Введение к работе
Актуальность темы
Гриппозная инфекция занимает особое место среди вирусных заболеваний человека и является уникальной по своей способности вызывать внезапные эпидемии глобального масштаба (Webster R.G. et al., 1992). Постоянное появление новых антигенных вариантов вирусов гриппа типов А и В в значительной степеші снижает эффективность специфической ваюцшопрофилактики гриппозной инфекции. В связи с этим, в арсенале методов борьбы против гриппа, видное место занимают хішітогфофшіактщса и химиотерапия (HaydenF.G., 1997). Однако выбор препаратов против гриппа весьма ограничен, что определяет безусловную актуальность проблемы усовершенствования традиционных противовирусных препаратов и изыскания новых.
Настоящая работа посвящена ревизии противовирусных препаратов, использующихся для лечения и профилактики гриппозной инфекции и возможным методам усовершенствования их свойств, а также изысканию новых препаратов, обладающих широким спектром противовирусной активности. В этом отношении с нашей точки зрения перспективными являются индукторы интерферона и соединения ряда азоло-азинов.
В настоящее время для лечения и профилактики вігрусньгх инфекций весьма успешно стали применяться рекомбинантные препараты шггерферонов человека и индукторы интерферонов (Ершов Ф.И., 1998). В частности, наиболее ювестными являются препарат группы акридо-нов - циклоферон (неовир, камедон) и препарат группы флуоренов -амиксин (тилорон), которые обладают противовирусной, иммуномо-дулирующей и противоопухолевой активностью. Вместе с тем, свойства этих препаратов недостаточно изучены, учитывая их весьма широкий спектр противовирусной активности.
Кроме того, в современных тенденциях развития противовирусных препаратов наблюдается преимущественный интерес к синтезу аналогов нуклеозидов, так как известно, что на их основе уже создано целое поколение противовирусных препаратов против герпетической, цито-меі аловирусной инфекций, болезни Эпштейн-Барра (Киселев О.И., 1999). Так, разработанные в Уральском техническом университете препараты ряда азоло-азинов, которые являются синтетическими аналогами гуанина, оказались весьма перспективными соединениями в отношении их противовирусной активности, которая распространяется на широкий спектр вирусов (Русинов В.Л., 1990).
Однако недостатки^присущие многим противовирусным препара-та,\і,подводят к необходимости использования принципиально новых подходов в проблеме получения лекарственных средств. С этой точки зрения перспективным направлением является включение традиционных лекарственных препаратов в полимерную матрицу (Платэ Н.А., 1986). И действительно, вследствие включения физиологически активных веществ в полимерную матрицу происходит повышение их эффективности, преодолевается эффект резистентности, регулируется скорость действия и время пребывания препаратов в клетке и организме, снижается токсичность (Киселев О.И., 1999). Так, уже создан препарат "Полирем", который представляет собой ремантадин на полимерном носителе, содержащем вшшламидоянтарную кислоту. Этот препарат прошел весь комплекс предклинических и клинических испытаний. От мономерного ремантадина он отличается лучшими показателями по фармакокинетике, токсичности и терапевтической эффективности. Следовательно, создание физиологически активных полимеров представляет собой внесение прігнщшиально новых химических и биологических идей в проблему получения лекарственных средств, в частности, направленных на борьбу с вирусными инфекциями.
Целью настоящей работы было изыскание новых эффективных противовирусных средств и анализ механизмов противовирусной активности индукторов интерферона.
Задачи настоящего исследования
-
Проанализировать этиологическую структуру последних эпидемий в России с точки зрения формулирования тактики химиопрофи-лактики и лечения современной гриппозной инфекции.
-
Изучить противогриппозную активность соединений ряда азоло-азинов и выявить корреляции между структурой и биологической активностью препаратов данной группы.
-
Изучить противовирусную активность индукторов интерферонов, таких как циклоферон и амиксіш.
-
Определить возможности технологии включения препаратов данной группы в полимерную матрицу с целью усовершенствования их базовых и появления новых положительных свойств, что способствовало бы расширению их спектра применения.
-
Провести анализ корреляций между структурой и функциональной активностью противовирусных препаратов и индукторов интерферона.
Научная новизна
Впервые проведен широкий анализ препаратов группы азоло-азн-нов, близких по структуре к ациклическим нуклеозидам и изучено их действие на репликацию вируса гриппа. Впервые разработан полимерный носитель катиошюго типа, позволяющий получать комплексы с кислотами, в частности с акридонуксуеной кислотой и для данного препарата получены основные биологические характеристики.
Практическая значимость работы
Расширение спектра дейсгвия противовирусных препаратов для лечения основных форм вирусных инфекций человека, таких как грипп, герпес.
Основные положения, выносимые па защиту
-
Длительная и стабильная смешанная циркуляция вирусов гриппа A/H1N1/, A/H3N2/ и В в последние годы определяет необходимость поиска и разработки химиопрепаратов широкого спектра дейсгвия.
-
На основании полученных данных о противовирусной активности препаратов ряда азоло-азинов, стало очевидно, что использование ациклических заместителей, приближающих их по структуре к ациклическим нуклеозидам гуаншювого ряда, может существенно повысить их противогриппозную активность.
-
Среди разрешенных в настоящее время индукторов интерферо-нов большинство из препаратов по основным элементам структуры способны проявлять ДНК- или РНК-связывающие свойства. Это позволяет прогнозировать irx способность к подавлегапо репликации вирусов.
-
На основе ранее полученных данных (Патент РФ, RU 2071323 С1, 10.01.1997, «Противовирусный препарат «Полирем»»), очевидна необходимость применения полимерных носителей, что может существенно изменить фармакологические свойства индуктороз интерг|)е-рона.
-
Анализ корреляций между структурой и функциональной активностью индукторов интерферона и противовирусных препаратов на основе акридонов (циклоферон) и флуоренов (амиксин) показал, что введение боковых заместителей основного характера, начиная от ами-но-групп, и включая амшто-этокси группы во флуореновое или акридиновое ядро, существенно изменяют их фармакологические свойства, чго приводит, для некоторых из них, к появлению антибактериальной и противовирусной активности, а некоторые из этих модифи-
кадий делают данные препараты перспективными в плане реализации противоопухолевой активности.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены на юбилейной научной международной конференции «Грипп-XXI век», Санкт-Петербург, 1997, на выездной сессии РАМН, Архангельск, 1999 и Совещании опорных баз ФЦГ, Санкт-Петербург, 1999.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Структура и объем диссертации