Совершенствование препаратов гриппозных вакцин, условий их применения и оценка эффективности Субботина, Татьяна Ивановна

Введение к работе

Ахту.альность_темы. Грипп и острые респираторные инфекции остаются преобладающими инфекционными заболеваниями человека. Эпидемии гриппа сопровождаются значительным подъемом частоты соматических заболеваний и смертности от них, приводят к большим экономическим потерям, составляющим, по данным Gopfertovi Р., НЫпз .?. _г (1988) до 2-3 % национального дохода европейских стран. Несмотря на сложившееся в последние годы противоречивое, а посой и негативное общественное мнение в отношении гриппозных вахцин, они по-прежнему остаются единственным средством защиты ст этой массовой инфекции. В.Д.Беляков (І9?б, 1984), сформулировавший эпидемиологическое обоснование иммунопрофилактики гриппа, подчеркивает, что такие особенности инфекции, как заразительность больных на ранних стадиях, наличие легких и бессимптомных форм, воздушно-капельный механизм передачи не позволяют надеяться на везение проблем с помощью режимно-ограничительных и санитарно-пігиениенических мероприятий. Ооигинальная концепция автопа о генотиличесхой и фенотиплческой неоднородности взаимодействия лигах систем паразита и хозяина также свидетельствует о необходимости специфической профилактики гриппа.

Практическим подтверждением актуальности проблемы вакцино-прог^илахтмки гриппа является высокий уровень производства и потребления препаратов гриппозных вакцин (Шадрин А.С, 1991) даже в сегодняшней трудной экономической ситуации.

Традиционным отечественным направлением вакцинопрофилактики гриппа лвллется использование живых вакцин, основным преимуществом которых янляется создание иммунитета, наиболее полно приближающегося х естественному лостинфекционному за счет продукции секреторщх антител и включения клеточных механизмов защиты (Смородинцев А.А., Александрова Г.И., 1977, Гендон Ю.З. 1988, Руден.то Л.Г., 1990). В настоящее время совершенствование живой гриппозной вакцины направлено на подготовку более эффективных вакцинных етаммов (Александрова Г.И., 1989, Климов А.И., 1989, .'Нилова Г,Л, и еоавт., 1987, 1991, Полежаев $.И. и соавт., 1989), гсонструировашіе поливалентных препаоатов (Орлов В,А. и соавт., 1988),их очистку от балластных веществ, ответственных за побочные эффекты (Соколов Н.Н., Лукьянова Э.Г., 1990, Крашенгок А.И., 1990).

2.

Неоспоримые преимущества инактивированных гриппозных вакцин
(ИГВ), к которым можно отнести быстроту подготовки штампов, вы
сокие имчуногенные потенции, стандартность препаратов и условий
введения, отсутствие побочного дейстрия и эпидемиологическую эф
фективность, стимулировали разработку отечественных инактивиро
ванных вакцин (Фридман Э.А. и соавт., 1976, 1966, Соколов Н.Н.
и соавт., 1973, Исупов Ф.А., 1973, Іьалиро Н.И. и соавт., І96В,
Чумаков М.П., 1964 и др.), широко применяющихся за рубежом
( Frank A. et al., 1979, Rltchey И. efc al., 1979,

Welor Г. et al., 1965, Ochlai H. et^aI986).

Впервые Ф.Г.Исуповым (1973) был получен отечественный препарат адсорбированной гриппозной химической (АГХ) вакцины расщепленного типа, предназначенной для специфической профилактики гриппа у пожилых лиц, детей и хронических больных.

Развитие современных технологий производства Цгльковирион-пых вакцин (Соколов Н.Н., 1973, Фридман Э.А., 1976),совершенствование способов очистки вирусной массы (Бичурина М.А., 1986) привело к вытеснению субъединичных вакцин, проявляющих высокую иммуногенность лишь при повторных введениях и требующих более сложных и многоступенчатых производственных процессов.

Наибелео широкое применение нашли два отечественных препарата цельновирионных гриппозных вакцин, различающихся по способам инактиьагріи Еируса и механизму очистки от посторонних примесей - инактивированная гриппозная центрифужная вакцина (ИГЦВ) и инакгивировакная гриппозная хроматогрефическая вакцина (ИГХВ).

Несмотря на положительные результаты применения обеих вакцин (Рудвико Л.Г., 1984, 1956, Васильева Р.И. и соавт., І9&6, Слободенок А.В. и соавт., 1990, Бичурина Ч.А. и соавт., 1968, Жебрун А.Б. и соавт., 1985, Иіпилюк Г.Ф. и соавт., I9fc&, Фрадкин В.А., 1990), к концу 80->: годов отчетливо проявилась необходимость и< совершенствогания с целью повышения медико-биологической и экономической эффективности. Первые отечественные препараты ИГВ содержали в прививочной дозе по 3-4 мкг гемагглг>тинина двух сєуотішов вируса гриппа А (НІ НІ) и А (ИЗ N2). Они били рекомендованії для внутрикожного введения. В контролируемкх эпидемиологических наблюдения:': г-акцгны этого поколения обеспечивали снижение суммарной заболеваемости гриппом и QP3 в среднем в 3,3 раза

3.

(Шадрин А.С. и соавт., 1987). При массовой иммунизации населения в годы роста показателей суммарной заболеваемости гриппом и ОРЗ и участившихся эпидемий гг.илла В эффективность прививок была еще меньшей. Это явилось основанием для разработки, организации производства и внедрения в практику здравоохранения трехкоыпонентных ннактивированных вакцин с повышенным содержанием гемагглютинина в привиЕОчной дозе, обеспечивающих более надежну.о защиту от гриппа.

Опыт проведения ежегодной массовой иммунизации показал, что условия применения ИГВ также требуют корректировки (Иванова С.А. и соавт., 1984, Игнатьева Г.С. и соавт., 1984, РуденкоЛ.Г. и соавт., 1986, Стопачанская А.Г. и соавт., 1985, Іііадрин А.С., 1987, Максакова В.Л. и соавт., 1985, 1987, Слбпуш-кин А.Н. и соавт., 1987). При этом нам представлялось целесообразным акцентировать внимание на изучении ИГДВ, которая, хотя и сходна по ряду параметров о ИГХВ, все же отличается по наличию ряда прииесных компонентов (формалин, сахароза).

Определенные сложности в использовании ИГВ возникли в связи с данными Robertson J.,(1987) о возможности переноса вируса гепатита В и Вируса иммунодефицита человека при инъек-торном способе введения препаратов. Этим обстоятельством продиктована необходимость поиска и апробации альтернативных способов введения гриппозных вакцин, ставших возможными с появлением ИГВ с повышенным содержанием ГА и развитием учения о секреторной генерализованной иммуной системе (Weijs- CarringjSon R., 1979, Фридман Э.А., Бичурина М.А., 1991).

Одним из основных условий реализации потенциальной профилактической эффективности вакцинации является обеспечение широкого - не менее 70 % - охвата прививками коллектива ( Ada G. , 1987, Слепушкин А.Н. и соаЕТ., 1970, Мухина Л.Г., 1991). Одной из объективных причин, препятствующих широкому проведению противогриппозных прививок в предэпидеми-че:-кий период, является плановая ревакцинация БЦЖ. Это относится, прежде всего, к учащейся молодежи и воинским коллективам.

4.

Ввиду того, что до 40 % новобранцев являются Манту-негатиЕНЫ-
ми, а армейские контингенти нуждаются в приоритетной защите
от гриппа (uoiklcjohn G. et al. , 1983), была актуальной

разработка комплексной, одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза.

Вышеизложенные обстоятельства и проблемы, сложившиеся к началу настоящей работы, определили цель и задачи исследований.

Цель_2аботы: повышения медико-биологической и экономической эффективности гриппозных вакцин и оптимизация условий их применения.

Основные задачи исследования:

1. Обосновать требования к содержанию вирусного гемаггдю-тинина в прививочной дозе трвхкомпонентной ИГЦВ;

2. Определить оптимальную схему применения ИГЦВ;

3. Оценить эффективность интраназальной иммунизации усовершенствованным препаратом ИГЦВ;

4. Провести клинико-иммунологическую апробацию вакцин расщепленного и субъединичного типа - адсорбированной гриппозной химической (АГХ) и адсорбированной гриппозной субъединичной (АТС); .

5. Изучить прививочную активность и безопасность применения инактивированных гриппозных вакцин у туберкулезных больных в условиях клиники и диспансера;

6. Изучить безвредность и эффективность способа одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза;

7. Определить экономическую эффективность и рентабельность препарата инактивированной гриппозной центпифукной тривакцини .

5.

Впервые научно обоснованы .требования к совершенствованию ІІГЦВ путем расширения отаммовой композиции, увеличения вирусной массы в прививочной дозе и дополнительной очистки от примесных компонентов. Проведены клинико-иммунологические и полевые испытания усовершенствованного препарата, показана его профилактическая и экономическая эффективность. Приоритетны на отечественном уровне исследования по иммунизации ИГЦВ людей разного возраста. Показано, что двукратное увеличение антигенной нагрузки в прививочной дозе ИГЦВ не приводит к усилению реаятогенности как у взрослых, так и у детей. Впервые в клинико-лабораторных тестах установлена безвредность ИГЦВ: отсутствие патологического воздействия на паренхиматозные органы, систему кроветворения, аллергизации организма. Увеличение количества вводимого антигена повышало показатели иммуно-генности ИГЦВ у взрослых и не оказывало стимулирующего эффекта у детей. Практическая значимость результатов подтверждена разработкой и утверждением научно-технической документации: ведомости изменений № 5 к MPW - 42.14.151-79, ВФС 42-178 ВС-83, $С 42-406 ВС-92 на вакцину гриппозную инак-тивированную жидкую центрифужную.

Обоснована оптимальная схема прививок ИГЦВ и вместо трехкратной ежегодной иммунизации предложена двукратная вакцинация с сохранением трехлетнего интервала между рева-цинациями. Внедрением результатов этого раздела работы коллектива соавторов явилось составление "Программы защиты населения от гриппа", утвержденной Министром здравоохранения в 1988 году.

В результате совместных исследований со специалистами НИИ гриппа РАМН с нашим непосредственным участием впервые показана возможность использовать в качестве альтернативного интраназальный способ введения ИГЦВ. Предложение реализовано в еидє Приказа № 327 Минздрава СССР от 07.08.1990 г.

6.

Вперше проведена клинико-иммунологическая апробация новой отечественной вакцины субъединичного типа - АТС. Показано, что данный препарат, а также препарат расщепленного типа-АГХ - вакцина ареактогенны, безвредны, не оказывают побочного действия на организм привитых и ыогут быть использованы для иммунизации здоровых людей, а также пожилых людей и хронических больных.

Приоритетны наблюдения по вакцинации людей, страдающих туберкулезом легких, в условиях стационарного лечения и диспансерного наблюдения. Вакцинация против гриппа этих больных оказалась достаточно эффективной, не приводила к ухудшению течения основного заболевания и не оказывала побочного действия при специфическом лечении больных. Полученные данные использованы при составлении методических рекомендаций "Защита от гриппа взрослых, больных туберкулезом" (I9fcQ).

Требованиям научной новизны отвечает разработанный и апробированный в полевых условиях способ одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза, защищенный авторским свидетельством СССР # 1074532, 1964 г. и использованный при составлении методических рекомендаций "Способы повышения эффективности защиты от гриппа отдельных категорий ведомственных контингентов" (1983 г.)

Впервые проведена оценка экономической эффективности иммунизации новым препаратом инактивироваиной гриппозной центрифужной гривакцины, выявившая ее высокую рентабельность для предприятия-производителя, а также потребителя (здравоохранения).

Осно^ные_положещм_л_в^осимые_на_задиту:

8. Обоснование производства'и применения нового препарата инактивированной гриппозной центрифужной тривакцини в соответствии с результатами новых клинико-иммунологических и эпидемиологических исследований.

9. Обоснование новой схемы проведения прививок НГЦВ.

10. Кликико-иммунологичеекие и эпидемиологические доказательства целесообразности в определенных условиях интраназального введения усовершенствованного препарата ИЩЗ, как альтернативного способа иммунизации.

11. Обоснование безвредности и прививочной эффективности вакцин расщепленного (АГХ) и субъединичного (АТС) типа, возможности

их применения для здоровых людей, пожилых лиц и хронических больных.

5. Клиническое и иммунологическое обоснование целесообразнос
ти иммунизации против гриппа туберкулезных больных.

7.

6. Апробация способа одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулеза, подтверждающая его безвредность и эффективность.

7. Оценка экономической эффективности и рентабельности производства и применения гриппозной инактивированной центрифужной тривакцини.

Апвобация_работы: Отдельные фрагменты работы доложены: на заседании Ленинградского научного общества фтизиатров (I9S3), на У Совещании Координационного центра "Разработка новых и совершенствование существующих препаратов для профилактики гриппа" Ленинград, 1984; на Совещании стран СЭВ "Гриппозные вакцины", г.Дрезден, 1985; на республиканской конференции "Защита детей от гриппа", г.Ростов, 1985; на заседаниях Ленинградского научного общества микробиологов и эпидемиологов (1986, 1987, 1991); на отчетных и научно-практических конференциях ЛєнНШВС (1985, 1986, 1987, 1988, 1989 гг.); на II Украинок.респ.съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, Одесса, 1985 г.; на Всесоюзной научной конференции "Профилактика гриппа и респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых", Ленинград, 1986; на 3-ем Советско-Фрамгузском симпозиуме, Ленинград, 1987; на Всесоюзной научной конференции "Актуальные вопросы биотехнологии", Ленинград, 1987; на Всесоюзной научной конференции "Проблемы медицинской иммунобиотехнологии", Ленинград, 1988; на УІ Всеросс. съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, Н-Новгорсд, 1991.

Пу_блжа^ии_резу_льтатов_иссл52ований

Основные положения диссертации отражены в 38 печатных работах.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 304 страницах; включает 60 таблиц, 10 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, обсудцения полученных результатов, выводов, списка литературы (228 отечественных и 2D6 заоубежных источников), приложения на одном листе.

Работа проводилась в соответствии с плановыми темами НИР НИИ гриппа РАШ и СПб ШИВС в 1977-1990 гг., включенными в программу работ по проблеме АМН СССР "Грипп, гриппоподобные заболевания, их профилактика и лечение" и отраслевую научно-техническую программу С.05, утвержденную Минздравом СССР 26.08.1985 г.

б .