Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита 15
1.2. Классификация и номенклатура ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита
1.3. Этиология и патофизиология ANCA-ассоциированного васкулита. 22
1.4. Морфологическая классификация ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита
1.5. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ассоциированный с 36 ANCA-васкулитом: клинический полиморфизм
1.6. Лечение ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего 39 гломерулонефрита
ГЛАВА 2. Методология и методы исследования
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 48
2.2. Критерии включения и невключения в исследование 48
2.3. Дизайн исследования 49
2.4. Характеристика методов исследования
2.4.1 Лабораторные методы исследования 51
2.4.2 Инструментальные методы исследования 53
2.5.1 Гистоморфологические методы исследования 53
2.4.1 Оценка активности васкулита
2.5. Протокол лечения пациентов 58
2.6. Методы статистической обработки материалов исследования 60
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Клинические данные исследованной когорты пациентов с впервые выявленном ANCA- ассоциированном быстропрогрессирующем гломерулонефрите 61
3.2. Серологические типы ANCA-васкулита у пациентов с быстропрогрессирующим пауци-иммунным гломерулонефритом... 71
3.3. Морфологические варианты некротизирующего пауци-иммунного ANCA-ассоциированного гломерулонефрита в исследованной когорте больных: клинико-морфологические корреляции 79
3.4. Лечение пациентов с ANCA-ассоциированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом
3.4.1 Оценка ближайшего эффекта терапии в общей группе пациентов. 86
3.4.2 Оценка ближайшего эффекта терапии быстропрогрессирующего пауци-иммунного гломерулонефрита в зависимости от серологического типа ANCA 87
3.4.3 Оценка ближайшего эффекта терапии в зависимости от гистоморфологического типа изменений клубочков при ANCA-ассоциированном быстропрогрессирующем гломерулонефрите
3.4.4 Оценка ближайшего эффекта лечения ANCA-ассоциированного 93 быстропрогрессирующего гломерулонефрита при разных режимах индукционной терапии
3.5. Отдаленные результаты и прогноз ANCA-ассоциированного 96
гломерулонефрита на фоне поддерживающей терапии
3.5.1 Выживаемость больных в общей группе 96
3.5.2 Почечная выживаемость в общей группе больных 101
3.6. Отдаленный эффект разных режимов индукционной терапии ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита 105
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 108
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Перспективы дальнейшей разработки темы 120
Перечень таблиц и список иллюстративного материала 121
Перечень сокращений и условных обозначений 124
Список литературы
- Морфологическая классификация ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита
- Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ассоциированный с 36 ANCA-васкулитом: клинический полиморфизм
- Инструментальные методы исследования
- Лечение пациентов с ANCA-ассоциированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом
Морфологическая классификация ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита
Впервые термин БПГН был использован Ellis A. в 1942 г. для описания необычно молниеносного течения постстрептококкового гломерулонефрита (ГН) со стремительной потерей функции почек и формированием эпителиальных полулуний при морфологическом исследовании почечного биоптата [55]. Несколько лет спустя в экспериментальном исследовании при полулунном
ГН были обнаружены антитела к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ), что позволило объяснить роль анти-ГБМ антител в развитии БПГН, ассоциированного с синдромом Гудпасчера. В середине 1970-х годов описана группа пациентов, которая соответствовала клиническим критериям БПГН, но при этом антитела к гломерулярной базальной мембране (ГБМ) не были обнаружены. Многие из этих случаев были связаны с симптомами системного сосудистого воспаления (системного васкулита), но в некоторых наблюдениях регистрировали изолированное заболевание почек. Особенностью данных случаев было отсутствие депонирования иммунных комплексов при иммунофлюоресцентном (ИФ) исследовании почечных биоптатов, что и обусловило появление термина пауци-иммунный (малоиммунный) БПГН[216]. Циркулирующие ANCA впервые обнаружили в 1982 году Davies D.J. и соавт. у 8 пациентов с некротизирующим полулунным пауци-иммунным ГН на фоне неклассифицированного васкулита. На основании результатов серологических исследований, которые свидетельствовали о перенесенной вирусной инфекции Ross River у 7 из 8 пациентов, было высказано предположение о связи БПГН с данным вирусом [53].
Впоследствии в целом ряде исследований выявляли ANCA более чем у 80% пациентов с некротизирующим пауци-иммунным ГН и, таким образом, в клиническую практику вошло понятие ANCA-ассоциированный системный васкулит [85,241].
В 1990 г. Американская коллегия ревматологов (ACR) на основе анализа клинических характеристик пациентов предложила критерии классификации семи первичных форм диагностированного системного васкулита: гигантноклеточного артериита, артериита Такаясу, узелкового полиартериита (УП), пурпуры Шенлейна-Геноха, синдрома Чарга-Стросс (СЧС), гранулематоза Вегенера (ГВ) и гиперчувствительного васкулита. Однако следует отметить, что критерии ACR были разработаны с целью создания не номенклатуры и диагностических критериев системных васкулитов, а категорий классификационных, необходимых для проведения эпидемиологических и научных исследований, но не для их использования в клинической практике. Применение критериев ACR приводило к частым пересечениям между синдромами СЧС, ГВ и УП. Кроме того, критерии были разработаны до широкого распространения ANCA тестирования, вследствие чего последние они не могли быть учтены при дифференциальной диагностике между ГВ, СЧС, а также УП (отсутствие при последнем ANCA) и не охватывали все клинические варианты ANCA-АВ [175].
В 1994 г. на согласительной конференции в Чапел-Хилл (Chapel Hill Consensus Conference, США, Северная Каролина), посвященной номенклатуре системных васкулитов, были приняты определения, предложенные Lie J., которые классифицировали васкулиты в соответствии с размером сосудов, вовлеченных в патологический процесс, и выделили васкулиты с преимущественным поражением сосудов крупного, среднего или мелкого калибров [136]. Также было предложено определение МПА, для которого характерно преимущественное поражение мелких сосудов (капилляров, венул или артериол). Одновременно было отмечено, что, напротив, при классическом УП в патологический процесс вовлекаются артерии среднего или малого калибра без развития ГН[111].
В последующем критерии системных васкулитов неоднократно пересматривались, как и названия отдельных нозологических форм, главным образом в связи с получением новой информации об их патогенезе. Так, в 2009 году Европейская лига ревматологов (European Legue Against Rheumatism– EULAR), сохранив принцип градации васкулитов в зависимости от размеров пораженных сосудов, дала определение и опубликовала рекомендации по оценке, исследованию и мониторингу пациентов с системными васкулитами [29].
В связи с необходимостью создания новых критериев, характеризующихся высокой специфичностью и чувствительностью, способных с высокой достоверностью диагностировать системный васкулит, была пересмотрена и принята группой ревматологов и патологов на международной согласительной конференции в Чапел-Хилл в 2012 году новая классификация. В предложенной классификации, в сравнении с предыдущей версией 1994 года, сохранился анатомический принцип подразделения системных васкулитов, были учтены особенности иммунных механизмов, включены дополнительные категории и уточнены определения нозологических форм. В том же году на конференции Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS) была представлена обновленная классификация и номенклатура системных васкулитов, ранее утвержденная на международной согласительной конференции в Чапел-Хилл [3,47,110].
Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ассоциированный с 36 ANCA-васкулитом: клинический полиморфизм
Исходя из цели и задач работы, разработан дизайн исследования, который предусматривал VI этапов.
I этап исследования включал ретроспективный анализ базы данных материалов наблюдений 180 пациентов, соответствующих EUVAS критериям АNCA-ассоциированного васкулита, и критериям, принятым в 2012 г на конференции в Chapel Hill [92,110]. Анализ проводился с использованием международных критериев поражения почек при ANCA васкулите, которые включали: наличие хронического воспалительного заболевания, исключение других причин (см критерии невключения), клинические симптомы поражения почек (протеинурия, активный мочевой осадок, прогрессирующая почечная недостаточность); гистопатологические критерии гломерулярного повреждения (пауци-иммунный полулунный некротизирующий БПГН по данным морфологического исследования почечного биоптата) и/или наличие позитивных ELISA для PR3 или MPO антител с классическими ANCA при иммунофлюоресценции.
II этап. По результатам 1 этапа с учетом критериев включения и невключения группу исследования составили 130 пациентов с доказанной гиперпродукцией АNCA и/или с морфологически подтвержденным пауци-иммунным БПГН.
III этап исследования включал анализ демографических показателей, клинической картины, лабораторно-инструментальных показателей, параметров функционального состояния почек с расчетом скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по CKD-EPI. Тяжесть системного васкулита оценивалась по шкале Бирмингемского индекса клинической активности (BVAS).
IV этап исследования включал оценку серологических типов АNCA и выделение морфологических вариантов ГН в соответствии с международной классификацией поражения почек при АNCA-АВ. В зависимости от выделенных серологических типов АNCA и патоморфологических вариантов АNCA-ГН проведен сравнительный анализ демографических параметров, клинико-лабораторных данных, параметров функционального состояния почек и индекса активности васкулита BVAS.
На V этапе исследования были проанализированы непосредственные (ближайшие) и отдаленные эффекты терапии (в соответствии с протоколом лечения), в том числе оценены исходы в зависимости от важнейших демографических и исходных клинико-лабораторных параметров: возраста пациентов, показателей функционального состояния почек, активности заболевания, серологических показателей, клинико-морфологической картины повреждения почек и проводимой терапии.
На VI этапе изучены критерии прогноза заболевания в условиях применявшейся терапии. V всех пациентов оценивали результаты общеклинического обследования, включающие данные анамнеза и объективного исследования, а также лабораторных, иммунологических, инструментальных и гистоморфологических методов исследований. 2.4.1. Лабораторные методы исследования Лабораторные методы исследования включали:
1. Клиническое исследование периферической крови с подсчетом форменных элементов (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, эозинофилы) в единице объема проводилось на автоматическом гематологическом анализаторе "МЕК-6410" ("NIHON KONDEN", Япония), определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).
2. Общий анализ мочи с оценкой физико-химических свойств и исследованием мочевого осадка (10 параметров) проводили на автоматическом анализаторе мочи Aution Max Model Ax - 4280 (ARKREY, Япония). Клеточный состав (осадок) мочи исследовали при помощи бинокулярного микроскопа "МИКМЕД 3", фирмы "ЛОМО" (Россия), используя счетчик форменных элементов "МИНИЛАБ", фирмы "ЮНИМЕД" (Россия.). Гематурию оценивали полуколичественно, определяя ее как 1+ при количестве эритроцитов до 100 клеток в мкл, 2+ при количестве эритроцитов от 100 до 200 клеток в мкл, как 3+ , если в осадке мочи выявлялось от 200 до 500 клеток и как 4+ при эритроцитурии более 500 клеток/мкл – покрывают все поля зрения.
3. Определение концентрации белка в моче определяли на фотометре BTS– 310 (Испания) с использованием наборов реагентов «BioSystems» (Испания). Суточную экскрецию белка определяли колориметрическим методом с пирогаллоловым красным при помощи набора "Юни-тест-БМ", компании "ЮНИМЕД" (производитель ООО "ЭЙЛИТОН", Россия). Исследование производилось на специфическом биохимическом фотометре (ФБС-01-1) Микролаб-600. О протеинурии судили по суточной экскреции белка.
4. Биохимические исследования крови включали: количественное определение уровня общего белка и белковых фракций («HYDRASYS», модель 1211, Франция), глюкозы, холестерина и его фракций, электролитов сыворотки крови, фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), концентрации SCr, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови, печеночных ферментов определяли на автоматическом биохимическом анализаторе HITACHI-902 (Япония) с использованием реагентов фирмы "ANALYTICON”. Уровень СРБ у большинства больных определялся методом турбидиметрии, у части – методом радиоиммунодиффузии. С учетом различий методов исследования, оценивалась кратность повышения от нормы.
5. Функцию почек оценивали по уровню показателей SCr с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2009 г. в модификации 2011 г.) [204].
6. Поэтапное иммунологическое исследование проводили в соответствии с международным стандартом с использованием иммуноферментных тест-систем для серологических исследований: – иммунофлюоресцентный скрининг ANCA непрямой; иммунофлуоресценцией (НИФ) на нейтрофилах здоровых доноров, фиксированных этанолом; – подтверждение специфичности ANCA: анти-МРО (рANCA-IgG) и анти-PR3 (сANCA-IgG) при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) [145,161]; – определение иммуноглобулинов А, М и G; комплемента С3, С4; АТ к БМК, криоглобулинов; АНФ, анти ДНК, АЦЦП, ревматоидного фактора [194,174,].
Инструментальные методы исследования
Дальнейшее лечение включало пульс-терапию МП по 1000 мг трижды и циклофосфаном (ЦФ) 400–600 мг внутривенно каждые 3 нед на протяжении 6 мес (кумулятивная доза ЦФ – 4,6 г), назначен преднизолон (ПЗ) внутрь 60 мг/сут с последующим снижением дозы до 30 мг/сут через 6 мес после начала терапии. Последующее лечение микофенолата мофетилом (ММФ) в дозе 1,5 г/сут сопровождалось кишечной диспепсией и самостоятельно отменено пациенткой через 7 мес. Впоследствии сохранялся умеренный изолированный мочевой синдром (протеинурия 0,6 г/сут, гематурия 10–20 в поле зрения), гиперпродукция ANCA отсутствовала, содержание СРБ снизилось до 12 мг/л, СОЭ – до 23 мм/ч.
В июле 2011 г., через 6 мес после отмены ММФ, диагностирован рецидив заболевания, проявлявшийся артралгиями, эпизодами субфебрильной лихорадки до 37,8С, макрогематурией, повышением уровня SCr до 148 мкмоль/л, гиперпродукцией ANCA в 2,8 раза выше нормы. В результате лечения ПЗ в дозе 30 мг/сут и ЦФ дважды внутривенно в дозе 400–600 мг экстраренальные проявления регрессировали, уровень SCr снизился до 126 мкмоль/л, персистировала минимальная микрогематурия. С ноября 2011 г. по сентябрь 2013 г. больная принимала ПЗ 10 мг/сут и азатиоприн 75 мг/сут. На фоне лечения сохранялся умеренный мочевой синдром (протеинурия – 0,19 г/л, эритроцитурия – 10–15 в поле зрения) с нарушением азотвыделительной функции (SCr – 160 мкмоль/л). В ноябре 2013 г. возобновились артралгии, прогрессировал ГН (протеинурия – 2,2 г/л, эритоцитурия – 100 в поле зрения, SCr – 149 мкмоль/л). После внутривенного введения МП в дозе 500 мг трижды и ЦФ 400 мг, увеличения дозы ПЗ до 20 мг/сут, снизилась протеинурия до 0,2 г/сут, сохранялась гематурия (100 в поле зрения), уровень СРБ – 12 мг/л. К маю 2014 г. доза ПЗ снижена до 10 мг/сут.
В августе 2014 г. вновь развился тяжелый рецидив ANCA-АВ с лихорадкой до 38,5 С, артралгиями, послаблением стула, асимптомным поражением легких с выявляемыми при КТ изменениями по типу диффузного матового стекла, прогрессированием ГН с повышением концентрации SCr до 460 мкмоль/л, протеинурией 3 г/л и микрогематурией (30 в поле зрения), гипрепродукцией ANCA в 3,7 раза выше нормы. РФ – 58 МЕ/мл, АЦЦП – 200 ед/мл, СРБ – 156 мг/л. В общем анализе крови Нb –86 г/л, лейкоциты – 12 109/л, тромбоциты – 187 109/л, СОЭ – 58 мм/ч. Клинические признаки поражения респираторного тракта отсутствовали, при КТ придаточных пазух патологических изменений не выявлено.
Учитывая длительное рецидивирующее течение заболевания, быстрое прогрессирование почечной недостаточности с повышением уровня SCr до 620 мкмоль/л, была присоединена биологическая анти-В-клеточная терапия ритуксимабом на фоне лечения ПЗ внутрь в дозе 30 мг/сут. После второй внутривенной инфузии 500 мг ритуксимаба (с премедикацией МП внутривенно 250 мг) состояние пациентки осложнилось развитием двусторонней пневмонии, проводилась терапия моксифлоксацином, максипимом, бисептолом, флуконазолом с эффектом. Через 3 мес на фоне полной деплеции СД19+ В-клеток (0%) отмечено снижение содержания SCr до 290 мкмоль/л, гематурии – до 10 в поле зрения, СРБ – до 12 мг/л, уровень ANCA был в 1,5 раза выше нормы. Продолжено лечение ПЗ 15 мг/сут, бисептолом 480 мг 3 раза в неделю.
При рентгенографии кистей и стоп в апреле 2015 г., через 10 лет от начала заболевания, отмечены нечеткость контуров отдельных суставных поверхностей, преимущественно многоугольных костей запястья, больше справа, неравномерное сужение щелей суставов, единичные кистовидные просветления костной ткани мелких костей запястья, отдельные – со склеротическим ободком (Рисунок 6).
Таким образом, в представленном наблюдении ANCA-СВ манифестировал поражением суставов, характеризовавшимся преимущественно артралгиями, что в течение первых 2 лет было единственным клиническим проявлением и в сочетании с гиперпродукцией РФ дало основание ошибочно классифицировать заболевание как РА. На протяжении всего анамнеза присутствовала диссоциация между высокой лабораторной воспалительной активностью с субфебрилитетом и скудностью клинической картины поражения суставов, в которой доминировали артралгии с утренней скованностью 1 часа. Рецидив после отмены ММФ в 2011 г. протекал с лихорадкой, макрогематурией и нарушением азотвыделительной функции почек, в то время как поражение суставов по-прежнему ограничивалось артралгиями. За 10 лет заболевания не отмечено прогрессирования рентгенологических изменений, не сформировались эрозии костей, типичные для РА. Следует отметить, что кистовидные просветления, присутствующие в костях запястья, могут встречаться у пациентов с почечной остеодистрофией.
Лечение пациентов с ANCA-ассоциированным быстропрогрессирующим гломерулонефритом
ANCA-ассоциированные васкулиты, в основе которых лежит некротизирующее воспаление сосудистой стенки капилляров, артериол, венул и мелких артерий, относятся к категории тяжелых жизнеугрожающих заболеваний с серьезным прогнозом, даже в условиях патогенетической терапии [105]. Когорта исследованных нами больных, включала 130 человек, особенностью заболевания которых был длительный (84 [3; 180] мес.) период от появления первых симптомов васкулита до госпитализации в отделение нефрологии, что могло быть следствием двух причин - объективных трудностей диагностики ANCA-васкулитов и недостаточной осведомленности врачей различных специальностей о разнообразии клинической симптоматики и течения этих заболеваний. Как следствие, категория васкулита в изученной когорте характеризовалась как «генерализованная» (n=56) или «тяжелая» (n=74) с высоким индексом активности BVAS, достигавшим в среднем 25,6±8,6, и выраженным нарушением функции почек со снижением рСКФ до 7,5 (4,6; 12,5) мл/мин/1,73 м2, так что в половине случаев требовалось лечение гемодиализом. У 98% пациентов наблюдалась экстраренальная симптоматика, причем в 80% случаев имел место легочно-почечный синдром, что в совокупности с тяжелым нарушением функции почек неизбежно сопряжено со значительными трудностями патогенетической терапии и неблагоприятными клиническими исходами.
По современным предсталениям важную роль в патогенезе ANCA – васкулитов играют антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов – к миелопероксидазе (МРО-ANCA) и протеиназе 3 (PR3-ANCA), выявляемые при этих заболеваниях с разной частотой в зависимости от этнической и других особенностей популяции, а также характера васкулита. Установлено, что распространенность PR3-ANCA и MPO-ANCA-васкулита широко варьирует в мире, возможно, в результате комбинации генетических пулов и неблагоприятных факторов окружающей среды. Так PR3-ANCA- позитивность преобладает в Северной Европе, в то время как MPO-ANCA- позитивность - в южной Европе,
Японии и Китае [41,71]. Высказывается предположение, что подобное преобладание МРО-ANCA позитивности, как правило, характерно для ANCA-АВ, связанного с факторами окружающей среды [97,215].
В наших наблюдениях, представляющих выборку многонациональной популяции населения России, выявлялись ANCA с различной эпитопной специфичностью – как к МРО-ANCA (56,2%), так и к RP3-ANCA (33,8%), но с преобладанием в 1,7 раза МРО-ANCA. При этом оказалось, что гиперпродукция антител к МРО коррелирует с женским полом и более старшим возрастом, тогда как гиперпродукция антител к PR3 - с маркерами системного воспаления и активности васкулита. Кроме того, обратили на себя внимание различия в активности васкулита в подгруппе пациентов с гиперпродукцией PR3-ANCA (28 [23,5; 36,2]) в сравнении с МРО-ANCA (24 [18,3; 28]) и ANCA-негативной (24 [16; 31,3]) подгруппами (р=0,002), что мы, как и дугие авторы, склонны объяснять, независимо от конкретного диагноза, экстраренальной манифестацией с более частым гранулематозным воспалением респираторного тракта, легочными кровотечениями, поражением ЛОР-органов[ 90,179].
Как и ряд других авторов, мы не набдюдали связи между серологическим типом ANCA и тяжестью повреждения почек [21,34,37,48], что, однако, отличает наши данные от результатов других исследователей, которые выявили более серьезное нарушение функции почек при PR3-ANCA-позитивности по сравнению с МРО-ANCA [69,70].
Эти отличия по-видимому могут быть объяснены тем фактом, что большинство наблюдавшихся нами пациентов поступали в клинику в стадии далеко зашедшего заболевания, с тяжелой категорией васкулита и резко выраженным нарушением функции почек, что нашло отражение в отмеченной ваше высокой потребности ГД как при наличии МРО-ANCA (45%), так и PR3-ANCA (43%).
Среди исследованной нами популяции пациентов с морфологически подтвержденным некротизирующим пауци-иммунным ГН доля ANCA-негативных больных составила 10%, что несколько ниже, чем в данных некоторых других авторов и может быть связано с ограниченностью и особенностями нашей выборки. Так статистика ANCA-негативного пауци-иммунного ГН в различных регионах мира широко варьирует - от 3% в крупной французской когорте из 625 пациентов [54] до 10–20% в других исследованиях [100,118,169]. А по данным ряда крупных международных исследований частота ANCA-негативного варианта среди всех случаев морфологически подтвержденного пауци-иммунного ГН находится в диапазоне 17-35% [44,91,103,193,206,221].
Особенностями серонегативного ANCA-БПГН в наших наблюдениях были более молодой возраст и более тяжелое повреждение почек. Эти данные согласуются с результатами наблюдений большинства исследователей, которые также отмечают, что гломерулосклероз и интерстициальный фиброз более выражены у ANCA-негативных пациентов, чем у ANCA-позитивных [54,103,184,191,192].
Нам не удалось выявить связь между серологическими типами ANCA и отдаленным исходом заболевания. Значимые различия в 5-летней кумулятивной выживаемости пациентов, как и почечной выживаемости, с серопозитивными и серонегативным вариантами заболевания в наших наблюдениях отсутствовали, что согласуется с результатами исследований других авторов [221].
Поражение почек с развитием БПГН, весьма характерное для ANCA-ассоциированных васкулитов, значимо влияет на прогноз этих заболеваний. В таких случаях при отсутствии адекватной терапии большинство пациентов умирает в течение первого года вследствие активности болезни, либо ее исходом является быстропрогрессирующая почечная недостаточность с развитием терминальной ХПН [176,137,138]. Но и в условиях терапии прогноз при этих заболеваниях остается весьма серьезным, и выживаемость пациентов в значительной мере определяется тяжестью почечного повреждения ко времени установления диагноза, с одной стороны, и ответом на лечение, с другой стороны [147].