Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Алкоголь и заболевания сердечно - сосудистой системы 13
1.2 Поражение сердца, обусловленное циррозом печени - цирротическая кардиомиопатия .
1.2.1. Систолическая дисфункция 29
1.2.2 Диастолическая дисфункция 32
1.2.3.Электрофизиологические нарушения 35
1.2.4. Значение уровня натрийуретических пептидов при ЦП .
1.3. Легочная гипертензия, ассоциированная с портальной гипертензией
Глава 2. Материал и методы 50
2.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов 50
2.2. Методы исследования 58
2.2.1. Лабораторные методы обследования 58
2.2.2.Инструментальные методы обследования 59
2.3. Статистические методы анализа материала 64
Глава 3. Результаты 66
3.1.Клинико-морфологическая характеристика исследуемых групп пациентов
3.2.Гемодинамические изменения у исследуемых пациентов основной и контрольной групп 3.3.Анализ вентиляционной функции легких у больных ЦП 70
3.1. Анализ электрокардиографических показателей пациентов основной и контрольной групп
3.5. Сравнительный анализ эхокардиографических изменений у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП
3.5.1. Систолическое давление в легочной артерии 82
3.6. Анализ лабораторных данных 78
Глава 4. Обсуждение 87
Выводы 95
Практические рекомендации 96
Список использованной литературы
- Поражение сердца, обусловленное циррозом печени - цирротическая кардиомиопатия
- Значение уровня натрийуретических пептидов при ЦП
- Лабораторные методы обследования
- Сравнительный анализ эхокардиографических изменений у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП
Поражение сердца, обусловленное циррозом печени - цирротическая кардиомиопатия
Одним из главных органов-мишеней, поражающихся при избыточном употреблении алкоголя, является печень, с развитием алкогольной болезни печени, включающей и ЦП.
В структуре заболеваний, обусловленных алкоголем, распространенность ЦП составляет 48,7% и 26,1% среди мужчин и среди женщин соответственно [193].
В клинической картине большинства пациентов с ЦП преобладают явления портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, в то время как поражение сердечно-сосудистой системы в течение длительного времени протекает бессимптомно и клинически манифестирует только в ответ на стрессовые воздействия (различные фармакологические нагрузки, установка портовенозных шунтов, трансплантация печени или другой гемодинамический стресс- кровотечение, сепсис и др.) [132].
Изначально считалось, что от сердечно-сосудистых заболеваний пациенты с ЦП защищены, в частности, вследствие имеющейся коагулопатии.
Впервые наличие гемодинамических изменений при ЦП было показано Kowalsky и соавт. в 1953 году у 22 больных с алкогольным ЦП без кардиального анамнеза. Было выявлено увеличение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления и удлинение интервала QTc, независимо от наличия асцита [99].
При попытке продолжить изучать изменения сердца при циррозе в связи с физической активностью, Abelman и соавт. исследовали 11 пациентов с алкогольным циррозом печени до и после умеренной физической нагрузки. и обнаружили, что после нагрузки у пациентов также увеличивался сердечный выброс, но потребление кислорода у этих пациентов повышалось непропорционально [19]. Указанные изменения в течение долгого времени связывали с алкогольной этиологией ЦП и считали латентной АКМП.
Мюррей и соавт. показали наличие гипердинамического кровообращения у больных неалкогольным ЦП. Авторы сравнивали здоровых людей и пациентов с билиарным ЦП, у больных ЦП отмечалось значимое увеличение сердечного выброса, сниженное системное артериальное сопротивление и гиперволемия. Принимая величину сердечного выброса (СВ) как маркер сократительной способности миокарда, пациенты без предшествующих заболеваний сердца, независимо от этиологии цирроза, демонстрировали гипердинамический тип кровообращения в покое и после физической нагрузки, выраженность которого зависела от тяжести ЦП [136].
10 лет спустя появились доказательства сниженной ответной реакции миокарда на фармакологический стресс. Regan и соавт. показали ответ миокарда ЛЖ у пациентов с алкогольным ЦП на вазоконстриктор ангиотензин. В норме ангиотензин, являясь мощным вазоконстриктором, увеличивая постнагрузку, провоцирует увеличение ударного объема (УО) в результате увеличения сократительной способности ЛЖ. У пациентов же с ЦП в сравнении со здоровыми лицами, было продемонстрировано значительное увеличение конечно-систолического давления (КСО) и конечно- диастолического давления (КДО) без возрастания УО [156]. В то же время Gould (1969) и Limas (1974) выявили значительное уменьшение УО и СВ при сопутствующем увеличении конечно-диастолического давления во время физиологического и фармакологического стресс-теста [69, 112]. Явные противоречия результатов этих исследований могли быть связаны с разными формами и тяжестью фармакологических и физических нагрузок и вызвали вопрос: были ли гемодинамические нарушения вызваны употреблением алкоголя или их причиной явилось наличие ЦП. На этот вопрос частично дал ответ Caramelo, который вводил солевой раствор крысам с ЦП, индуцированным тетрахлоридом углерода, и показал снижение СВ на 50% и увеличение периферического сосудистого сопротивления на 112%. Это исследование показало, что кардиальная дисфункция, развивающаяся у больных ЦП является результатом по большей части ЦП, чем злоупотребления алкоголем [41].
Большое количество исследований, как на животных, так и людях, проведенных впоследствии, продемонстрировали нарушение ответа на стресс и пациентов как с алкогольным, так и неалкогольным ЦП [32, 109, 117].
Гистологические изменения сердца при циррозе печени. Наличие гистологических изменений сердца при ЦП впервые было описано более 50 лет назад в ряде аутопсийных исследований. В этих исследованиях было показано наличие гипертрофии миокарда и ряд ультраструктурных изменений, таких как отек кардимиоцитов, фиброз, экссудация, вакуолизация ядра и его необычная пигментация [73, 115, 166].
В связи с тем, что большинство этих исследований были проведены на больных алкогольным ЦП, изменения были связаны с начальными проявлениями АКМП. Lunseth в тщательно спланированном исследовании выявил гипертрофию миокарда ЛЖ у 32% пациентов, умерших от ЦП, а также дилатацию ЛЖ, при этом степень гипертрофии ЛЖ не коррелировала с тяжестью цирроза (у больных с тяжелым ЦП выраженной ГЛЖ обнаружено не было). Указанные изменения авторами были обозначены как идиопатическая кардиомиопатия [116].
В работе Caramelo было показано, что масса миокарда у крыс, больных ЦП, индуцированным тетрахлоридом угдерода, выше, чем у здоровых животных. Однако, электронно-световая микроскопия не выявила аналогичных людям ультраструктурных изменений кардиомиоцитов [41].
Значение уровня натрийуретических пептидов при ЦП
С учетом этих данных можно предположить что портопульмональная гипертензия - это осложнение ЦП, поражающее больных с тяжелым ЦП, однако пока так и не была показана корреляция между тяжестью заболевания печени или увеличением градиента давления в воротной вене и тяжестью ЛГ [72].
Развитие тяжелой ЛГ у больных ЦП является неблагоприятным прогностическим признаком. Тем не менее, приведенные данные о выживаемости варьируются очень значительно. При анализе 78 пациентов с ЛГ с высоким средним давлением в легочной артерии, медиана выживаемости составляла 6 месяцев и 5-летняя выживаемость – 10% [157].
Однако есть и противоположные сведения: в исследовании Herve и соавт. показали 5-летнюю выживаемость 39 больных с ЛГ, ассоциированной с портальной со схожей гемодинамикой [79]. Патогенез Развитие ЛГ, ассоциированной с портальной, происходит независимо от причины, вызвавшей портальную гипертензию. Большинство пациентов с ЛГ страдают ЦП в качестве основного заболевания, однако описано развитие ЛГ у больных с портальной гипертензией без заболевания печени (например, с тромбозом воротной вены). Основной причиной развития ЛГ у таких больных считается повышение давления в системе воротной вены [38].
Механизм, по которому при портальной гипертензии происходит развитие ЛГ, остается неясным. ЛГ, ассоциированная с портальной, патофизиологически и морфологически неотличима от других подвидов ЛАГ [53]. Патологические изменения включают в себя гипертрофию медии и пролиферацию гладкомышечных клеток. При выраженном пролиферативном процессе происходит агрегация тромбоцитов и тромбоз in situ, и в конечном итоге- сетчатое поражение легочных артериол с реканализацией (плексиформное поражение) [53, 104]. Механизмы, ответственные за формирование ЛГ при портальной гипертензии, недостаточно изучены. Факторы, способные привести к этому явлению, включают перегрузку внутренних органов и застойные явления в стенке кишечника, что приводит к проникновению эндотоксина и цитокинов в системный кровоток. Высокий СВ и колебания системной гемодинамики, приводящие к увеличению сосудистого сопротивления являются причиной вазоконстрикции, пролиферации клеток эндотелия и гладкомышечной мускулатуры, прогрессировании ремоделирования легочного капиллярного русла, что может стать причиной легочной гипертензии. Также получены данные о дефиците простациклин-синтазы в эндотелиальных клетках, пролиферации и вазоконстрикции периартериолярной гладкомышечной мускулатуры, увеличение уровня циркулирующего эндотелина- 1 и повышение агрегации тромбоцитов. [31, 86, 140, 176].
Дефицит простациклина (мощного вазодилататора и антипролиферативного агента) и увеличение эндотелина -1 (мощного вазоконстриктора) – два главных процесса, ассоциированных с портолегочной гипертензией и терапевтические цели в настоящее время. В ранних исследования также была показана предположительная роль серотонина как промотора легочной вазоконстрикции и активатора митогенеза гладкомышечной мускулатуры [78]. Нарушение регуляции нейрогормонов, таких как тромбоксан В1, провоспалительные цитокины и сосудистый эндотелиальный фактор роста также могут принимать участие в патогенезе [147].
Исследования по изучению структурно-функциональных изменений легких у больных с печеночной патологией проводились и на территории РФ. В 1989 году в исследовании Дроздовой А.С. «Поражение легких при хроническом активном гепатите и циррозе печени» в ткани легких больных ХГ и ЦП были обнаружены следующие изменения, расцененные как острый пневмонит, фиброзирующий альвеолит, гранулематоз, васкулит, плеврит. При ЦП любого происхождения формируется внутрилегочное артериовенозное и портопульмональное шунтирование. Возможно одновременное или последовательное возникновение у одного больного различных форм патологии легких [4].
В работе Калачевой Т.П. при исследовании 81 больного с ЦП различной этиологии было показано наличие повышение давления в легочной артерии при эхокардиографии у 11,1%, причем выраженность ее была незначительной и не превышала 50 мм рт.ст. Наличие легочной артериальной гипертензии утяжеляет течение цирроза печени и ассоциировано с повышением вероятности летального исхода [16]. Клинические проявления и диагностика Наиболее распространенным симптомом ЛГ у больных ЦП является одышка при физической нагрузке [157]. Другие симптомы, такие как утомляемость, сердцебиение, синкопальные состояния или боли в грудной клетке, встречаются реже. При физическом исследовании может быть обнаружен акцент 2 тона над легочной артерией и систолический шум, обусловленный трикуспидальной регургитацией. Набухание шейных вен, отеки и асцит могут быть признаками как декомпенсации ЦП, так и правожелудочковой недостаточности [54]. Рентгенография грудной клетки способна помочь выявить кардиомегалию с увеличением главных легочных артерий. Электрокардиографически выявляется отклонение ЭОС вправо, блокада ПНПГ и инверсия Т в правых грудных отведениях [42].
Анализ газов крови может выявить легкую или умеренную гипоксемию со снижением напряжения О2 [171], однако гипоксемия встречается и при заболеваниях печени как проявление гепатопульмонального синдрома.
Лабораторные методы обследования
Синдром портальной гипертензии встречался у всех больных и был представлен: асцитом у 60 (75%) пациентов, варикозным расширением вен пищевода у 61 (76,2%) , расширением воротной вены у 80 (100 %) пациентов.
Синдром печеночно-клеточной недостаточности выявлен у всех больных ЦП и был представлен: энцефалопатией у 48 (60%), гипоальбуминемией у 62 (77,5%), снижением протромбинового индекса у 76 (95%), снижением холинэстеразы у 56 из 64 пациентов (87,5%). Синдром цитолиза был выявлен у 54 (67,6%). Гиперспленизм отмечался у 55 (68,7%) больных ЦП. Повышение уровня креатинина 133 мкмоль/л было диагностировано у 14 (21,2%) пациентов с ЦП. Гепаторенальный синдром был диагностирован у 7 пациентов, из них 5 умерло, 2 выписаны с улучшением. Среди умерших пациентов (N=5) причиной смерти стал гепаторенальный синдром у 4 человек, кровотечение из ВРВП у 1 человека. При патологоанатомическом исследовании сердечно-сосудистой системы умерших было выявлено незначительное расширение полостей сердца, ГЛЖ (1,7см) , у 1 больной 51 года выявлено начальное атеросклеротическое поражение аорты и коронарных артерий.
Лица с ХАИ без анамнеза сердечно - сосудистых заболеваний. Средний возраст контрольной группы - лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП, составил 48,6 ±14,6 лет. Количество употребляемого алкоголя и длительность алкогольного анамнеза было сопоставимо у основной и контрольной групп пациентов. В контрольной группе 23 (71,9%) человека наблюдаются в наркологическом диспансере в связи с алкогольной зависимостью. Остальные пациенты были госпитализированы в травматологическое отделение в связи с различными бытовыми травмами. Все больные контрольной группы отрицали одышку, эпизодическое сердцебиение, 8 (25%) отмечали транзиторную артериальную гипертензию 1 степени без приема антигипертензивных средств. В контрольной группе по данным эластометрии плотность печени соответствовала F0 у 21(65,6 %) человек, F1- 6 (18,8%), F2 1 (3,1%), F3 4 (12,5%), F4 не отмечалось. У 6 человек отмечались явления цитолиза (АСТ 67,9±30,4 Ед/л), у 24 человек выявлены УЗ- признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы, у 5 человек отмечались УЗ- признаки гепатомегалии. Синдрома портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности не наблюдалось.
Характеристика больных с сочетанием АКМП и ЦП
Средний возраст больных с сочетанием АКМП и ЦП (n=11) составил 56,2±8,5 лет. Артериальная гипертензия в анамнезе наблюдалась у 3 (27,2 %) человек. У всех больных АКМП с ЦП отмечалась ХСН 2Б стадии со снижением ФВ до 34,7±8,6%. Отмечалось расширение всех полостей сердца: ЛП до 5,3±0,74 см, КДР ЛЖ до 6,6±0,76 см, ПП до 6,8±1,6 см, ПЖ до 4,0 ±0,7 см. Также выявлена ГЛЖ (ИММЛЖ 228,3±66,1 г/м2) и легочная гипертензия (СДЛА 49,2±11,8 мм рт.ст). 3.2.Гемодинамические изменения у исследуемых пациентов основной и контрольной групп.
При анализе основных параметров гемодинамики у пациентов с ЦП среднее значение ЧСС 86±12 уд/мин. Тахикардия (ЧСС 90 в мин) отмечалась у 34 (42,5%) человек, ЧСС составила 97±9 уд/мин. Среднее значение САД-118±14,5 мм рт.ст. и ДАД 73±10 мм рт.ст.
Выявлена прямая зависимость между тяжестью ЦП, оцененной по шкале MELD и частотой сердечных сокращений (R=0,25, p 0,05) и обратная зависимость между тяжестью цирроза печени и величиной систолического АД (R =- 0,23, p 0,05).
При сравнении больных ЦП и группы контроля у больных ЦП выявлена более высокая ЧСС: 86±12/мин vs 81±12/мин соответственно и более низкое систолическое АД: 118±14,5 мм рт.ст. vs 122±9 мм рт.ст. соответственно и диастолическое АД 73±10 мм рт.ст. vs 81±4 мм рт.ст. соответственно ( p 0,05).
Среди больных ЦП, включенных в исследование, курильщиками были 49 (61,2%) человек. Согласно данным проведенной спирометрии, параметры вентиляционной функции легких не различались у курящих и некурящих больных ЦП (p 0,05).
У больных ЦП были выявлены умеренные рестриктивные нарушение (ЖЕЛ 74,3 ±8,9% от должного), наиболее вероятно связанные с высоким стоянием куполов диафрагмы из-за выраженного асцита.
Не было выявлено обструктивных нарушений (ОФВ 1 и индекс Тиффно были в пределах нормы, 78,9± 7,9 и 89,6± 7,7% соответственно).
Сатурация капиллярной крови, для косвенной оценки возможной дыхательной недостаточности, оставалась в пределах нормы как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. 3.4.Анализ электрокардиографических показателей пациентов основной и контрольной групп.
У всех больных с ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем, отмечался синусовый ритм. Значимых нарушений функции проводимости и автоматизма выявлено не было. Среди больных ЦП у 45 (56,2%) отмечалось удлинение интервала QTc 0,44 с до 0,48±0,02 с, что значительно чаще, чем у лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП (5 (15,6%) человек, р 0, 0,05. Продолжительность интервала QTc прямо коррелирует с количеством баллов по MELD (р 0,05, r=0,32), связи между длиной интервала QTc и количеством баллов по ЧП не выявлено (p 0,05). Отмечена корреляция между интервалом QTc и уровнем креатинина (R= 0,25, p 0,05) и СКФ (R=- 0,23, p 0,05). У пациентов, принимающих диуретическую терапию, удлинения интервала QTc не отмечалось. 3.5. Сравнительный анализ эхокардиографических изменений у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП. - анализ размеров полостей и толщины стенок сердца. При анализе размеров полостей сердца у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП, у 25 (31,2%) пациентов с ЦП выявлено расширение ЛП (4,5± 0,3 см), и у 13 (40,6%) человек без ЦП ЛП (4,5± 0,4 см) (р 0,05) .
Сравнительный анализ эхокардиографических изменений у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП
У 45 из 80 исследованных нами больных с алкогольным ЦП наблюдалось удлинение интервала QTc, причем прослеживалась прямая корреляционная связь данного показателя с тяжестью ЦП по шкале MELD, что согласуется c результатами Sun и соавт, исследовавшего функцию сердца у 82 больных ЦП с планируемой трансплантацией печени, в зависимости от количества баллов по шкале MELD [169].
У лиц, злоупотребляющих алкоголем, и начальными проявлениями фиброза печени изменения интервала QTc не находили.
Удлинение интервала QTc 0,44с является одним из наиболее частых вариантов патологических изменений сердца при циррозе печени, ухудшает прогноз заболевания, удлинение QTc 0,50с ассоциировано с риском развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» которые, тем не менее, достаточно редки [33]. У исследованных нами больных эпизодов ЖТ отмечено не было.
Точный механизм электрофизиологических нарушений до сих пор остается неясным. Наиболее вероятными представляются изменения структуры мембран кардиомиоцитов (снижение текучести, повышение плотности), что приводит к нарушению функционирования ионных каналов, в том числе калиевых, и замедлению реполяризации. Также на продолжительность интервала QTc влияет увеличение активности симпатической нервной системы, что подтверждается результатами двух исследований: Bernardi, показавшего связь продолжительности QTc и концентрации норадреналина плазмы и Zambruni, показавшего, что назначение бета-блокаторов сопровождается укорочением удлиненного QTc [32, 179, 191].
В нашем исследовании не отмечено корреляции между удлинением интервала QТc и тяжестью цирроза по Чайлд-Пью, однако прослеживалась прямая корреляционная связь данного показателя с тяжестью заболевания по шкале MELD, что согласуется с данными литературы [37].
Более чем у половины больных циррозом печени была повышена концентрация NT-proBNP, которая зависела от тяжести цирроза печени. Повышение уровня NT-proBNP отмечалось и у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью с сочетанием алкогольной кардиомиопатии и ЦП. Однако если у данной категории больных причины повышения натрийуретических пептидов не вызывала больших сомнений (застойная ХСН), то сопоставимое повышение NT-proBNP у пациентов с ЦП без кардиального анамнеза на позволяет нам объяснить его лишь сердечной дисфункцией. В большинстве работ повышение уровня натрийуретических пептидов у больных ЦП было ассоциировано с увеличением ЛП, диастолической дисфункцией, толщиной стенок сердца [61, 81, 187], уровень NT-proBNP прямо зависел от тяжести ЦП, что согласуется с нашими данными.
Нами выявлено, что уровень NT-proBNP напрямую зависит от минутного объема сердца, однако ассоциации между другими структурно функциональными изменениями сердца получено не было. Это дает нам возможность предположить, что уровень NT-proBNP является маркером перенапряженности симпатоадреналовой системы, но не маркером сердечной недостаточности.
Учитывая связь между концентрацией NT-proBNP и уровнем креатинина у больных циррозом печени можно предположить, что увеличение его содержания могло быть частично связано с нарушением почечной элиминации. По данным Cavasi отмечается корреляция уровня натрийуретических пептидов с уровнем СКФ и цистатина С. Так же как и в нашем исследовании, были отмечено значительно более высокие уровни NT-proBNP у пациентов с повышенным уровнем кретинина [44].
У исследованных нами больных с ЦП у 13 (16,2%) из 80 эхокардиографически выявлена незначительная легочная гипертензия (max 52 мм рт.ст.), не зависевшая от тяжести цирроза печени, в то время как у лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП, повышения СДЛА не отмечалось. У пациентов с АКМП и ЦП также наблюдалось более выраженное повышение СДЛА, чем у больных без с АКМП без ЦП. По данным 17902 аутопсийных исследований связь между циррозом печени и легочной гипертензией довольно редкая и составляет 0,73 %, однако выше, чем в общей популяции – 0,13% [126].
Hadengue с соавт. при катетеризации правых камер сердца 507 больных с портальной гипертензией повышение давления в легочной артерии выявили у 2% [72].
У больных, обследованных перед трансплантацией печени, частота легочной гипертензии достигала 16%, по данным катетеризации правых отделов сердца [43].
Полученные нами результаты согласуются с данными Калачвой Т.П. с соавт., которые, обследовав 81 больных с ЦП разной этиологии, у 11,1% обнаружили повышение систолического давления в легочной артерии более 30 мм рт. ст., оцененной с помощью эхокардиографии, причем выраженность ЛГ также была незначительной и не превышала 50 мм рт. ст. Однако ЛГ зависела от тяжести ЦП и была значительно выше в классе С, чем в классе А (21,4 и 6,3% соответственно, р 0,05) [16].
У обследованных нами больных отмечалась более высокая частота легочной гипертензии, чем по данным литературы (16% и 1-2%),что наиболее вероятно было связано с разными методами оценки давления в легочной артерии: нами использовалась эхокардиография, а в литературных источниках-катетеризация правых отделов.
Raevens и соавт. при сопоставлении данных эхокардиографии с катетеризацией сердца у 152 больных с ЦП выявили, что наибольшей чувствительностью и позитивным предсказательным значением легочной гипертензии, оцененной с помощью эхокардиографии, обладает сочетание расширения ПЖ более 3,3 см и повышение систолического давления в легочной артерии выше 38 мм рт.ст. [153].