Бактериальный эндотоксикоз (пато- и морфогенез) Богомолова, Нина Викторовна

Введение к работе

Актуальность проблемы. Повышенный интерес к изучению грам-отрицательных инфекций обусловлен высоким уровнем заболеваемости, тяжелыми осложнениями, малым эффектом от применяемых ныне антибиотиков, быстрым возникновением устойчивости к ним (Барш-тейн Ю.А. и соавт., 1990; BorzoattaA. ,и соавт. ,1983; Tobin М.

GenvikA., 1984). Наряду с различными факторами патогенности (энтеротоксины, гемолизины и другие биологически активные вещества) первостепенную роль в развитии бактериального эндотокси-коза (БЭТ) сопровождающего инфекции, вызванные грамотрицательны-ми бактериями, играет липополисахарид (ЛПС), выделяющийся при гибели и разрушении микроорганизмов (Шенкман Б.З.,1988;мсСаЪе W.R., 1986). Изменения, вызываемые в организме ЛПС весьма разнообразны и определяют необходимость детального изучения реакции различных органов и систем начиная с ранних сроков заболевания (Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., 1989). Эти изменения наиболее выражены при эндотоксиновом шоке (ЭТШ), осложняющим БЭТ. По данным литературы, летальность больных при ЭТШ среди других форм шока наиболее высока и колеблется в пределах 40-80, причем у детей она выше, чем у взрослых. Вышесказанное обуславливает выдвижение на первый план вопросов, связанных с изучением различных элементов пато- и морфогенеза, разработку и внедрение новых методов патогенетической терапии БЭТ и ЭТШ.

В этом плане наиболее важным является изучение влияния ЛПС на структурные элементы кишечного барьера особенно на ранних сроках острых кишечных инфекций (ОКИ) грамотрицательной природы. ОКИ, занимающие одно из первых мест среди причин детской смертности (Тимофеева Г.А.,и соавт., 1983; Цинзерлинг А.В.,1986} часто характеризуются острым или молниеносным течением, приобретая иногда в первые 12-18 часов болезни максимальную напряженность и в отсутствии адекватной терапии могут привести к неблагоприятному исходу (Резник А.Е., 1974; Каньшина Н.Ф., 0с-наЭ.М., 1975; Гульман Л.А., 1986; Боковой А.Г. и соавт. ,1987). Патогенез такой бурной и ранней реакции пока не ясен (Шенкман Б.З., 1988; Моггізоп D ,,Rudbaoh ^ ., 1981; Burnier М . ,Wae-ber в ., Aubert J и соавт., 1988). Большинство исследователей видят причину этих реакций в свете традиционных представлений о токсической природе воздействия компонентов клеточной мембраны грамотрицательных бактерий на макроорганизм, которое реали-

-г -

зуется через повышение уровня простагландинов (Рябов В.И., 1982; Пак С.Г., Турьянов М.Х., Пальцев М.А., I988;Hadden J.W . и соавт I979;Giannella r.a ., I979;Rietschel Е.Т. и соавт., 1982). В этом плане наиболее важным является изучение начальных стадий БЭТ и первичных объектов патогенного влияния ЛПС.

Все сказанное свидетельствует о том, что исследование закономерностей пато- и морфогенеза, путей предотвращения прогресси-рования и возможностей коррекции расстройств жизненно важных функций при БЭТ и ЭТШ ещё далеки от решения, являются весьма актуальными, имеют большое практическое и теоретическое значение.

Цель работы. Изучить пато- и морфогенез бактериального эндотоксикоза у человека и в эксперименте на животных. Определить критерии морфологической диагностики инициальных моментов бактериального эндотоксикоза и дать обоснование новых методов патогенетической терапии бактериального эндотоксикоза и эндотоксинового шока.

Для достижения цели мы сформулировали следующие задачи:

1. Разработать экспериментальную модель "кишечного" варианта бактериального эндотоксикоза.

2. Изучить функциональную морфологию кишечника и основных "шоковых" органов в динамике бактериального эндотоксикоза при различных экспериментальных моделях у животных и острых кишечных инфекциях, вызванных грамотрицательной флорой у детей.

3. Исследовать особенности развития ДВС-синдрома, гемотка-невого блока при острых кишечных инфекциях у детей и бактериальном эндотоксикозе в эксперименте на животных.

4. Изучить некоторые патогенетические механизмы бактериального эндотоксикоза, характеризующие ранние сроки всасывания ЛПС и активации эндогенных медиаторов.

5. Выяснить состояние микробных биотопов различных отделов кишечника и условия транслокации бактерий при экспериментальном бактериальном эндотоксикозе.

6. Исследовать морфофункциональные изменения элементов фагоцитарной системы под действием ЛПС.

7. Провести экспериментально-клинические сопоставления при бактериальном эндотоксикозе человека и животных, и на основе

интегральных данных обосновать этапы патогенеза эндотоксикоза.

8. Представить и обосновать морфологические подтверждения эффективности новых подходов в патогенетической терапии бактериального эндотоксикоза и эндотоксинового шока.

9. Выполнить сравнительный гельэлектрофоретический анализ химической структуры ЛПС, полученных из различных грамотрица-тельных бактерий.

Научная новизна. Впервые детально и комплексно, с применением новейших интегральных методов исследована функциональная морфология БЭТ с точки зрения клинической и экспериментальной патологии. Обосновано новое представление об основных чертах пато- и морфогенеза БЭТ, дана морфологическая трактовка инициальных моментов БЭТ развивающегося при грамотрицательных инфекциях, выявлены основные закономерности развития эндотоксикоза, показана локализация бактериального ЛПС и пути его распространения: эндотоксинемия и лимфосорбция, с развитием в последующем гемотканевого блока и полиорганной недостаточности. Уточнены некоторые механизмы антитоксической защиты организма при экспериментальном БЭТ и ОКИ грамотрицательной природы.

Детально изучены гемодинамические нарушения; проведено комплексное изучение роли токсического фактора в инфекционном процессе, морфофункциональные изменения клеток, синтезирующих и/или кумулирующих эндогенные медиаторы в реализации патогенного эффекта ЛПС на различных уровнях: от субклеточного до уровня целостного организма.

Проанализирована последовательность и взаимосвязь различных элементов этого сложнейшего процесса. Экспериментально обоснован принципиально новый подход в лечении тяжелых токсических форм ОКИ и токсико-инфекционного шока, вызванных грамотрицательными бактериями.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Проведенные исследования раскрывают некоторые недостаточно изученные взаимодействия между факторами патогенности грамнега-тивных бактерий и ответными процессами в макроорганизме. Это вносит новый теоретический материал в разработку проблемы инфекционной патологии. Теоретические данные, полученные в работе, имеют большое практическое значение для углубленного понимания

сущности инфекционного процесса при ОКИ, а также в целом при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями. Представленная схема патогенеза БЭТ раскрывает механизмы формирования различных клинических форм и объясняет причины формирования основных клинических синдромов и исходов.

Результаты интегральных комплексных морфофункциональных исследований позволили раскрыть новые, а также уточнить и более полно изучить известные пато- и морфогенетические звенья, объективно диагностировать и дифференцировать инфекции и осложнения, вызванные грамотрицательными бактериями; внести коррекцию в раннюю диагностику и патогенетическую терапию БЭТ и ЭТШ.

Выявленные особенности и последовательность действия ЛПС на субклеточные и клеточные элементы кишечного барьера, а также способы фармакологической коррекции этого процесса служат основой для дальнейших исследований в этом направлении в экспериментальных условиях и апробации соответствующих терапевтических мер в условиях клиники. Изучение роли разнообразных структурных изменений в реализации патогенного действия ЛПС на различных уровнях - от субклеточного до уровня целостного организма, а также влияния антимедиаторных препаратов на различные нарушения свойственные БЭТ и ЭТШ, создают предпосылки для широкого применения рекомендуемых препаратов в комплексной терапии больных тяжелыми формами ОКИ и ЭТШ.

Основные положения, выносимые на защиту :

1. Бактериальный эндотоксикоз, развивающийся при инфекциях, вызванных бактериями грамнегативной природы, является фазным процессом: первая фаза (инициальные моменты) включает повреждение кишечного барьера с резким повышением его проницаемости и развитием дисбактериоза; вторая фаза - нарушение гемо-, лимфо-тока, дистрофические изменения "шоковых" органов с формированием гемотканевого блока; третья фаза - полиорганная недостаточность обусловленная гемотканевым блоком.

2. ЛПС грамнегативных бактерий - химический комплекс, обладающий каскадом биологически активных свойств, вызывающих как иммуномодулирующий эффект, так и шоковые реакции,- в зависимости от дозы, природы ЛПС и длительности эндотоксинемии. Активные сайты для ЛПС - внутриклеточные образования, в основном -митохондрии и лизосомы.

3. Особенности патоморфогенеза БЭТ обусловлены генерализо
ванным характером интоксикации. Наиболее характерно для БЭТ
вовлечение в патологический процесс сосудов микроциркулятор-
ного русла (МЦР) и нервных элементов различных органов, претер
певающих стадийные изменения в соответствии с этапами развития
заболевания и ведущие к нейро-иммуно-эндокринным нарушениям.

Ведущими звеньями пато- и морфогенеза БЭТ, начиная с самых ранних этапов интоксикации, являются ДВС-синдром, гемотканевой блок, возникающие в ответ на эндотоксинемию и лимфосорбцию ЛПС.

4. Бактериальный эндотоксикоз сопровождается вертикальной
контаминацией и колонизацией слизистой оболочки тонкой кишки
микроорганизмами, при этом может возникнуть транслокация энтеро-
бактерий не только в регионарные лимфоузлы, но и во внутренние
органы.

Внедрение. Основные положения диссертационного исследования внедрены в преподавание курса патологической анатомии ординаторам, студентам медицинских институтов и слушателям ФУВ в городах Москва, Благовещенск, Владивосток, Красноярск,Саратов. Материалы исследования вошли в лекционный курс для врачей ШВ, интернов, субординаторов и студентов старших курсов мединститутов названных городов.

По вопросам модификации используемых методик утверждено 3 рационализаторских предложения.

Данные, полученные в работе, представлены в методических рекомендациях и двух учебно-методических пособиях. Диссертант является соавтором монографии "Бактериальный'эндотоксикоз".

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены на: проблемной комиссии "Кишечные инфекции"Саратовского мединсти-тута_т Саратов, 1985; объединенном заседании научных медицинских обществ патофизиологов, физиологов, фармакологов, биохимиков и инфекционистов Саратова, 1985; УІ Всесоюзной конференции "Клиническая биохимия, морфология и иммунология инфекционных болезней" Рига, 1983; учредительном заседании Саратовского филиала Всесо -юзного общества токсикологов-Саратов, 1985; Ш Всесоюзн.конф. детских аптологоанатомов -Харьков, 1985; У Всесоюзн. симпозиуме по "Современному состоянию проблемы стафилококковой инфекции"-Саратов, 1986; Всесоюзн.конф."Актуальные проблемы гемостаза в

- б -

в клинической практике"- Москва, 1987; Ш Республ.конф."Сепсис"-Тбилиси, 1987; конф. гематологов РСФСР - Ленинград, 1987; научн. конф."Медицинская наука - практике здравоохранения - Саратов, 1988; УІ Всесоюзн.конф. детских хирургов "Новые направления в диагнотике и лечении хирургической инфекции у детей" Суздаль-Москва, 1988; Всесоюзном съезде патофизиологов - Кишинев, 1989; Конференции по гипоксии - Куйбышев, 1989; Ш научн. конф."Морфо-функциональные основы формирования в онтогенезе адаптивных возможностей и здоровья организма человека и животных"-Москва,1990; У Всесоюзн.симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем" Ленинград- Ростов-на-Дону, 1990; итоговой сессии НИИ морфологии человека АМН СССР- Москва, 1989; Ш научной конференции московского общества анатомов, гистологов, эмбриологов-Москва, 1990; П Всесоюзной конф."Система микроциркуляции и гемокоагуляции в экстремальных условиях"-Фрунзе, 1990; I Всесоюзн.симпозиуме "Патология экстремальных состояний"- Москва, 1991; пленарном заседании Всесоюзного общества патологоанатомов -Москва, 1992;: межлабораторной конференции НИИ МЧ РАМН - Москва, 1992.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 37 работ; материалы исследования вошли в главы монографии "Бактериальный эндотоксикоз"- Саратов, изд-во СГУ, 1991.

Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Диссертация изложена на 351 страницах машинописного текста. Иллюстративный материал представлен 106 рисунками и 12 таблицами. Указатель цитируемой литературы включает 178 отечественных и 180 иностранных источников.