Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы:
1.1. Современные представления об эпидемиологии и классификации диабетической полинейропатии 12
1.2. Современные представления о патогенезе и генетических маркерах развития ДПН 18
1.3. Современные подходы в диагностике ДПН 29
1.4. Современные аспекты лечения диабетической полинейропатии 35
Глава 2. Материалы и методы исследования:
2.1. Клиническая характеристика пациентов 48
2.2. Определение показателей углеводного и липидного обмена 54
2.3. Клинические методы оценки ДПН 55
2.4. ЭМГ методы оценки функции нерва 59
2.5. Определение генетического маркера развития ДПН 61
2.6. Статистический анализ 64
Глава 3: Результаты собственных наблюдений:
3.1. Клинико-инструментальная оценка ДПН на фоне 5 недель лечения тиоктовой кислотой 66
3.1.1. Динамика шкалы TSS и её подшкал 66
3.1.2. Динамика шкалы NIS-LL 77
3.1.3. Динамика электромиографических показателей 79
3.2. Динамика углеводного и липидного обмена 91
3.3. Оценка эффективности лечения пациентами, побочные явления 94
3.4. Сопоставление результатов клинического и ЭМГ-обследования 96
3.5. Генетические маркеры развития диабетической нейропатии 101
Заключение 110
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список литературы
- Современные представления о патогенезе и генетических маркерах развития ДПН
- Определение показателей углеводного и липидного обмена
- Определение генетического маркера развития ДПН
- Динамика электромиографических показателей
Введение к работе
Актуальность.
Дистальная симметричная сенсомоторная диабетическая полинейропатия относится к наиболее распространенным осложнениям сахарного диабета и является одной из главных причин инвалидизации больных сахарным диабетом. По данным эпидемиологических исследований, в зависимости от используемых методов обследования частота развития ДПН при СД варьирует от 5% до 100% [128].
В ходе эпидемиологических исследований установлено, что, несмотря на выраженные метаболические нарушения, ДПН развивается у 5-50% пациентов с СД 1 типа [13]. В среднем, периферической нейропатией страдает 25% всех больных СД [10]. И чем больше длительность заболевания СД, тем больший процент нейропатии выявляется у больных. Вместе с тем, имеются данные о том, что у некоторых категорий пациентов несмотря на длительный стаж болезни, плохую компенсацию основного заболевания, не выявляются признаки поражения периферической нервной системы, что может указывать на генетическую предрасположенность в развитии данного осложнения [74].
Диабетическая нейропатия значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп, ожогов, обморожений, гангрены. Установлено, что от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций происходит у больных сахарным диабетом [10], поэтому крайне важно вовремя диагностировать нейропатию и принять соответствующие меры профилактики и лечения.
В настоящее время основным общепринятым подходом к профилактике диабетической полинейропатии является удержание гликемии в границах, близких к норме [30,107]. Однако у пациентов с диабетом при далеко зашедших стадиях нейропатии требуется поддерживать уровень гликемии в
близких к норме параметрах в течение нескольких месяцев или даже лет для того, чтобы добиться положительного эффекта в поврежденных нервах. Поэтому часто требуется дополнительное фармакологическое лечение диабетической периферической нейропатии.
Современные диагностические критерии диабетической полинейропатии, основанные на анализе субъективных жалоб, объективных и электрофизиологических показателей, способствуют выявлению минимальных нарушений функции периферических нервов, что позволяет оптимизировать подходы к лечению этого осложнения.
Для лечения диабетической полинейропатии часто применяют НПВП, антидепрессанты и анальгетики, не вызывающие зависимости, а также другие виды лечения такие как капсицин, чрескожная стимуляция нервов и местная нервная блокада. Большинство этих способов имеют определенные недостатки в отношении безопасности и побочных действий или их эффективность не доказана.
В настоящее время феномен «окислительного стресса » рассматривают как основную причину формирования поздних осложнений сахарного диабета, в том числе генерализованного поражения нервов. В условиях хронической гипергликемии процессы аутоокисления глюкозы, активации перекисного окисления липидов и значительного накопления конечных продуктов гликирования белков приводят к избыточному образованию свободных кислородных радикалов, обладающих повышенной реагентной способностью и нарушающих деятельность клеточных структур, в первую очередь, эндотелия. Это способствует развитию эндоневральной гипоксии, которая не только определяет дисфункцию нерва, но и усиливает активность свободнорадикального окисления в нервных волокнах, замыкая, таким образом, «порочный круг».
Окислительный стресс приводит также и к повреждению ДНК, что, в свою очередь, приводит к нарушению клеточного цикла и апоптозу нейронов [80].
К настоящему времени ассоциация с диабетической полинейропатией при СД типа 1 обнаружена только для полиморфных маркеров Ala(-9)Val гена SOD2, Arg213Gly гена SOD3, Т(-262)С гена CAT, а также I/D гена АРОВ [5,17]. Белок р53 играет важную роль в регуляции транскрипции и поддержании геномной стабильности, взаимодействуя со многими клеточными белками. Показано, что повреждение ДНК приводит к накоплению р53, который, в свою очередь, блокирует прогрессирование клеточного цикла в фазе G1, таким образом, препятствуя репликации ДНК до репарации повреждения. Если репарация повреждения невозможна, то белок р53 запускает механизм апоптоза [126]. Исходя их этих данных, можно сделать вполне обоснованное предположение о том, что ген ТР53, кодирующий белок р53, может являться одним из генов, определяющих наследственную предрасположенность к развитию ДПН у больных сахарным диабетом типа 1.
Учитывая вышеизложенное, в настоящее время сформировалось
представление об антиоксидантной терапии с целью коррекции
неврологических расстройств, обусловленных диабетической
полинейропатией. Одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении нейропатии, является тиоктовая кислота. Наиболее эффективной считается инъекционная форма для внутривенного введения в дозе 600 мг в сутки курсом 3 нед. с последующим пероральным приемом. Однако в настоящее время не решен вопрос об оптимальных дозировках пероральных форм тиоктовой кислоты, обладающих такой же высокой эффективностью, как инъекционные формы. Цель исследования.
Провести сравнительную оценку эффективности различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа с диабетической полинейропатией на клинические проявления и электрофизиологические характеристики периферического
нервно-мышечного аппарата и изучить генетическую предрасположенность к ее раннему развитию у пациентов с СД 1 типа. Задачи исследования.
Оценить диагностическую значимость различных шкал и методов объективного тестирования, применяемых в качестве критериев эффективности лечения ДПН и определить наиболее ранние ЭМГ-признаки развития диабетической полинейропатии.
Изучить влияние применения таблетированных форм тиоктовой кислоты в дозах 600 мг, 1200 мг и 1800 мг в сутки на клинические проявления ДПН и электромиографическую динамику.
Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения таблетированных форм тиоктовой кислоты в дозах 600 мг, 1200 мги 1800 мг.
Провести анализ экспрессии гена, кодирующего белок р53 (ТР 53) у больных СД 1 типа в группах с длительностью СД до 5-ти лет и наличием ДПН, и с длительностью СД больше 10-ти лет и отсутствием ДПН. Научная новизна.
Впервые проведено сравнительное изучение эффективности приема различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты на нейрофизиологическое состояние нерва и клинические проявления диабетической полинейропатии и показано, что наиболее раннее уменьшение болевого синдрома при диабетической полинейропатии происходит на фоне перорального приема 1800 мг тиоктовой кислоты в сутки.
Установлен дозозависимый эффект развития побочных явлений при применении различных доз тиоктовой кислоты.
Впервые доказано, что оптимальной дозировкой с учетом эффективного снижения клинических проявлений и хорошей переносимости, является применение тиоктовой кислоты 600 мг в сутки.
4. Впервые на основании клинического, нейрофизиологического и генетического исследований показана генетическая предрасположенность к раннему развитию ДПН у больных СД 1 типа по полиморфному маркеру Pro72Arg генаТР53. Практическая значимость.
1. На основании динамического клинического и нейрофизиологического
исследования больных СД разработаны оптимальные алгоритмы
диагностики и терапии ДПН, определены наиболее эффективные суточные
дозы таблетированных форм тиоктовой кислоты в зависимости от характера
и выраженности клинических проявлений данной патологии.
Сравнительное изучение эффективности приема различных доз таблетированных препаратов тиоктовой кислоты на нейрофизиологическое состояние нерва и клинические проявления диабетической полинейропатии показало, что при наличии выраженного болевого синдрома целесообразно стартовое назначение 1800 мг тиоктовой кислоты в течение 2 недель с последующим переходом на прием 600 мг в сутки.
Данные, полученные при исследовании, значительно расширяют представления о патогенезе ДПН при СД 1 типа, показывая влияние полиморфизма генов на раннее развитие ДПН и позволяют рекомендовать профилактическое лечение ДПН при наличии генетической предрасположенности.
Положения, выносимые на защиту.
Для количественной оценки динамики выраженности диабетической полинейропатии в процессе лечения необходимо одновременное использование шкал TSS, NIS-LL и электромиографического исследования.
При проведении антиоксидантной терапии диабетической полинейропатии таблетированными препаратами тиоктовой кислоты оптимальной является суточная доза 600 мг.
Полиморфный маркер Pro72Arg гена ТР53 ассоциирован с развитием ДПН при СД 1 типа в московской популяции.
Характер полиморфизма гена ТР53 у больных СД 1 типа с ранним развитием ДПН и отсутствием ДПН при длительности заболевания более 10 лет, выявляет генетическую предрасположенность к развитию ДПН.
Современные представления о патогенезе и генетических маркерах развития ДПН
Исследованиями последних лет установлена четкая корреляционная зависимость между гипергликемией и степенью выраженности окислительного стресса, наличие которого сопровождается активированием процессов перекисного окисления липидов, в том числе липопротеидов низкой плотности, ингибированием синтеза эндотелиального оксида азота, увеличением синтеза провоспалительных адгезивных молекул, гиперактивностью гладкомышечных клеток сосудов к сосудосуживающим стимулам, способствуя развитию изменений сосудистой стенки [69,135]. Нарушение метаболизма глюкозы, гипергликемия, повышение аутоокисления глюкозы и ее участие в процессах гликирования белков сопровождается повышенным образованием свободных радикалов [88, 119]. Наиболее уязвимой частью нервной клетки является аксон. На начальных стадиях его поражения появляются признаки дегенерации тонких безмиелиновых волокон, в дальнейшем присоединяется истончение миелинового слоя, расширение эндоневрального пространства, повреждение шванновских клеток (леммоцитов), формирование участков демиелинизации и ремиелинизации. Утолщение стенок эндоневральных капилляров вследствие удвоения базальной мембраны, пролиферация эндотелиальных клеток, пристеночное отложение фибрина приводят к сужению просвета сосудов [63,130]. Среди метаболических нарушений, определяющих поражение нервной системы при сахарном диабете, следует отметить гликирование белков. Белки клеточных мембран, а-2 макроглобулин, коллаген, некоторые поверхностные рецепторы клеточных мембран, антигены комплекса HLA, иммуноглобулины и некоторые гликопротеины образуются под действием определенных ферментов- лизил- гидроксилаза, глюкозил- трансфераза и галактоза - трансфераза [129].
В условиях избытка глюкозы возможно её неферментативное взаимодействие с белками в процессе неконтролируемых реакций гликирования [48,49,133]. Эти реакции влекут за собой образование Шифф оснований (альдимина) из-за более медленного внутреннего сдвига (перестановка Амадори). Остатки лизина и валина присоединяются к глюкозе. Такие реакции гликирования могут изменять структуру белка и нарушать его функцию. Гликирование белков миелиновой оболочки нервного волокна влечёт за собой нарушение нервной проводимости. Кроме того, неферментативное гликирование белков приводит к накоплению белковых остатков, так называемых конечных продуктов гликирования. Пациенты с длительно существующим СД имеют повышенный уровень этих субстратов более, чем в 2 раза по сравнению со здоровыми субъектами. Конечные продукты гликирования крайне реакционноспособны и могут вступать в перекрестное взаимодействие с белками, результатом чего является образование пентозидина - маркера усиления тканевой модификации, повышенного у пациентов с тяжёлыми осложнениями СД. Аутоокисление этих соединений играет важную роль в перекрёстном взаимодействии коллагена с глюкозой [132]. Конечные продукты гликирования могут являться причиной разрушительных изменений в тканях. Рецепторы к конечным продуктам гликирования экспрессируются на эндотелиальных клетках, фибробластах, мезангиальных клетках и макрофагах. Макрофагально-моноцитарный рецептор конечных продуктов гликирования опосредует захват модифицированных белков и высвобождает фактор некроза опухоли (TNF а), интерлейкин (IL-1), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF). Рецепторы конечных продуктов гликирования эндотелиальных клеток, усваивая эти вещества, приводят к усилению проницаемости сосудистой стенки и эндотелий-зависимую коагуляционную активность. Накопление конечных продуктов гликирования также индуцирует экспрессию клеточной молекулы адгезии (1САМ-1)[26]. Кроме того, субэндотелиальные конечные продукты гликирования химически инактивируют оксид азота (ТчГО)-эндотелиальный релаксирующий фактор, что является причиной нарушения процессов вазодилятации [43]. Гликирование мембран лейкоцитов может быть причиной нарушения хемотаксиса, диапедеза, фагоцитоза, бактерицидной активности и клеточного звена иммунитета. Нарушенный ответ Т- и В-лимфоцитов на митоген может восстанавливаться после нормализации гликемии [40,51].
Важную роль в патогенезе диабетической нейропатии отводят снижению в условиях гипергликемии внутринейронного транспорта миоинозитола, что считается основной причиной угнетения активности тканевой Na+-K+-ATd -азы. Миоинозитол - шестиатомный циклический спирт. Он необходим для передачи нервных импульсов, для аксонального транспорта натрия, калия, кальция. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфолипидов мембран, которые модулируют активность Na-K-АТФ-азы- фермента, отвечающего за метаболизм нерва и обнаруживающегося в повышенных концентрациях на уровне узлов Ранвье [96]. Na- К- АТФ- аза осуществляет транспорт 3-х натриевых ионов из клетки и 2-х калиевых ионов в клетку в сочетании с гидролизом молекул АТФ. Этот транспорт не только поддерживает концентрацию ионного градиента между внутренними и внешними средами, но и контролирует генерацию мембранного потенциала и нервную проводимость. Na-K-АТФ-аза состоит из 2-х субъединиц: каталитическая а- и Р-субъединица. а- субъединица встречается в 3-х изоформах: осі, ос2, аЗ, которые зашифрованы различными генами и их дифференциация выражена в зависимости от типа и стадии развития сахарного диабета.
Определение показателей углеводного и липидного обмена
Для оценки диабетической периферической дистальной полинейропатии учитывались жалобы пациентов и проводились исследования, результаты которых заносились в специально разработанные таблицы. У пациентов оценивались следующие субъективные симптомы: «стреляющие» боли, жжение, парестезии, онемение.
Количественный анализ жалоб осуществлялся по шкале TSS, представленный в таблице 7.
Каждый симптом оценивался по интенсивности и частоте. Интенсивность симптома подразделяется на 4 степени: 1) отсутствие; 2) слабая выраженность; 3) средняя выраженность; 4) сильная выраженность. Частота симптома представлена в виде редкого, частого и постоянного наличия. Подсчет баллов проводится с учетом тех симптомов, которые наблюдаются у больного в течение последних 24 часов. Учитывается наличие симптомов только в нижних конечностях.
Количественно объективные симптомы оценивались по шкале NIS (Neuropathy Impairment Score - объективный невропатический счет) [5]. Данная шкала применяется при обследовании больных с периферическими невропатиями в ведущих центрах Европы и США. Пункты шкалы позволяют оценить состояние краниальных нервов, мышц лица и шеи, дыхательной мускулатуры, моторной и чувствительной сфер верхних и нижних конечностей. Модификация шкалы для оценки функции только нижних конечностей обозначена как NISLL (Neuropathy Impairment Score of lower limbs). Для больных с ДПН предпочтительно применять шкалу №8ьь(табл.8), так как у абсолютного большинства пациентов наиболее рано симптомы появляются на нижних конечностях.
По шкале NISLL мышечную силу оценивают по следующим показателям: сгибание бедра, разгибание бедра, сгибание в коленном суставе, разгибание в коленном суставе, сгибание в голеностопном суставе, разгибание в голеностопном суставе, сгибание пальцев стопы, разгибание пальцев стопы. Оценивают коленный и ахиллов рефлексы. Тестирование порога болевой, тактильной и вибрационной чувствительности осуществляется в области дорсальной поверхности у основания ногтевого ложа концевой фаланги большого пальца стопы. Исследование глубокого мышечно-суставного чувства проводится на концевой фаланге большого пальца стопы. Мышечная сила оценивается следующим образом: 0 - норма, 1 - снижение на 25%, 2 -снижение на 50%, 3 - снижение на 75%, 4 - паралич. Рефлексы и чувствительность оцениваются по 2-х балльной системе: 0-норма, 1-снижение, 2 - отсутствие. Причем для пациентов в возрасте 50 лет и старше снижение ахиллова рефлекса расценивается как 0 баллов, а его отсутствие как 1 балл. Симптомы оцениваются по обеим сторонам и выражаются общей суммой баллов. Сумма баллов меньше или равная 2 расценивается как норма.
Определение порога вибрационной чувствительности (ПВЧ) производили с помощью камертона С 128 на тыльной стороне концевой фаланги большого пальца обеих ног и медиальных лодыжках. Частота колебаний контактного стержня была всегда постоянной и равнялась 128 Гц (128 колебаний в секунду), амплитуда была величиной изменяемой. Ощущение прекращения вибрации контактного стержня расценивалось как ПВЧ. ПВЧ записывался как средняя величина трижды повторенного теста.
Определение порога болевой чувствительности (ПБЧ) проводили с помощью иглы с острым и тупым концами в трех стандартных точках ног: 1 точка-середина болынеберцовой кости с фронтальной стороны ноги; 2 точка- под медиальной лодыжкой; 3 точка- подошвенная поверхность концевой фаланги 1 пальца. ПБЧ определялся как средняя величина после трижды повторенного теста.
Исследование тактильной чувствительности проводилось с помощью 10 гр. Монофиламента на подошвенной поверхности стопы в области концевой фаланги 1 пальца и проекции 1 и 5 головок плюсневых костей справа и слева. Монофиламент располагался перпендикулярно поверхности кожи, легко касаясь ее. При прикосновении нить инструмента прогибалась. Прикосновения следует осуществлялись дважды в одной точке, причем одно из них должно было ложным. Тактильная чувствительность считалась сохранной, если пациент ощущает прикосновения во всех точках. Определение мышечно-суставного чувства производили следующим образом: в положении больного лежа совершали нерезкие сгибательные и разгибательные движения большого пальца стопы. Результат считался положительным при одной ошибке из трижды повторенного теста. Сухожильные рефлексы (коленный, ахиллов) определяли билатерально с помощью неврологического молоточка.
Определение генетического маркера развития ДПН
Исследуемые пациенты с СД 1 типа (213 человек) для определения генетической предрасположенности к раннему развитию ДПН по стажу сахарного диабета и наличию или отсутствию диабетической полинейропатии были разделены на 2 группы. В группу «ДПН+» вошли больные с длительностью сахарного диабета не более 5 лет и наличием диабетической полинейропатии. Группу «ДПН-» составили пациенты, болеющие СД типа 1 на протяжении 10 и более лет без клинического диагноза ДПН. К настоящему времени ассоциация с диабетической полинейропатией при СД типа 1 обнаружена только для полиморфных маркеров Ala(-9)Val гена SOD2, Arg213Gly гена SOD3, Т(-262)С гена CAT, а также I/D гена АРОВ. Белок р53 играет важную роль в регуляции, транскрипции и поддержании геномной стабильности, взаимодействуя со многими клеточными белками. Показано, что повреждение ДНК приводит к накоплению р53, который, в свою очередь, блокирует прогрессирование клеточного цикла в фазе G1, таким образом, препятствуя репликации ДНК до репарации повреждения. Если репарация повреждения невозможна, то белок р53 запускает механизм апоптоза [85].
Использование ряда экспериментальных моделей (животные и линии клеток) позволило установить, что белок р53 может быть вовлечен в патогенез диабетических осложнений [34,86] . Поэтому мы решили исследовать ген ТР 53 и определить его роль в развитии ДПН.
Кровь для генетического исследования брали из локтевой вены утром вне зависимости от приема пищи. Образцы крови хранили в замороженном состоянии при температуре - 20 С. Геномную ДНК выделяли из цельной крови больных по стандартной методике экстракции фенолом -хлороформом после инкубации с протеиназой К [102].
Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили на термоциклере «Терцик» (ЗАО «НПФ ДНК - технология»). В 25 мкл среды, содержащей мМ Трис - НС1 (рН =8.8), 16.6 мМ сульфата аммония, 2 мМ хлорида натрия, 0.01% — ный твин 20, 0.2 мМ каждого dNTP, вносили по 25 нг каждого из праймеров, по 20 - 50 нг геномной ДНК и 0.5 ед. ДНК-полимеразы Taq. При необходимости в реакционную смесь вносили ДМСО до конечной концентрации 10%. На начальной стадии ПНР денатурировали ДНК при 94С в течение 5 мин, на конечной - проводили синтез цепи при 72С в течение 6 мин. В промежутке между данными стадиями осуществляли 35 циклов ПЦР по трехступенчатой программе, включающей: 1) денатурацию ДНК (94С/30 с); 2) отжиг праймеров в течение 40 с при 61 С в случае полиморфного маркера Pro72Arg или в течение 30 с при 58С в случае полиморфного маркера С(-594)СС; 3) элонгацию при 72С 30 с. Олигонуклеотидные праймеры были синтезированы ЦКП ФГУП «ГосНИИ генетика» (г. Москва). Для амплификации участка ДНК, содержащего полиморфный маркер Pro72Arg, использовали праймеры TP53-F+72 и ТР53-R+72 для участка ДНК, содержащего полиморфный маркер С(-594)СС, использовали праймеры TP53-F-594 и TP53-R-594.
В результате амплификации в случае полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 получали фрагмент ДНК длиной 229 п.н. Для определения аллелей продукты амплификации обрабатывали рестриктазой Faul («СибЭнзим»). Аллелю Pro соответствовал фрагмент длиной 229 п.н., аллелю Arg -фрагменты длиной 126 и 103 п.н.
В результате амплификации участка, содержащего полиморфный маркер С(— 594)СС гена ТР53 получали фрагменты ДНК длиной 154 п.н. Аллели определяли после расщепления амплифицированных фрагментов рестриктазой BseX3I («СибЭнзим»). Аллелю СС соответствовал фрагмент длиной 154 п.н., аллелю С - 98 и 56 п.н.
Аллели и генотипы данных полиморфных участков гена ТР53, идентифицировали после электрофоретического разделения продуктов расщепления рестриктазами в 10 - 12% полиакриламидном геле с последующей окраской нитратом серебра. В качестве маркера молекулярной массы использовали ДНК плазмиды pUC19, расщепленной рестриктазой Mspl.
Исследование проводили на базе Государственного научного центра РФ «ГосНИИ генетика» в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии (зав. лабораторией - профессор Носиков В. В.).
Динамика электромиографических показателей
Также для оценки эффективности лечения использовали электромиографическое обследование 2-х двигательных (n.peroneus малоберцовый нерв, n.tibialis-большеберцовый нерв) и 1-ого чувствительного нерва (n.suralis-икроножный нерв). В качестве исследуемых показателей малоберцового нерва сравнивались амплитуда М-ответа на стопе, амплитуда М-ответа на голени, амплитуда М ответа в области коленного сустава, СРВ на голени, СРВ в области коленного сустава, резидуальная латентность на фоне лечения в каждой группе и в сравнении с плацебо (табл.24). Таблица 24. Состояние основных изучаемых величин n.peroneus на фоне 5-ти недель лечения тиоктацидом БВ в различных дозировках. показатель PLA п=19 Т600 п=22 Т1200 п=23 Т1800 п=23 Амплитуда М-ответа на стопе До лечения 4,71±2,40 4,49±3,26 4,47±ЗДб 4,39±2,84 После лечения 4,66±2,35 5,08±3,27 4,64±3,31 4,88±2,63 Амплитуда М-ответа на голени До лечения 3,99±2Д9 3,84±2,96 4Д1±2,9б 3,94±2,53 После лечения 4Д7±2,27 4,38±2,90 4,27±ЗДЗ 4,04±2,3б Амплитуда М-ответа в обл.колен.сус тава До лечения 3,99±2,20 4,05±3,12 4Д1±3,07 3,93±2,51
После лечения 4,25±2,20 4,56±3,00 4,36±3,25 4,09±2,32 СРВ на голени До лечения 42,99±5,35 42,26±5,66 44Д4±7,51 41,32±5Д2 После лечения 44,39±4Д9 43Д0±6Д4 43,51±6Д2 44,67±8,31 СРВ вобластиколенногосустава До лечения 50,30±9,77 46,99±6,97 46,21±7,69 47,79±6,34 После лечения 48,90±7,62 48Д5±7,76 48,67±6,37 49,78±8,29
Резидуальная латентность До лечения 2,77±2,38 2,34±0,74 2,4±1ДЗ 2,38±0,86 После лечения 3,06±1,26 2,61±1,22 2,04±0,96 2,62±0,89 р=0,06 при сравнении в группе р=0,07 при сравнении в группе р=0,09 при сравнении в группе
При исследовании электрофизиологических показателей n.peroneus амплитуда М-ответа на стопе в группе, использующей плацебо, составила 4,71±2,40 (снижение амплитуды М-ответа при этом наблюдалось у 31,6% пациентов), в группе, принимающей тиоктацид 600 мг 4,49±3,26 (сниженная амплитуда М-ответа у 45,5%), 1200 мг 4,47±3,1б (30,4% с нарушенным уровнем), 1800мг 4,39±2,84 (37,5% со сниженной амплитудой М-ответа). Различия между группами были недостоверны (р 0,05). На фоне лечения в группе плацебо амплитуда М-ответа составила 4,66±2,35, тиоктацида 600 мг 5,08±3,27, 1200 мг 4,64±3,31, 1800 мг 4,88±2,63. Количество пациентов со сниженной амплитудой М-ответа при приеме плацебо составило 27,8%, тиоктацида 600 мг 36,4%, 1200 мг 28,6%, 1800 мг 26,1%. Клинически значимое улучшение отмечено при приеме тиоктацида 600 мг, но не достигло достоверных значений (р=0,09)(рис.7).
Динамика амплитуды М-ответа на стопе n.peroneus через 5 недель терапии тиоктовой кислотой (тиоктацид БВ). п Л- Опла Т600 Т1200 DT1800 і TF Амплитуда М-ответа на голени составляла в группе плацебо 3,99±2,19, на фоне тиоктацида 600 мг 3,84±2,96, 1200 мг- 4,11±2,96, 1800 мг- 3,94±2,53. При приеме плацебо сниженные показатели имели 38,9%, тиоктацида 600 мг 50%, 1200 мг 30,4%, 1800 мг 45,8%. После лечения амплитуда М-ответа на голени составила 4,17±2,27 на фоне плацебо, 4,38±2,90 на фоне тиоктацида 600 мг, 4,27±3,13- на фоне тиоктацида 1200 мг, 4,04±2,36-на фоне тиоктацида 1800 мг. Пациенты со сниженной амплитудой М-ответа составили в группе плацебо 38,9%, в группе тиоктацида 600 мг-36,4%, 1200 мг-33,3%, 1800 мг -35,4%. Близкая к достоверной разница показателей наблюдалась в группе тиоктацида 600 мг (р=0,06)(рис.8).
Рисунок 8. Динамика амплитуды М-ответа на голени n.peroneus через 5 недель терапии тиоктовой кислотой (тиоктакцид БВ). 3,93.8 3,73.6- 1 г: РТ1200 [DT1800
Амплитуда М-ответа в области коленного сустава до лечения в группе плацебо составила 3,99±2,20, на фоне тиоктацида 600 мг 4,05±3,12, 1200 мг-4,11±3,07, 1800 мг- 3,93±2,51. После лечения стала 4,25±2,20 при приеме плацебо, 4,56±3,00 тиоктацида 600 мг, 4,36±3,25 тиоктацида 1200 мг, 4,09±2,32 тиоктацида 1800 мг. Несмотря на уменьшение количества пациентов со сниженной амплитудой М-ответа в группе плацебо с 5% до 3,5%, тиоктацида 600 мг с 47,6% до 36,4%, тиоктацида 1200 мг с 34,8% до 33,3%, тиоктацида 1800 мг с 45,8% до 34,8 %, достоверных отличий ни в одной группе выявлено не было (р 0,05)(рис.9).
Рисунок 9. Динамика амплитуды М-ответа в области коленного сустава через 5 недель терапии токтовой кислотой (тиоктацид БВ).
Й СРВ на голени n.peroneus в начале терапии в группе плацебо составила 42,99±5,35, при приеме тиоктацида 600 мг- 42,26±5,66, 1200 мг- 44,14±7,51, 1800 мг- 41,32±5,12. После лечения плацебо 44,39±4,19, тиоктацидом 600 мг 43,10±6,14, 1200мг43,51±6,12и 1800 мг44,67±8,31.
Количество пациентов со сниженной СРВ на голени при использовании плацебо составляло 27%, тиоктацида 600 мг- 31,8%, 1200 мг- 22,7%, 1800 мг-37,5%, По окончании наблюдения в группе плацебо 11,1%, тиоктацида 600 мг- 33,3%, 1200 мг- 20%, 1800 мг- 27,3%. Статистически значимых различий получено не было (р 0,05)(рис.10).
СРВ в области коленного сустава в группе, получающей плацебо, до лечения составляла 50,30±9,77, тиоктацид 600 мг- 46,99±6,97, 1200 мг- 46,21±7,69, 1800 мг- 47,79±6,34. При динамическом исследовании через 5 недель составляла при приеме плацебо 48,90±7,62, тиоктацида 600 мг- 48,15±7,76, 1200 мг- 48,67±6,37, 1800 мг- 49,78±8,29. Изменения, близкие к достоверным, наблюдались в группе, принимающей тиоктацид 1200 мг (р=0,07). Количество пациентов со сниженной СРВ в области коленного сустава не изменилось на фоне лечения плацебо и составило 11,1%, при использовании тиоктацида 600 мг 15,0%, 1200 мг- 13,6% и 1800 мг- 4,3%, после лечения-9,5%, 10% и 13 % соответственно (рис.11).
Рисунок 11. Динамика СРВ в области коленного сустава n.peroneus через 5 недель терапии тиоктовой кислотой (тиоктацид БВ).
При оценке резидуальной латентности до лечения ее показатели в группе плацебо составляли 2,77±2,38, тиоктацида 600 мг- 2,34±0,74, 1200 мг-2,4±1,13 и 1800 мг- 2,38±0,86. После лечения статистически значимых различий не получено во всех группах (р 0,05), показатели РЛ составили при использовании плацебо 3,06 1,26, тиоктацида 600 мг- 2,61 ±1,22, 1200 мг-2,04±0,96, 1800 мг- 2,62±0,89.
Количество пациентов с увеличенной резидуальной латентностью несколько повысилось в группе плацебо с 20% до 26,7%, тиоктацида 600 мг с 20% до 25,6%, 1200 мг с 11,8% до 12,5% и несколько снизилось при приеме тиоктацида 1800 мг с 27,8% до 17,6%, но все же не достигло уровня достоверности (р 0,05)(рис.12).
Рисунок 12. Динамика резидуальной латентности n.peroneus через 5 недель терапии тиоктовой кислотой (тиоктацид БВ).
На основании полученных данных установлено, что при ДПН у больных с СД 1 и 2 типа наиболее часто страдает амплитуда М-ответа, затем снижается