожирении. Установлена тесная корреляция уровня альдостерона с лабораторными (NTproBNP: r=0,74, р<0,05) и клиническими (ШОКС: r=0,54, р<0,05) критериями СН.

Впервые показано, что точкой приложения нейрогуморальных

нарушений выступает система матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИМП), регулирующая структуру экстрацеллюлярного матрикса – у большинства (56,4%) больных с выраженным ожирением

обнаружено преобладание процессов фиброза ЭЦМ в виде повышения соотношения ТИМП-1/ММП-1; у меньшей части (20,5%) больных - активация процессов протеолиза – снижение соотношения ТИМП-1/ММП-1.

На большом клиническом материале у 1640 больных проведен многофакторный анализ структурно-функциональных изменений сердца при всех степенях ожирения. Описан характерный комплекс изменений сердца в виде концентрического ремоделирования и гипертрофии миокарда ЛЖ с развитием его диастолической дисфункции (у 85,5% женщин и 75,1% мужчин), эксцентрического ремоделирования ЛЖ (у 9,7% женщин и 17,5% мужчин), адаптивного увеличения ударного объема ЛЖ, дилатации предсердий, относительной недостаточности митрального клапана и легочной гипертензии (у 61,8%), а также гипертрофии и дилатации правого желудочка (у 65,7%).

Разработана модифицированная диагностическая шкала клинической оценки СН для больных выраженным ожирением (III степени, ИМТ>40 кг/м²) (ШОСНО), которая позволяет повысить точность диагностики СН и уменьшить число диагностических ошибок во многих случаях без применения специальных лабораторно-инструментальных методов. Сформулированы клинико-инструментальные и лабораторные критерии дифференциальной диагностики СН у больных ожирением.

Впервые изучены показатели пищевого статуса больных ожирением, осложненным СН. Выявлено, что развитие СН приводит к снижению удельных энерготрат покоя (на 13,1%, p<0,001), окисления углеводов (на 42,7%, p<0,001), а также увеличению катаболизма белка (на 12,3 - 16,7% - в покое и на 40% - при физической нагрузке, p<0,001), что является основой для дальнейшего прогрессирования ожирения и должно учитываться при ДТ.

Впервые показано, что важной составляющей патогенеза

прогрессирования ожирения при СН является выраженное ограничение физической активности больных, обусловленное снижением альвеолярной вентиляции (у 84,5%) и аэробной мощности мышц (у 68,8%). Выявлено снижение эффективности окисления жиров у больных ожирением и СН при физической нагрузке за счет более раннего достижения анаэробного порога, что может являться одним из ведущих механизмов прогрессирования ожирения.

Впервые изучено влияние стандартных диет - низкокалорийной диеты и основного варианта стандартной диеты на больных ожирением и СН. Выявлена неблагоприятная динамика в виде увеличения скорости окисления белка (на 13,8 - 14,0 г/сут.), редукции мышечной массы (на 16,6% за 14 дней терапии), а также повышение уровня ренина и альдостерона плазмы крови (на 23,4-51,2%).

Разработаны принципиально новые диетические рационы для больных ожирением и СН (ХСН-1 и ХСН-2), имеющие оптимизированный фактическим потребностям больных химический состав, обогащенные конъюгированной линолевой кислотой, растительными полифенолами и иридоидами. Доказана высокая клиническая эффективность персонализированной диетотерапии по сравнению со стандартным подходом.

Предложен новый алгоритм и принципы многоуровневой диагностики и

коррекции нарушений пищевого статуса у больных ожирением и СН на разных этапах оказания медицинской помощи.

Практическая значимость

Анализ возможных факторов риска развития СН (характерных метаболических нарушений, молекулярно-генетических, нейрогуморальных и ферментативных маркеров) у больных ожирением, позволяет выявлять группу лиц, угрожаемых по развитию СН, что требует их дальнейшего диспансерного наблюдения, и дает возможность проведения мероприятий первичной профилактики.

Разработанная клиническая шкала оценки сердечной недостаточности при ожирении (ШОСНО) позволяет повысить точность диагностики ХСН у лиц ожирением III степени на более раннем этапе и уменьшить число диагностических ошибок во многих случаях без применения специальной инструментальной и лабораторной диагностики, что несет как клинический, так и экономический эффект.

Разработанный новый метод расчета оптимальных потребностей пациента в энергии и пищевых веществах, с учетом его метаболических показателей при физической активности, позволяет более точно производить расчет индивидуальной диеты, что расширяет лечебно-диагностические возможности врача-диетолога.

Разработаны два варианта специальных диет для больных ожирением I-II степени (диета ХСН-1) и III степени (диета ХСН-2), внедрение которых в практику медицинских учреждений способствует повышению эффективности оказания диетологической помощи.

Применение комплексного подхода к ведению пациентов с ожирением и СН позволяет повысить эффективность лечения, социальной реабилитации и качество жизни данной группы больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие СН у больных ожирением ассоциировано с наличием мутаций генов альдостеронсинтазы (CYP11B2_-344_C>T), ангиотензиногена (AGT_521_C>T), гуанин нуклеотид связывающего белка бета-3 (GNB_825_C>T) и эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3_894_G>T).

2. По мере увеличения степени ожирения у больных происходит активация РААС, а именно формируется вторичный гиперальдестеронизм, что тесно коррелирует с появлением клинических и лабораторных маркеров СН.

3. При ожирении формируются изменения ферментной регуляции структуры экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – у большей части больных в сторону преобладания фиброза (56,4% больных), у меньшей части – в сторону преобладания протеолиза (20,5% больных), что является основой кардиального ремоделирования.

4. Типичной картиной структурно-функциональных изменений сердца при ожирении является сочетание концентрической гипертрофии и/или

ремоделирования миокарда ЛЖ, диастолической дисфункции ЛЖ, дилатации предсердий, легочной гипертензии и дилатации ПЖ. У меньшей части больных (преимущественно мужичин) выявляются признаки дилатации ЛЖ и нарушение его систолической функции.

5. У больных ожирением и ХСН наблюдаются выраженные нарушения пищевого статуса и ограничения физической активности, которые являются патогенетической основой дальнейшего прогрессирования ожирения и декомпенсации клинической картины заболевания.

6. Наиболее рациональной тактикой лечения больных ожирением и ХСН является комплексный подход, включающий персонализированную диетотерапию, основанную на молекулярно-генетических, протеомных и метаболомных исследованиях, проводимую под контролем композиционного состава тела, метаболометрии и электролитного состава крови.

Апробация

Материалы диссертации доложены, обсуждены и рекомендованы к
защите на расширенной научной конференции ФГБУН «ФИЦ питания и
биотехнологии», кафедры гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ, кафедры диетологии и нутрициологии
ФГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, отделения неинвазивной аритмологии и
хирургического лечения комбинированной патологии ФГБУ «ННПЦ ССХ им.
А.Н. Бакулева» МЗ РФ от «24» мая 2017 г. (протокол № 1). Основные
положения диссертации представлены и обсуждены на конференциях, съездах
и конгрессах: Первой международной научно-практической конференции
«Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической
медицине», (2010, Москва), XII, XIII, XIV, XV Всероссийском Конгрессе
диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (2010, 2011, 2012, 2014,
Москва), IX Российской научной Конференции с международным участием
«Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (2011, Москва),
Российском национальном конгрессе кардиологов (2011, Москва), 18 th
European Congresson Obesity (ECO) (2011, Istanbul), 9 th International Congresson
Coronary Artery Disease (ICCAD), (2011, Венеция), Московском международном
форуме кардиологов (2012, Москва), 80thEASCongress (2012, Милан), II
научно-практическом конгрессе «Метаболический синдром:

междисциплинарные проблемы» (2012, Санкт-Петербург), The 2-nd International Conference on Pre Hypertension&Cardio Metabolic Syndrome (2012, Барселона), V Конгрессе Федерации Педиатров Стран СНГ (2013, Кишинев) и VI Конгрессе Педиатров и Неонатологов Республики Молдова (2013, Кишинев), XV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов с международными участием "Здоровое питание: от фундаментальных исследований к инновационным технологиям" (2-4 июня 2014 г., Москва), XVI Всероссийском Конгрессе нутрициологов и диетологов, посвящнного 100-летию со дня рождения академика А.А. Покровского «Фундаментальные и прикладные аспекты нутрициологии и диетологии. Качество пищи» (2016, Москва).

Внедрение результатов исследования

1. Пат. RU 2550078 C1 Российская Федерация, МПК⁵¹. Способ определения индивидуальной верхней границы потребностей человека в макронутриентах и энергии / Тутельян В.А., Богданов 2 А.Р., Богданов Р.Р.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НИИ питания» РАМН. - №2013149835/13; заявл. 08.11.13; опубл. 10.05.15, Бюл. № 13. – 2 с.

2. Тутельян, В.А. Специализированная диетотерапия больных ожирением и хронической сердечной недостаточностью: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, С.А. Дербенева, Т.Б. Феофанова, А.А. Богданова; ФГБНУ «НИИ питания», 2014 г. – 46 с. (2,41 печ. л.).

3. Тутельян, В.А. Диагностика нарушений когнитивной функции у больных с хронической сердечной недостаточностью при ожирении на основе комплексного психологического тестирования: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, Р.Р. Богданов, Т.Б. Феофанова, С.А. Дербенева, Т.С. Залетова, А.А. Богданова; ФГБНУ «НИИ питания», 2014 г. – 34 с. (1,78 печ. л.).

4. Тутельян, В.А. Метод нагрузочной непрямой калориметрии для разработки персонализированной диетотерапии: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, Р.Р. Богданов; ФГБНУ «НИИ питания», 2014 г. – 21 с. (1,10 печ. л.)

5. Тутельян, В.А. Способ оценки риска развития сердечной недостаточности у больных с ожирением на основе определения матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, Т.Б. Сенцова, А.Р. Богданов, С.А. Дербенева, И.В. Ворожко, Т.Б. Феофанова, Т.С. Залетова, О.О. Черняк; ФГБНУ «НИИ питания», 2015 г. – 22 с. (1,15 печ. л.).

6. Тутельян, В.А. Способ кардиореабилитации больных с диастолической сердечной недостаточностью и ожирением на основе показателей спироэргометрии: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, С.А. Дербенева, Т.Б. Феофанова, Т.С. Залетова, А.А. Богданова, З.М. Гиоева; ФГБНУ «НИИ питания», 2015 г. – 33 с. (1,73 печ. л.)

7. Тутельян, В.А. Способ оценки риска развития артериальной гипертензии у больных с ожирением на основе выявления полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, Т.Б. Сенцова, С.А. Дербенева, Т.Б. Феофанова, Т.С. Залетова, И.В. Ворожко, А.А. Сокольников, О.О. Черняк; ФГБНУ «НИИ питания», 2015 г. – 20 с. (1,05 печ. л.).

8. Тутельян В.А., Богданов А.Р., Сенцова Т.Б., Дербенева С.А., Феофанова Т.Б., Залетова Т. С., Ворожко И.В., Сокольников А.А., Черняк О.О. Способ дифференциальной диагностики сердечной недостаточности у больных с морбидным ожирением на основе мониторирования содержания нутрийуретических пептидов: метод. рекомендации / В.А. Тутельян, А.Р. Богданов, Т.Б. Сенцова, С.А. Дербенева, Т.Б. Феофанова, Т.С. Залетова, И.В. Ворожко, А.А. Сокольников, О.О. Черняк; ФГБНУ «НИИ питания», 2015 г. – 25 с. (1,31 печ. л.).

Основные результаты диссертационной работы применяются в педагогическом процессе кафедры гастроэнтерологии и диетологии ФДПО

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова МЗ РФ, внедрены в практику работы отделения сердечно-сосудистой патологии и научно-консультативного отделения ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», отделения неинвазивной аритмологии и хирургического лечения комбинированной патологии ФГБУ «ННПЦССХ им. А.Н. Бакулева» МЗ РФ, терапевтического отделения ГБУЗ г. Москвы ГКБ больница №1 им.Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 64 работы в рецензируемых журналах и научных сборниках, в том числе 22 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, из которых 13 входят в международную базу данных научного цитирования Web of Science; 14 статей в других рецензируемых журналах, 3 – монографии и главы в монографиях, 25 – тезисы в материалах конференций и конгрессов.

Личный вклад автора

В процессе работы над диссертацией автором лично проанализирована
современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и
задачи научной работы, разработан дизайн исследования. Автор лично
проводил следующие исследования: антропометрические исследования,
клиническая оценка по шкале оценки клинического статуса, тест с 6-минутной
ходьбой, оценка качества жизни с помощью опросника качества жизни SF-36 и
WHOQOL-BREF, оценка фактического питания методом частотного анализа,
оценка состава тела методом биоимпедансометрии, оценка основного обмена
методом непрямой респираторной калориметрии, оценка содержания конечных
продуктов гликозилирования в коже методом ультрафиолетовой

флюоресценции, электрокардиография, оценка периферической гемодинамики, эндотелиальной функции и сосудистого ремоделирования, нагрузочное кардиореспираторное тестирование, трансторакальная эхокардиография. Автор лично интерпретировал полученные данные. На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы.

Структура и объем диссертации

Пищевой (метаболический) статус больных с избыточной массой тела и ожирением

Фундаментальные представления о механизмах развития ожирении основаны на физическом законе сохранения энергии и в качестве основных причин заболевания рассматривают повышенную калорийность питания и низкий уровень энерготрат, как по отдельности, так и в сочетании друг с другом [18; 19, 20, 21]. Однако, патогенез ожирения является сложным процессом с участием поведенческих, экологических и генетических факторов [22, 23, 24]. Не исключено, что так называемый «экономный фенотип», позволяющий более эффективно использовать калории, был преимуществом в выживании человека по ходу его эволюционного развития и сохранился до сегодняшнего времени [25, 26]. В связи с этим многими авторами наследственность рассматривается как условие предрасположенности к ожирению [27]. С другой стороны нельзя не учитывать тот факт, что геном человека не претерпел существенных изменений за последние годы, а число людей с ожирением неуклонно возрастает [28]. Это свидетельствует о значимой, если не доминирующей, роли образа жизни и характера питания человека.

В научной литературе существуют и альтернативные гипотезы, объясняющие этиопатогенез ожирения, которые ассоциируют заболевание со стрессами [29, 30, 31], с химическими загрязнителями окружающей среды [50], иммунологическими изменениями [32, 33, 34], дефицитом микроэлементов [35, 36] и дисбиозом кишечника [37]. Например, в последнее время проведено много исследований показывающих, что экологические токсины и стойкие органические загрязнители, могут повлиять на функцию митохондрий и вызвать резистентность к инсулину и увеличение массы тела [38, 39, 40]. Безусловно, все эти факт дополняют картину патогенеза ожирения, но не умоляют приоритетного значения энергетического дисбаланса.

Современная диагностика ожирения не ограничивается измерением массы тела больного, вычислением индекса массы тела, определением окружностей тела и их соотношений. В последние годы рутинным методом диагностики ожирения во многих медицинских учреждениях стала биоимпедансометрия, которая позволяет получать расчетные значения параметров состава тела и скорости метаболических процессов в совокупности с индивидуально рассчитанными интервалами нормальных значений индивидуально для каждого пациента [41]. Указанная методика позволяет проводить оценку содержания висцеральной жировой ткани, что важно при стратификации кардиоваскулярных рисков при ожирении. В этой связи актуальным является диагностика так называемого «ожирения без ожирения (obesity without obesity)», при котором индекс массы тела находится в нормальных значениях, а количество жировой массы существенно выше нормы [42, 43]. Важное диагностическое значение имеет определение трофологического статуса пациента – определение мышечной и активной клеточной массы. Известно, что независимым прогностическим фактором, влияющим на продолжительность жизни при многих хронических заболеваниях, выступает снижения содержания мышечной массы тела определяемое термином соматопения [44].

С появлением и широким распространением в клинике специальных исследований, таких как непрямая респираторная калориметрия (метаболометрия), а также стандартизации подходов комплексной лабораторной диагностики, стали накапливаться знания об особенностях пищевого (метаболического) статуса больных ожирением. Было показано, что эти больные представляют собой неоднородную группу по метаболометрическим характеристикам. Пациенты делятся на лиц со сниженными базальными энерготратами (снижение более 20% от индивидуальной физиологической нормы), а также с нормальными и даже повышенными значениями энерготрат. Учитывая, что основной обмен составляет 75-80% среднесуточных энерготрат человека, по этому показателю с высокой степенью достоверности может быть оценен риск прогрессирования заболевания, а также спрогнозирована эффективность лечения.

Дополнительную информацию несет расчет скоростей окисления углеводов и жиров (основных энергоемких компонентов пищи), проводимый по результатам оценки потребления кислорода и выделения углекислого газа при метаболометрии. Оказалось, что по этим показателям можно выделить как минимум три группы пациентов с ожирением – со сниженным окислением углеводов, со сниженным окислением жиров, а также со сниженным окислением обоих субстратов [45, 46]. Эти данные позволяют определить наиболее успешную тактику диетологического ведения больного путем редукции потребления заинтересованного макронутриента.

Не менее важное значение имеет определение интенсивности катаболизма белка в организме, которое обычно осуществляют путем расчета по суточной экскреции азота мочевины с мочой. Этот показатель позволяет определить индивидуальную квоту белка в рационе и предотвратить нежелательную редукцию мышечной массы на фоне низкокалорийной диеты.

Таким образом, современный арсенал диагностических методов позволяет выявлять особенности метаболического статуса у разных групп больных, а также эффективно выстраивать тактику персонализированной диетотерапии [47]. Осложнения ожирения

Наибольший урон состоянию здоровья наносят осложнения ожирения, которые являются одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста. С ожирением в той или иной мере ассоциировано развитие таких заболеваний как сахарный диабет (СД) [48, 49, 50], артериальная гипертензия (АГ), синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) [51], нарушения ритма и проводимости сердца, сердечная недостаточность (СН), внезапная сердечная смерть, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) [52].

Ожирение влияет практически все органы и системы, в том числе сердечнососудистую, дыхательную (сон, апноэ, астма и гиповентиляция), желудочно-кишечную (грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, стеатоз, желчнокаменная болезнь), мочевую (гиперфильтрация, микроальбуминурия и недержание мочи), опорно-двигательную (артрозы) и др., тем самым являясь одним из факторов, определяющих качество жизни. [53, 54]. Избыточная масса тела и ожирение рассматривается одним из самых важных факторов, «формирующих общее бремя болезней во всем мире» [55, 56].

Сопутствующие ожирению заболевания не только снижают качество жизни, но и несут значительные экономические потери для государства. Медицинские расходы на лечение людей, от последствий избыточного веса и ожирения, по оценкам составляют, от 72 до 198 млрд. долларов в год [57]. Таким образом, ожирение превратилось в существенную социально-экономическую проблему. Одно из наиболее доказанных исследований по изучению взаимосвязи индекса массы тела и смертности проведено в США у взрослых американцев [58]. В него было включено 4576785 мужчин и 588369 женщин. Конечными точками были приняты летальный исход, вызванный любыми причинами, а также вследствие ССЗ. Было показано, что высокий ИМТ является надежным предиктором смертности от ССЗ, особенно у мужчин (относительный риск 2,9; с доверительным интервалом от 2,37 до 3,56). На основании полученных результатов был сделан вывод, что риск смертности от любых причин, включая сердечно–сосудистые и рак, повышался во всем диапазоне от умеренной до значительной степени ожирения у мужчин и женщин всех возрастных групп. Результаты этого исследования подтверждают установленную ранее взаимосвязь между риском смерти и выраженным ожирением, а также увеличение риска смерти при умеренном избытке массы тела.

Среди основных причин преждевременной смерти у больных ожирением фигурируют острая или декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инфаркт миокарда (ИМ), внезапная сердечная смерть (ВСС) [49], острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), ТЭЛА. Меньшее значение имеют онкологические заболевания и другие причины. Из вышесказанного, очевидно, что ведущее значение среди причин преждевременной смертности у больных ожирением имеет так называемая сердечно-сосудистая смертность. Еще Гиппократ отметил, что «внезапная смерь более характерна для тучных, чем для худых» [59].

Учитывая, что ССЗ являются наиболее распространенной причиной ранней инвалидизации и высокой смертности в большинстве экономически развитых стран мира, любые модифицируемые факторы, способные влиять на развитие и прогрессирование ССЗ (в их числе ожирение) являются объектом самого пристального изучения [11, 52].

Показатели системы фиброза-протеолиза экстрацеллюлярного матрикса у больных ожирением

Все пациенты в условиях стационарного отделения были разделены на две группы по 20 человек: основную группу (ОГ) и группу сравнения (ГС).

Все больные в течение 28 дней получали диету ХСН-1+КЛК. Пациенты ОГ на фоне диетотерапии дополнительно к рациону в течение всего периода исследования получали БАД – источник КЛК 6 капсул в сутки - по 2 капсулы 3 раза в день с основными примами пищи, что соответствовало 3 граммам КЛК в день. Рандомизация пациентов: для добровольца и врача-исследователя исследование было открытым. Рандомизационный номер добровольцам присваивался с помощью генератора случайных чисел (STATISTICA 6.0).

Последовательность и описание периодов исследования. Общая продолжительность участия в исследовании каждого больного составила 28 – 30 дней. Скрининг больных осуществлялся на догоспитальном этапе. На соответствие критериям включения были скринированы все больные, обратившиеся в научно-консультативное отделение ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» за период с 01 марта по 30 апреля 2012 года. Процедура скрининга включала в себя клинические обследование для определения соответствия пациентов критериям включения в исследование и отсутствия у них критериев не включения в исследование. Пациентам, соответствующим критериям включения, было предложено принять участие в данном исследовании. После подписания пациентами формы информированного согласия им присваивался порядковый номер, который указывался в Индивидуальной Регистрационной Карте.

Визит 1 (День 1). В день госпитализации, в соответствии с протоколом исследования, проводился физикальный осмотр больных, антропометрические исследования, исследование композиционного состава тела, проба с 6-минутной ходьбой, оценка качества жизни, исследование энерготрат и скорости окисления жиров в условиях основного обмена, забор крови для анализа.

Визит 2 (День 14) соответствовал дню выписки из стационара. Проводились антропометрические исследования, исследование композиционного состава тела, а также общий анализ крови.

Визит 3 (День 28-30). По завершению амбулаторного этапа проводился физикальный осмотр больных, антропометрические исследования, исследование композиционного состава тела, проба с 6-минутной ходьбой, оценка качества жизни, исследование энерготрат и скорости окисления жиров в условиях основного обмена, забор крови для анализа.

Приостановка исследования. Завершение исследования. Во время проведения исследование могло быть приостановлено или прекращено в любое время по причинам, включающим (но не ограничивающимся) вопросы безопасности, этики или грубого нарушения протокола, а так же если цели исследования не могли быть достигнуты. Во время проведения исследования никакие процедуры приостановки и/или досрочного прекращения не применялись.

Первичные данные. На госпитальном этапе для каждого пациента была заведена история болезни. Подписанная форма информированного согласия хранится в истории болезни каждого пациента-участника исследования. Параллельно для каждого пациента была заведена электронная и бумажная индивидуальная регистрационная карта (ИРК). По выписке из стационара для каждого пациента была заведена амбулаторная карта. Данные, имеющие отношение к настоящему исследованию, были занесены в ИРК. Все данные регистрируемые в ИРК, были перенесены из первичной документации.

Отбор и исключение субъектов. В исследование были включены 40 пациенток с избыточной массой тела и ожирением I-II степени. Критерии включения: Возрасте не менее 18 и не более 67 лет; наличие клинических признаков ХСН II - III функционального класса по классификации New York Heart Association (одышка при физической нагрузке, результаты теста с 6-МХ менее 550 м, ортопноэ или сухой кашель в горизонтальном положении тела или застойные влажные хрипы в нижних отделах легких). нормальная систолическая функция левого желудочка по данным эхоКГ (фракция выброса ЛЖ (ФВ) более 45-50%, ДS 20 - 35%, индекс КДО ЛЖ меньше 102 мл/м2). признаки диастолической дисфункции ЛЖ по I типу (отношение пиков Е/А менее 1,0, время изоволюмического сокращения (ВИВР) ЛЖ более 100 мс, время замедления раннего диастолического наполнения (ВЗЕ) более 200 мс) или по II типу (Е/А более 1,6, ВИВР ЛЖ менее 80 мс, ВЗЕ менее 150 мс). уровень NT-proBNP в сыворотке крови более 400 пг/мл. Наличие избыточного веса или ожирения I - II степени; Окружность талии более 90 см; Индекс массы тела 25 и 40; КЛК в качестве добавки к пище не должна была быть назначена ранее; Информированное согласие должно было быть подписано прежде, чем какая-либо процедура исследования будет произведена.

Критерии не включения: беременность, кормление грудью, лечение каким-либо другим исследуемым препаратом в течение последних 30 дней перед включением в данное исследование; анемия; лихорадка; обострение хронического заболевания; хроническая болезнь почек; острая и/или декомпенсированная хроническая сердечно-сосудистая патология; инсулинозависимый сахарный диабет; применение БАД для контроля и снижения массы тела.

Критерии исключения: беременность; нарушение режима лечения и/или правил пребывания в стационаре; аллергические реакции; серьезные нежелательные реакции.

Осуществляемое лечение. Пациенты основной группы 14 дней стационарно и 14 дней амбулаторно (в домашних условиях) получали дополнительно к диете ХСН-1 БАД к пище по 2 капсулы 3 раза в день с основными примами пищи (завтрак, обед и ужин), запивая водой, что эквивалентно суточной дозировке конъюгированной линолевой кислоты (КЛК) 3 грамма (согласно паспорту продукта, в 1 единице массы содержится не менее 80% КЛК, при эквивалентном соотношении активных изомеров – c9t11 и t10c12 не менее, чем по 37,5% соответственно).

Пациенты группы сравнения параллельно с пациентами основной группы получали стандартный вариант низкокалорийной диеты (НКД). Продолжительность наблюдения составила 4 недели. Сопутствующая терапия. Все больные получали традиционный курс лечения, включавший симптоматическую лекарственную терапию, лечебную физкультуру и физиопроцедуры.

Методы контроля за соблюдением процедур исследования. Информация о ходе лечения заносилась в историю болезни и амбулаторную карту. Информация о значении измеряемых параметров фиксировалась в ИРК для каждого пациента по графику, установленному протоколом настоящего исследования. Соблюдение диетических рекомендаций контролировалось на госпитальном этапе в условиях стационара (первые 2 недели участия пациенток в исследовании) средним и младшим медицинским персоналом. Соблюдение диетических рекомендаций на амбулаторном этапе контролировалось пациентом самостоятельно после подробного инструктирования со стороны врача.

Показатели метаболизма больных ожирением и СН при физической нагрузке

Использовалась спирометрия в открытом контуре (дыхание производится смесью имитирующей окружающий воздух (20.93% О2 , 0.03% СО2 , 79.04% N2), во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе оценивалось содержание О2 и СО2. При этом соотношение скоростей продуцируемого СО2 к скорости потребленного О2 зависит от используемого субстрата. Это соотношение, известное под названием ДК, в принципе характеризует соотношение окисляемых белков, жиров и углеводов. Пределы значения ДК теоретически колеблются от 0,7 до 1.0. Так, для углеводов ДК =1 согласно уравнению окисления глюкозы: С6Н12О6 + 6 О2 = 6СО2 +6Н2О; ДК= 6СО2 /6 О2 =1.0; для липидов согласно суммарному уравнению окисления жирных кислот: С16 Н32 О2 + 23 О2 = 16 СО2 + 16Н2О; ДК = 16 СО2/23 О2 = 0.7; для белков согласно суммарному уравнению окисления: С72 Н112 N2 O22 S +77 О2 = 63 СО2 +38 Н2О +SO3 +9 CO (NH2)2; ДК = 63/77 = 0.82; Измерение ОО проводилось утром после сна, натощак, в состоянии отдыха, без стрессовой ситуации. Последние прием пищи перед измерением осуществлялся за 8-12 часов, измерения проводили при комфортной температуре (22С). Стандартными значениями ОО считали: у мужчин – 1.0 ккал/ кг/ час, 0.9 ккал/кг/час – у женщин.

Исследование протеиновой квоты необходимо для а) самостоятельной оценки баланса азота в период исследования; б) для оценки скорости окисления белка по показателю экскреции мочевины с суточной мочой; в) для вычета протеиновой квоты из уравнения Вейра (приводится ниже) для оценки скоростей окисления жиров и углеводов. Приближенный баланса азота рассчитывали по формуле: баланс азота (г/день) = Nвход - (Nэкскр. + A3) где Nвход - количество азота, поступившего с пищей , Nэкскр. -количество азота мочевины, выделившегося за сутки, A3 - показатель остальных эндогенных потерь азота к азоту мочевины(при уровне поступления азота 15-16 г./день А3 численно равно 3.1). В расчетах использовали известный коэффициент перевода 6.25, после умножения на который величины азота в граммах получается величина содержания белка в граммах.

Реальное измерение баланса осуществляли путем сбора суточной мочи и отбора проб на измерение мочевины мочи с обязательной регистрацией диуреза. Проводился тщательный учет потребленного белка за период сбора мочи. Расчет баланса проводили по вышеприведенному уравнению с использованием коэффициента перевода азота белка в азот мочевины.

Уравнением связывающим скорости окисления белков, углеводов и жиров является уравнение Вейра:

REE (ккал/сут) = (3.94 VO2 + 1.1 V CO2) 1.44 – 2.17 АМ где REE – основной обмен в состоянии отдыха, V CO2 - минутный объем выделяемого СО2 (л/мин), VO2 - минутный объем потребляемого О2 (л/мин), АМ – азот мочевины, экскретируемый с мочой в течение суток в граммах / сутки, скорректированный на величину баланса азота.

В этом уравнении скорректированный член АМ по сути является скоростью окисления белка, выраженным в ккал/сутки, который может быть переведен в единицу ккал/сутки после деления на коэффициент 4.1.

После вычета белковой квоты из общей скорости окисления остается скорость окисления, обусловленная жирами и углеводами (в основном глюкозой и жирными кислотами). Использование небелкового ДК позволяет вычислить пропорции окисляемого жира и углевода в процентах или долях, принимая во внимание то, что ДК при окислении чистой глюкозы составляет 1.0, а триглицеридов - 0.7. После умножения пропорций на величину небелкового основного обмена получали величины скоростей окисления жиров и углеводов в граммах/сутки или в ккал/ сутки (после умножения на коэффициенты Атвоттера: 1г белка - 4,1 ккал, 1 г жира - 9,3 ккал, 1 г углевода -4,0 ккал).

Дополнительно рассчитывалась наиболее информативная характеристика энергетического обмена - удельная скорость метаболизма (УСМ), получаемая делением величины REE на массу тела (ккал/ кг час). Стандартно принятой величиной УСМ считается величина 1.0 -для мужчин и 0.9 -для женщин. Уровень УСМ характеризует величину энергетических возможностей организма (аналог мощности), а ее снижение расценивается, как тотальное снижение энергетического потенциала или энергетическая недостаточность.

Биомаркеры РААС и натрийуретические пептиды у больных ожирением и ХСН на фоне стандартных диет

Полученные результаты имели гендерные различия. Было показано, что у мужчин при исследовании распределения частот аллелей полиморфного маркера G894T гена NOS3 в группах ХСН+ и ХСН– достоверных различий в частоте встречаемости аллеля Т нет. Частоты генотипов в контрольной и основной группах у лиц мужского пола свидетельствует о том, что полиморфный маркер G894T гена NOS3 не ассоциирован с развитием СН у лиц мужского пола, имеющих ожирение.

У лиц женского пола с ХСН достоверно чаще преобладал генотип NOS3 Т/T (р=0,04) и частота встречаемости аллеля Т (р=0,04). При этом, относительный риск развития СН при данном генотипе повышен в 2,73 раз (ОР=2,27, 95%ДИ [0,31-12,18]).

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера T786C гена NOS3 в группах ХСН+ и ХСН– у лиц обоего пола различий не выявил.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что верификацию мутаций гена NOS3 с целью стратификации риска развития ХСН при ожирении целесообразно проводить только у женщин. При этом информативным является маркер G894T.

Известно, что активация РААС является одним из главных факторов патогенеза ХСН, что явилось основанием для изучения генов- регуляторов РААС у больных ожирением и СН. Краткая характеристика изучаемых генетических маркеров представлена ниже.

Ангиотензиноген (AGT). Выявление мутации C521T (Thr174Met) и T704C (Met235Thr). Ген AGT кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин, вырабатываемый клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I. Участок ДНК гена AGT, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521, называется генетическим маркером C521T. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 174 аминокислотной последовательности аминокислота триптофан замещается на метионин (Thr174Met). Возможные генотипы: С/С, С/Т, Т/Т. Генотип С/С встречается у 83% населения России, С/Т – у 14 %, Т/Т – у 3 %.

Участок ДНК гена AGT, в котором тимин (Т) заменяется на цитозин (С) в позиции 704, называется генетическим маркером T70В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислоты метионина на триптофан (Met235Thr). Возможные генотипы: Т/Т, Т/С, С/С. Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 41%. Вследствие мутации этого у людей с генотипом С/С в плазме увеличивается концентрация ангиотензиногена на 10-20 %, по сравнению с генотипом Т/Т.

Рецептор ангиотензина II первого типа (AGTR1). Выявление мутации A1166C (регуляторная область гена). Ген AGTR1 кодирует белок – рецептор к ангиотензину II 1-го типа. Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR1, в котором аденин (А) заменяется на цитозин (С) в позиции 1166, называется генетическим маркером А1166С. Возможные генотипы: А/А, А/С, С/С. Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 27%. Ангиотензин II взаимодействует с двумя клеточными рецепторами ангиотензина 1-го и 2-го типов, кодируемых, соответственно, генами AGTR1 и AGTR2. Рецепторы 1-го типа в большей степени отвечают за реакцию сердечно-сосудистой системы на действие ангиотензина II.

Рецептор ангиотензина II второго типа (AGTR2). Выявление мутации G1675A (регуляторная область гена). Ген AGTR2 кодирует белок – рецептор к ангиотензину II 2-го типа. Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR2, в котором гуанин (G) заменяется на аденин (А) в позиции 1675, называется генетическим маркером G1675A. Возможные генотипы: G/G, G/A, А/А. Частота встречаемости аллеля A в европейской популяции составляет 56 %. Сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным АТ1-рецепторами. Например, под действием ангиотензина II АТ1 рецепторы отвечают за повышение АД, а рецепторы АТ2 – за его снижение.

Альдостерон синтаза (CYP11B2). Выявление мутации C(-344)T (регуляторная область гена). Ген CYP11B2 кодирует второй полипептид цитохрома Р450 семейства 11, подсемейства B (CYP11B2), альтернативное название – альдостеронсинтаза, которая катализирует последнюю стадию синтеза гормона альдостерона из дезоксикортикостерона. Участок ДНК в регуляторной области гена CYP11B2, в которой происходит замена цитозина (С) в позиции -344 на тимин (Т), обозначается как генетический маркер C(-344)T. Возможные генотипы: С/С, С/Т, Т/Т. Частота встречаемости аллеля С в российской популяции около 45%.

Аллель Т приводит к усилению продукции альдостерона, что в свою очередь связано с задержкой натрия и жидкости, повышением АД, а также с фиброзом и гипертрофией миокарда. Кроме того, гиперпродукция альдостерона способствует усилению экспрессии ингибитора активатора плазминогена-1, что влечет за собой развитие эндотелиальной дисфункции.

Результаты нашего анализа распределения частот аллелей и генотипов генов-регуляторов РААС у мужчин с ожирением и СН представлены в таблице 3.22.

Было установлено, что у мужчин, имеющих ожирение и СН, достоверно чаще встречается аллель ТC521T гена AGT 521(C T), кодирующий синтез и активность ангиотензиногена. При сравнении групп «ХСН+»и «ХСН-» по распределению частот генотипов оказалось, что в первой группе достоверно чаще преобладал генотип Т/Т (р=0,039) При этом, относительный риск развития заболевания при данном генотипе повышен более, чем в 4 раза (ОР=4,26, 95%ДИ [0,16-116,34]).