Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1 Молекулярно-генетические предикторы фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани 17
1.2 Системные проявления дисплазии соединительной ткани как основа формирования гемодинамических синдромов 31
1.3 Абдоминальная гемодинамика и ее системные проявления: континуум состояний 43
1.4 Хроническая гастроинтестиная ишемия: смена парадигм 51
1.5 Влияние медикаментозных и немедикаментозных методов на
абдоминальную гемодинамику 56
Глава 2. Материалы и методы исследования 66
2.1 Дизайн исследования 66
2.2. Объекты и протоколы этапов исследования 67
2.3 Методы исследования 70
2.3.1 Диагностика дисплазии соединительной ткани 70
2.3.2 Общеклинические методы исследования 83
2.3.3 Оценка гастроинтестинальных симптомов и качества жизни 86
2.3.4 Исследование вегетативной нервной системы 92
2.3.5 Метод ультразвуковой допплерографии 97
2.3.6 Мультиспиральная компьютерная ангиография сосудов 99
2.3.7 Метод лазерной флоуметрии 99
2.3.8 Статистические методы анализа фактических данных 100
Глава 3. Результаты собственных исследований 103
3.1 Клиническая характеристика пациентов 103
3. 2Структурные изменения абдоминальной сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани 126
3.3 Характеристика абдоминального гемодинамического синдрома. Особенности при различных проявлениях дисплазии соединительной ткани 135
3.4 Клиническое значение абдоминального гемодинамического синдрома при дисплазии соединительной ткани 153
3.5 Диагностика абдоминального гемодинамического синдрома у пациентов с дисплазией соединительной ткани 156
3.6 Влияние немедикаментозных методов, средств метаболической и сосудистой терапии на абдоминальную гемодинамику у пациентов с дисплазией соединительной ткани. Возможности коррекции нутритивного статуса с помощью смесей для дополнительного энтерального питания 161
Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований 176
Заключение 201
Выводы 205
Практические рекомендации 207
Список сокращений и условных обозначений 224
Список литературы
- Системные проявления дисплазии соединительной ткани как основа формирования гемодинамических синдромов
- Объекты и протоколы этапов исследования
- 2Структурные изменения абдоминальной сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани
- Влияние немедикаментозных методов, средств метаболической и сосудистой терапии на абдоминальную гемодинамику у пациентов с дисплазией соединительной ткани. Возможности коррекции нутритивного статуса с помощью смесей для дополнительного энтерального питания
Системные проявления дисплазии соединительной ткани как основа формирования гемодинамических синдромов
В группе наследственных коллагенопатий известно около 70 заболеваний, ассоциированных с наличием мутаций в генах коллагенов. Они характеризуются высоким уровнем клинической гетерогенности, при этом тяжесть заболевания может варьировать от летальных до малосимптомных форм, когда заболевание выявляется лишь при специальных клинико-инструментальных обследованиях.
Одним из представителей коллагенопатий является синдром Элерса-Данло, который объединяет гетерогенную группу наследственных соединительнотканных заболеваний на основе некоторых общих клинических проявлений, прежде всего сочетания патологии сердечно-сосудистой системы, кожи и суставов. Выделяют 6 типов синдрома Элерса-Данло (классический, гипермобильный, васкулярный, кифосколиотический, артрохалазию и дерматоспараксис), имеющих различную этиологию, тип наследования и клиническую симптоматику. Классический тип (гиперрастяжимость кожи, гипермобильность суставов, атрофические рубцы) ассоциируется с мутациями COL 5А1 и COL 5А2, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Сосудистый тип Элерса-Данло (vEDS), ранее обозначавшийся как EDS IV, обусловлен мутациями в COL3A1, гене, кодирующем коллаген типа III, характеризуется слабостью сосудов и тканей. Основными признаками, отличающими vEDS от СМ, являются просвечивающая кожа, легкое появление синяков, дистрофическое рубцевание и предрасположенность к разрывам кишечника и матки. Как правило, расслоение или разрыв возникает при vEDS в артериях среднего размера, хотя иногда в этот процесс вовлекается также и аорта. Предрасположенности к поражению корня аорты не наблюдается. Примерно половина аневризм/расслоений возникает в артериях грудного или брюшного отдела; артерии головы, шеи и конечностей вовлекаются реже. Три других редких типа EDS связаны с сосудистыми проблемами. Кифосколиотический тип (ранее - типVI EDS) характеризуется кифосколиозом, гипермобильностью и мышечной гипотонией. Это аутосомно-рецессивное заболевание обусловлено нарушениями ферментативной активности лизил-гидроксилазы, кодируемой геном PLOD1. Наблюдались такие явления, как дилатация/расслоение аорты и разрыв артерий среднего размера [260.]. Пациенты с так называемым «кардиальным подтипом EDS», который объединяет тяжелое поражение сердечных клапанов и признаки классического типа EDS (атрофические рубцы, гиперэластичностькожи и гиперподвижность суставов), имеют тотальный дефицит проа2-цепочки коллагена I типа (COL1A2) [260]. У пациентов с заменой аргинина на цистеин в проаі-цепочке коллагена I типа (COL1A1) выявляется классический EDS, который позднее развивается в сосудистый EDS-подобный фенотип, с более высоким риском спонтанного разрыва артерий, которому наиболее подвержены бедренные и подвздошные артерии [260].
Наследственные фибриллинопатии - заболевания, обусловленные дефектами синтеза фибриллина, включают синдром Марфана(СМ), MASS-фенотип, эктопию хрусталика, семейные аневризмы аорты, синдром Шпринтцен-Голденберга, синдром Вейла-Марчезани. Фибриллины - больших размеров гликопротеины, кодируемые генами FBN1, расположенным на 15-й хромосоме (15q21.1), и FBN2, расположенным на 5-й хромосоме (5q23-q31) [231]. Фибриллины являются основным компонентом соединительной ткани. Они входят в состав микрофибриллярных протеинов, формирующих основу эластина. Предполагается, что фибриллин-2 выполняет функции регулятора образования эластических волокон в раннем эмбриогенезе, в то время как фибриллин-1 обеспечивает основные структурные функции миофибрилл. Эластиновые волокна способны удлиняться при гидратировании и возвращаться к исходной длине. Они составляют значительную часть массы сухого вещества многих органов (связки - до 70-80%, легкие и крупные кровеносные сосуды, такие как аорта,- 30-60%, кожа - 2-5%). Эластин -полимер, состоящий из мономеров тропоэластина, который содержит 850 аминокислот, преимущественно валин, пролин, глицин и аланин. При мутациях в генах FBN1 и FBN2 в эмбриогенезе нарушается процесс эластогенеза, так как микрофибриллы являются предшественниками эластина и/или регулируют процесс осаждения аморфного предшественника эластина [231]. Дезорганизация эластиновых волокон может вызвать как основные структурные нарушения тканей сосудов и клапанов, так и уменьшение способности адаптации к гемодинамическому стрессу и, возможно, предрасполагать к развитию вторичного повреждения [191].
Синдром Марфана (СМ)- аутосомно- доминантное заболевание соединительной ткани с частотой 2-3 на 10 000 населения [191,217]. Большие диагностические критерии включают патологию сердечно -сосудистой системы (аневризма аорты), патологию глаз (подвывих хрусталика), изменения скелета (длинные конечности, деформация позвоночника и грудины). До 70% пациентов с синдромом Марфана имеют пролапс митрального клапана, относящийся к малым диагностическим критериям данного синдрома [235.].
На сегодняшний день в международных базах данных описано более 1500 мутаций в гене фибриллина FBN1 [150, 187.]. Различные мутации ассоциируются с широким спектром клинических проявлений - от изолированной эктопии хрусталика, ПМК с мягкими скелетными проявлениями марфаноидного типа до тяжелых неонатальных форм СМ с летальным исходом в течение 2 лет. Мутации в экзонах 59-65 в большей степени ассоциированы с мягкими формами заболевания без патологии аорты, при которых часто наблюдается сочетание марфаноидного телосложения с ПМК [158, 210]. Современные исследования молекулярных механизмов развития СМ направлены на поиск новых фармакологических подходов для уменьшения выраженности клинических симптомов [210.]. Проявления СМ представлены в Гентских критериях [260]. Нарушение морфогенеза соединительной ткани может быть вызвано мутациями генов- регуляторов морфогенеза соединительной ткани (трансформирующего фактора роста pi, 2, 3, 4 (TGF-pi, 2, 3, 4), матриксных металлопротеиназ [124, 133,142, 165, 174, 199, 213, 225, 226, 228, 257].
Система TGF-P контролирует разнообразные клеточные процессы и играет важную роль в развитии тканей, гомеостаза и различных патологических состояниях, таких как аутоиммунные и сосудистые заболевания, фиброз, неопластическая трансформация [195.]. Белок FBN1 взаимодействует с TGF-P, их рецепторами и антагонистами, вследствие сходства строения фибриллина со скрытыми TGF-P-связывающими белками [135, 156, 158, 224, 241, 251]. К числу основных эффектов TGF-P относят накопление белков внеклеточного матрикса (коллагена и эластина), регуляцию иммунного ответа, стимуляцию ангиогенеза [131, 202], анаболическое действие [131,159].
При ряде синдромов (сосудистый тип синдрома Элерса-Данло, синдромы Марфана и Льюиса-Дитца), которые сопровождаются развитием аневризмы аорты, обнаружены мутации в генах рецепторов TGFBR1 и TGFBR2. Эти заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу.
Объекты и протоколы этапов исследования
Индекс нормального свода колебался в пределах 31-29; диагноз полой стопы устанавливался на основании увеличения индекса более 31. Индекс 29 -25 указывал на пониженный свод (плоскостопие); подометрический индекс ниже 25 - на значительное плоскостопие.
Поперечное плоскостопие диагностировали по наличию расширения переднего отдела стопы с опущением переднего свода стопы с выпуклой (качалкообразной) подошвой в проекции 2-3 пальцев стоп, hallus valgus и натоптышей.
Hallus valgus диагностировали при отклонении наружу оси 1-го пальца от оси 1-ой плюсневой кости на 15 и более градусов при внешнем осмотре.
Оценка состояния кожи и мышц. Оценка растяжимости кожи проводилась на тыле кисти, кончике носа, лбу, в области локтевых суставов, на латеральных концах ключиц. Безболезненное оттягивание кожи на 3 см в области тыла кисти, на лбу, в области локтевых суставов, латеральных концах ключиц, возможность формирования складки кожи на кончике носа расценивалось как гиперрастяжимость кожи [181].
У пациентов с видимой сосудистой сетью на груди, спине, конечностях кожа расценивалась как "тонкая". В случае снижения или отсутствия естественной упругости и эластичности кожи она определялась как «вялая», «дряблая». Наличие рубцов в виде «папиросной бумаги» и стрий оценивалось при визуальном осмотре кожных покровов пациента. Мышечную гипотонию и/или гипотрофию оценивали по анализу мышечной силы и мышечного тонуса. Расширение пупочного кольца определяли пальпаторно в случае, если палец входил в пупочное кольцо и возможно было с внутренней стороны исследовать края. Диастаз прямых мышц диагностировался, если у пациента лежа на спине при максимальном подъеме головы и верхней половины туловища обнаруживалось видимое выпячивание по средней линии живота от пупка до мечевидного отростка.
Флебопатии и варикозное расширение вен выявлялось при осмотре ног и рук в виде подкожных жгутов, имеющих четкообразные расширения.
Миопия выявлялась при расспросе пациента и анализе медицинской документации, уточнялась при определении остроты зрения по таблице Головина-Сивцева, скиаскопическом и биомикроскопическом исследовании.
Малые аномалии развития. Сандалевидная щель диагностировалась при наличии у пациента большого промежутка между I и II пальцем на стопе, также при физикальном осмотре оценивали соотношение длины I и II пальцев. Визуально проводилась оценка наличия мочки уха и деформации ушной раковины.
Эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование проводилась для описания морфологического развития сердца, сосудов и клапанных структур с выделением диспластикозависимых изменений (расширение корня аорты, расширение корня легочной артерии, расширение синусов Вальсальвы, пролапсов клапанов с миксоматозная дегенерация, аневризм межпредсернои перегородки и мембранозной части межжелудочковой перегорордки), аномалий развития сердца (фестоны и фенестрации створок, асимметрия створок, аномалии папиллярных мышц, аномальное расположение хорд, аномалии венозного синуса) и врожденных пороков (бикуспидальный аортальный клапан).
Исследование осуществлялось на базе Клиники ОмГМА на аппарате «VIVID - 4» ротационными механическими датчиками с рабочей частотой 2,25 и 3,0 МГц в М-, В- и допплеровском режимах. Размер корня аорты оценивался согласно стандартам метода ЭхоКГ [9, 127]. Состояние клапанного аппарата оценивалось по данным объективного обследования с использованием данных ЭхоКГ [114,115]. Степень пролабирования: 1 степень- 3-6 мм, 2 степень- 6-9 мм, 3 степень - более 9 мм.
Для диагностики расширения корня аорты проводили определение Z-критерия согласно рекомендациям Российского кардиологического общества [68], данный показатель позволяет оценить размер аорты с учетом возраста и росто-весовые данных пациента. Для его расчета определялась площадь поверхности тела (ППТ) по формуле Дюбуа и Дюбуа: ППТ(м2) = 0,007184хВес(кг) 425хРост(см)0 725, должный диаметр корня аорты (ДДКа) по формуле Roman M.J.: мышечная Разрыв артерий. гипотония Марфаноидная внешность. 3. Врожденный Уменьшение размеров роговицы. прогрессирующий Остеопения. сколиоз Наличие аналогичных заболеваний в семье. Артрохалазия, OMIM: Г 30060 Окончание таблицы 1. Тяже лаягенерализованнаяГМС,рецидивирующие вывихи/подвывихи2. Врожденныйдвухсторонний вывихтазобедренныхсуставов Гиперрастяжимость, ранимость кожи,атрофические рубцы.Легко возникающие гематомы.Мышечная гипотония.Кифосколиоз.Остеопения. COLIA1, COL1A2 коллаген 1 типа альфа-1 цепь;коллаген 1 типа альфа-2 цепь
2Структурные изменения абдоминальной сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани
Регистрируемые у пациентов с дисплазией соединительной ткани аномалии и пороки развития следует трактовать в рамках понятия «дисплазия органа», которая представляет собой тотальную тканевую аномалию, и неправильное формирование ткани в процессе эмбриогенеза способствует нарушению структурной организации на органном, системном, организменном уровне. Наличие фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани должно служить основанием для проведения ультразвуковой допплерографии абдоминальных сосудов с целью исключения их аномалий\пороков развития.
По литературным данным, концентрические стенозы, гипоплазии сосудов ассоциируются с эластинопатиями- мутациями в гене ELN 130160 (локус 7gl 1.2), кодирующем синтез основного белка внеклеточного матрикса соединительной ткани- эластина, составляющего более 90% всей массы эластических волокон. Нерастворимый эластин - основной регулятор клеточной пролиферации и при уменьшении его содержания в стенках сосудов стимулируется пролиферация гладкомышечных клеток артерий, что впоследствии приводит к истончению средней оболочки и развитию гиперпластических субэндотелиальных структур [46]. В ряде случаев стенозы обусловлены мутациями фибулина-5 (белка, ответственного за развитие эластических волокон) [22],
Патологическая извитость сосудов, по-видимому, носит уже приобретенный диспластикозависимый характер и является следствием адаптивной перестройки сосудистой системы в ответ на перепады давления в проксимальном участке сосудистого русла.
Ко вторичным изменениям сосудистой системы следует отнести эксцентрические стенозы, ассоциированные с диспластикозависимыми изменениями органов пищеварения. По литературным данным, до 65% всех эксцентрических стенозов обусловлена экстравазальной компрессией чревного ствола и его ветвей медиальными ножками диафрагмы или срединной дугообразной связкой диафрагмы [48, 90].
Исследование показало, что у пациентов с ДСТ имеются особенности абдоминальной сосудистой системы в виде высокой частоты аномалий /пороков развития, диспластикозависимых изменений сосудов (небольших диаметров, патологической извитости), вторичных изменений, ассоциированных с диспластикозависимыми изменениями органов пищеварения.
Характеристика абдоминального гемодинамического синдрома. Особенности при различных проявлениях дисплазии соединительной ткани
Конституционально-типологические особенности при дисплазии соединительной ткани определяли структурные изменения абдоминальной сосудистой системы и вариабельность физиологических реакций.
На фоне меньших диаметров сосудов пациентов с ДСТ регистрировались более низкие, чем в группе сравнения, объемные скорости кровотока по ВВ натощак (р=0,0314) и после пищевой пробы (р=0,0443), тенденция к меньшему объемному кровотоку по ВБА натощак (р=0,0663). После пищевой пробы различия между группами становились статистически значимыми по всем исследуемым сосудам (таблица 27).
Среди факторов, определяющих объемную скорость кровотока в сосуде (закон Пуазейля), отмечаются: радиус (сечение) сосуда, длина, градиент давления между проксимальным и дистальным участками сосудистой системы, вязкость крови, Q=7i(P1-P2)r4/ 8Lr, где Q -объемная скорость кровотока; Pi и Р2-величины давлений в проксимальном и дистальном конце сосуда; г и L-радиус и длина трубки соответственно; Г) - вязкость жидкости.
Наиболее значимой характеристикой является радиус сосуда, поскольку длина и вязкость меняются в ограниченном диапазоне. Объемная скорость пропорциональна 4-ой степени радиуса сосуда, и даже незначительное его уменьшение может сопровождаться выраженным снижением объемного кровотока: уменьшение радиуса сосуда только на 10% обусловливает снижение кровотока на 35%, а уменьшение на 50% снижает объемный кровоток на 95% [114].
Прямая (преимущественно высокой силы) корреляция подтверждает зависимость объемной скорости кровотока от диаметра сосудов. Натощак и после приема пищи объемный кровоток коррелировал с диаметром сосудов: по воротной вене (г=0,71, р 0,05; г=0,79, р 0,05 соответственно); по верхней брыжеечной артерии (г=0,69, р 0,05; г=0,78, р 0,05); по общей печеночной артерии (г = 0,60, р 0,05; г =0,64, р 0,05); по селезеночной артерии (г =0,74, р 0,05; г =0,77, р 0,05) Дополнительными факторами, определяющими особенности гемодинамики при ДСТ, по- видимому, являются резистивные свойства сосудистой стенки (повышенная жесткость, повышение вазомоторных свойств эндотелия) [36].
Таким образом, у пациентов с дисплазией соединительной ткани имеет место абдоминальный гемодинамический синдром, ассоциированный со структурными особенностями висцеральной сосудистой системы и характеризующийся невысокой объемной скоростью кровотока по абдоминальным сосудам, недостаточным приростом кровотока в постпрандиальном периоде. Проба с пищевой нагрузкой позволяет выявить латентный дефицит кровотока.
Несомненна связь между мышечной массой пациента и уровнем морфологических и функциональных возможностей сердечно- сосудистой системы, и особенности висцеральной сосудистой системы могут быть детерминированы конституционально-типологическими характеристиками пациентов.
Влияние немедикаментозных методов, средств метаболической и сосудистой терапии на абдоминальную гемодинамику у пациентов с дисплазией соединительной ткани. Возможности коррекции нутритивного статуса с помощью смесей для дополнительного энтерального питания
Наличие у пациента II типа абдоминального гемодинамического синдрома является показанием для назначения лечебной физкультуры. Соотношение дыхательных, специальных, общеукрепляющих упражнений и на расслабление - 2:1:1:1. Специальные гимнастические упражнения должны включать упражнения для различных рефлексогенных зон и групп мышц передней брюшной стенки, диафрагмы. Исходное положение - лежа на спине с поднятым ножным концом, коленно-локтевое, коленно-кистевое (экспозиция 5-7 с). Общеукрепляющие упражнения направленны на коррекцию осанки, улучшение координации движений. Интенсивность занятий около 50%, продолжительность 30 минут. Упражнения должны выполняться за 1-2 часа до приема пищи. Исключаются упражнения, способные вызвать смещение органов брюшной полости вниз (силовые упражнения, резкие наклоны туловища, прыжки и подскоки, поднятие груза весом более 5 кг, упражнения, способствующие повышению внутрибрюшного давления). Помимо этого рекомендуется самостоятельная медленная ходьба по 20-30 минут через 1-2 часа после еды. Обязательным условием является ношение бандажа. Бандаж одевается утром в постели, в положении лежа на спине и снимается перед сном в том же положении.
Наличие у пациента III типа абдоминального гемодинамического синдрома является основанием для индивидуального подбора физических упражнений. При реализации программ лечебной физкультуры необходимо учитывать, что пациенты с синдромными формами ДСТ представляют группу повышенного риска возникновения неблагоприятных сердечно- сосудистых событий во время занятий физическими видами спорта, включая риск внезапной смерти.
Гемодинамические изменения во время физических нагрузок (повышение артериального давления, ударного объема сердца) могут способствовать увеличению расширения корня аорты, поэтому перед началом занятий необходимо оценить соотношение риска и пользы у конкретного пациента .
Физические упражнения противопоказаны для пациентов со следующими клиническими признаками: наличие в анамнезе указаний на серьезные сердечные симптомы, включая обмороки или другие эпизоды нарушения сознания; наличие любых операций на сердце или корне аорты; наличие имплантированного кардиовертера-дефибриллятора или кардиостимулятора; наличие клинически явных и потенциально угрожающих жизни аритмий.
Для подбора режима физической активности необходимо ориентироваться на Рекомендации Национального Фонда Марфана (http://www.marfan.org) и Американской Кардиологической Ассоциации/целевой рабочей группы Американской Коллегии Кардиологов.
Наличие расширения корня аорты является основанием для назначения бета- блокатора бисопролола. Оптимальными считаются дозы, обеспечивающие частоту сердечных сокращений при субмаксимальной физической нагрузке (быстрый подъем и спуск по двум лестничным пролетам) 100 ударов/мин. У пациентов артериальной гипотонией рекомендуется титровать дозу.
Рекомендуется терапия эилметилгидроксипиридина сукцинатом по схеме: 100 мг (2 мл) раствора внутривенно 14 дней, затем по 1 капсуле 3 раза в день 14 дней. Повторные курсы 3-4 раза в год.
При наличии IV типа абдоминального гемодинамического синдрома рекомендована лечебная физкультура. Соотношение дыхательных, специальных, общеукрепляющих упражнений и на расслабление - 2:1:1:1. Специальные гимнастические упражнения должны включать упражнения для различных рефлексогенных зон и групп мышц передней брюшной стенки, диафрагмы. Исходное положение - лежа на спине с поднятым ножным концом, коленно-локтевое, коленно-кистевое (экспозиция 5-7 с). Общеукрепляющие упражнения направленны на коррекцию осанки, улучшение координации движений. Интенсивность занятий около 50%, продолжительность 30 минут. Упражнения должны выполняться за 1-2 часа до приема пищи. Исключаются упражнения, способные вызвать смещение органов брюшной полости вниз (силовые упражнения, резкие наклоны туловища, прыжки и подскоки, поднятие груза весом более 5 кг, упражнения, способствующие повышению внутрибрюшного давления). Помимо этого рекомендуется самостоятельная медленная ходьба по 20-30 минут через 1-2 часа после еды.
Проводится терапия эилметилгидроксипиридина сукцинатом по схеме: 100 мг (2 мл) раствора внутривенно 14 дней, затем по 1 капсуле 3 раза в день 14 дней.Повторные курсы 3-4 раза в год.
Всем пациентам с абдоминальным гемодинамическим синдромом независимо от типа рекомендуется 5- 6 разовое питание, малыми порциями (объем не более 500 мл на один прием пищи), лекгоусваеваемое, сбалансированное по незаменимым аминокислотам, полиненасыщенным жирным кислотам, углеводам.
Дополнительно назначается полуэлементарная смесь Нутридринк (сипинг) или через соломинку. Исключается потребление продуктов, содержащих в большом количестве насыщенные жирные кислоты. Не рекомендуется делать большие перерывы между приемами пищи (более 4 часов).