Введение к работе
Актуальность проблемы. Гломерулонефриты (ГН) – это группа заболеваний, характеризующихся гломерулярным воспалительным процессом и обычно проявляющихся нефротическим и/или нефритическим синдромом, а также расстройством почечных функций , 2016). Отмечен прогрессирующий рост распространенности ГН и больных хронической болезнью почек (ХБП) в течение последних десятков лет. Особенностью современного течения ГН является в большинстве случаев малая выраженность клинических симптомов или даже отсутствие их в начале заболевания, что и определяет позднюю диагностику заболевания, зачастую на стадии, когда возникают выраженные функциональные нарушения. Нет привязанности клинических вариантов течения ГН к определенным морфологическим формам гломе-рулярного поражения почек. Установлено, что один и тот же гистологический вариант ГН может иметь различную этиологию, патогенез, клиническую симптоматику (Мухин Н.Я. и др., 2002). Что касается подходов к лечению данного заболевания, в ряде случаев достаточно симптоматической терапии, в других случаях требуется неотложная терапия для предотвращения развития почечной недостаточности. Однако отсутствие информативных показателей дифференциации различных клинических вариантов течения на ранних стадиях заболевания затрудняет своевременное назначение адекватной схемы лечения больных при различных клинических вариантах течения заболевания. В связи с этим важной задачей, которую призвано решить мировое медицинское сообщество, является поиск новых подходов, обеспечивающих раннюю диагностику и адекватность лечения больных ГН (Eknoyan G., 2013). Решение данной задачи связано с углублением знаний об основных патогенетических механизмах развития рассматриваемого заболевания.
В основе развития ГН лежит иммуно-воспалительное поражение клубочков (Dixon F.J. et al., 1961; Sethi S. et al., 2015; Waldman M. et al., 2016). Различия в механизмах иммунопатологического повреждения клубочков обусловливают существование многообразия морфологических форм ГН. Не всегда представляется возможным и безопасным проведение морфологической диагностики ГН, в связи с чем в РФ, наряду с морфологической номинацией отдельных форм ГН, выделяют четыре клинических варианта данного заболевания – мочевой (латентный) ГН, гипертонический, нефротический и смешанный. Установлено, что один и тот же гистологический вариант ГН может иметь различную этиологию, патогенез, клиническую симптоматику (Мухин Н.Я. и др., 2002).
В последние годы получены убедительные данные, доказывающие связь развития ГН с «иммунной дисрегуляцией». В экспериментах
показано повреждающее действие на клубочки как цитокинов клеточного адаптивного иммунного ответа (IFN-), так и цитокинов (IL-4 и IL-13) гуморального его компонента ( (Coers W. et al., 1995; Van Den Berg J.G. et al., 2002; Curotto de Lafaille M.A. et al., 2009). Однако известны лишь единичные работы по исследованию циркулирующих в крови про-и противовоспалительных цитокинов у больных различными вариантами ГН (Вашурина Т.В. и др., 2000; Jordan S.C. et al., 1990). К настоящему времени не существует целостного представления о роли циркулирующих в крови цитокинов в развитии клинических вариантов ГН – нефро-тического, гипертонического, мочевого (латентного) и смешанного.
Известно, что циркулирующие цитокины оказывают системное воздействие на организм, модулируя функции различных органов и систем, необходимых для обеспечения защитных реакций, в частности на состояние гипофизарно-тиреоидной оси и иммунной системы (Дале-нов Е.Д., 1997; Патюков А.Г. и др., 2012; Paavonen T., 1982; Gavin C. et al., 2008). Вместе с тем, сами тиреоидные гормоны способны модулировать развитие и функции почек (van Hoek I. et al., 2009; Dousdampa-nis P. et al., 2014; Rhee C. M. et al., 2015). Доказано влияние тиреоид-ных гормонов на клубочковую фильтрацию (Karanikas G. et al., 2004; Dousdampanis P. et al., 2014) и канальцевую функцию почек (Garg L.C., Tisher C.C., 1985; Hanna F.W., Scanlon M.F., 1997).
Приведенные выше данные литературы свидетельствуют о важной роли цитокинов как в развитии ГН, так и продукции тиреоидных гормонов, влияющих на функции почек, что диктует необходимость исследования особенностей продукции про- и противовоспалительных цитоки-нов, тиреоидного статуса и состояния приобретенного и врожденного иммунитета у больных ГН с целью выяснения цитокин-опосредованных механизмов патогенеза различных клинических форм ГН.
Цель исследования. Изучить закономерности продукции про- и противовоспалительных цитокинов у больных ГН, оценить их вклад в патогенез различных клинических вариантов данной патологии и разработать информативные лабораторные показатели дифференциации различных клинических вариантов течения ГН.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать особенности клинико-лабораторных проявлений различных клинических вариантов течения ГН – мочевого, нефротического, гипертонического и смешанного.
-
Установить особенности продукции цитокинов (IL-1, RAIL-1, IL-2, IL-4, IL-10 и IFN-) у больных различными клиническими вариантами течения ГН.
-
Выявить характер взаимосвязей особенностей продукции про-, противовоспалительных цитокинов при различных клинических вариантах ГН с факторами врожденного и приобретенного иммунного ответа, отклонениями функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы и почек.
-
Определить наиболее значимые лабораторные параметры, пригодные для раннего прогнозирования варианта клинического течения ГН.
Научная новизна исследования
Впервые установлены особенности продукции про- и противовоспалительных цитокинов при различных клинических вариантах течения ГН. Показано влияние уровней продукции цитокинов (преимущественно IL-1, IL-4, IL-10, IFN-) на активность клеточного (связанного с Th1-клетками) и гуморального Th2-опосредованного компонентов адаптивного иммунного ответа, на функционирование гипофизарно-тиреоидной системы, клубочковую, канальцевую, эритропоэтическую функции почек и в итоге – на формирование различных клинико-лабораторных синдромов у больных ГН. Приоритетным являются полученные данные о связи развития нефротического варианта ГН с дисбалансом функционирования гипофизарно-тиреоидной системы, проявляющимся повышением тиреотропной функции гипофиза и снижением продукции Т4 свободного (Т4св.). Сбалансированность происходящих изменений в гипофизарно-тиреоидной системе у больных ГН определяет бессимптомное (латентное) течение ГН. Впервые установлены информативные лабораторные критерии прогнозирования нефротического и латентного вариантов течения ГН, основанные на использовании тиреоидного индекса – (Т3св.+Т4св.)/ТТГ и цитокино-вого индекса – IL-1/RAIL-1.
Практическая значимость работы
Результаты исследования указывают на целесообразность монито
ринга показателей цитокинового, иммунного и тиреоидного статуса у
больных ГН, так как они позволяют прогнозировать, по какому клини
ческому варианту будет развиваться заболевание. Показана эффек
тивность использования лабораторных показателей –
(Т3св.+Т4св.)/ТТГ и IL-1/RAIL-1 для прогнозирования варианта
клинического течения ГН и раннего подбора соответствующего ком
плекса лечебных мероприятий.
Полученные результаты могут быть использованы при составлении методических рекомендаций для студентов медицинских ВУЗов и врачей, а также в разработке новых схем лечения ГН.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В зависимости от уровней продукции цитокинов – IL-1, IL-4, IL-10, IFN- при ГН выделяют четыре типа цитокинового профиля,
соответствующие мочевому, нефротическому, гипертоническому и смешанному вариантам клинического течения данного заболевания.
-
Особенности цитокинового профиля у больных ГН в определенной мере способны влиять на активность клеточного и/или гуморального звеньев адаптивного иммунного ответа, на функционирование гипофизарно-тиреоидной системы и в итоге на формирование варианта клинического течения заболевания.
-
Выявление корреляционных связей индексов – (Т3св.+Т4св.)/ТТГ и IL-1/RAIL-1 с клинико-лабораторными проявлениями ГН позволяет использовать их для раннего прогнозирования клинического варианта течения заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в
нефрологическом отделении бюджетного учреждения "Республикан
ская клиническая больница" Министерства здравоохранения Чуваш
ской Республики, в терапевтических отделениях бюджетного учре
ждения «Городская клиническая больница №1» Министерства здраво
охранения Чувашской Республики, бюджетного учреждения "Цен
тральная городская больница» Министерства здравоохранения Чуваш
ской Республики. Материалы диссертационной работы используются
при обучении студентов -VI курсов медицинского факультета Феде
рального государственного бюджетного образовательного учреждения
высшего образования «Чувашский государственный университет
имени И.Н. Ульянова», на циклах по подготовке врачей – интернов,
ординаторов и тематического усовершенствования врачей на кафедрах
внутренних болезней, факультетской и госпитальной терапии Феде
рального государственного бюджетного образовательного учреждения
высшего образования «Чувашский государственный университет
имени И.Н. Ульянова».
В процессе выполнения работы получен патент на изобретение РФ №2583937 «Способ оценки тяжести гломерулонефрита» (Опубликовано 10.05.2016. – Бюл. №13).
Апробация работы
Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции к 60-летию ГУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики «Вопросы клинической медицины» (Чебоксары, 2008); научно-практической конференции к 50-летию МУЗ «Центральная городская больница» «Современные методы диагностики и лечения – в клиническую практику» (Чебоксары, 2010), научно-практической конференции «Современные проблемы клинической медицины» (Чебоксары, 2011), заседании Научно-медицинской ассоциации терапевтов Чувашской Республики (Чебоксары, 2012); Межрегиональной
научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры
патофизиологии (Чебоксары, 2014), Международной научно-
практической конференции «Перспективы развития современной
медицины» (Воронеж, 2014), Межрегиональной научно-
практической конференции «Актуальные вопросы нефрологии и заместительной почечной терапии» (Н.Новгород, 2014), научно-практической конференции «Теоретические и практические проблемы современной медицины», посвященной 55-летию БУ «Центральная городская больница» Минздравсоцразвития Чувашии (Чебоксары, 2015), Межрегиональной научно-практической конференции «Хроническая болезнь почек: есть ли шанс?» (Чебоксары, 2016), объединенном заседании кафедр внутренних болезней, факультетской и госпитальной терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Чувашский государственный университет имени И.Н.Ульянова» (Чебоксары, 2016).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах и получен 1 патент.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 183 страницах текста компьютерного набора, содержит 51 таблицу. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка и 2 приложений. Указатель литературы включает 305 источников, из них 51 отечественный и 254 зарубежных.