Введение к работе
Актуальность исследования
Грипп продолжает оставаться крупной геронтологической проблемой. Проведенные в США исследования показали, что во время эпидемий гриппа показатели обращаемости, госпитализации и смертности среди лиц старше 64 лет превышают аналогичные показатели среди людей 10-54 лет соответственно в 1.7-2.2 , 5.6-29.0 и 10.2-115.0 раз [Glezen W.P.,1992]. Очень высокую смертность пожилых людей во время гриппозных эпидемий связывают со значительно более частым развитием у них постгриппозных осложнений, обусловленных сниженной иммунной защитой и наличием хронических заболеваний [Fedson D.C.,1992;Thompson М.P., 1998]. В большинстве развитых стран мира лица 65 лет и старше относятся к группе "высокого риска" в отношении тяжести последствий гриппозной инфекции. В этой связи разработка средств и методов профилактики гриппа среди пожилых людей приобретает особую актуальность.
В настоящее время в США и странах Запада защита от гриппа лиц старше 64 лет осуществляется с помощью инактивированных субъединичных расщепленных вакцин (ИГВ). Однако их профилактическая эффективность оказалась недостаточной [Beyer W.P.,19891; Mulloly J.P.,1992], что, по-видимому, обусловлено продукцией антител с узкими штаммоспецифическими свойствами и слабой функциональной активностью. Кроме того, эти вакцины плохо стимулируют образование местных секреторных антител [Clements M.L.,1986; Powers D.C.,1989,]. В России проблема вакцинопрофилактики гриппа лиц пожилого возраста остается нерешенной, поскольку эта возрастная группа людей не прививается вообще. Недостаточно освещены в литературе также данные, касающиеся иммунологической реактивности в пожилом возрасте.
Недавние исследования американских авторов показали, что парентеральная иммунизация ИГВ в сочетании с интраназальным введением живой холодоадаптированной гриппозной вакциной (ЖГВ) приводит к появлению у пожилых людей хорошо выраженного добавочного защитного эффекта по сравнению с лицами, привитыми только ИГВ [Powers D.C., 1989; 1992]. Можно предположить, что большая эффективность подобной схемы иммунизации связана с рядом известных позитивных свойств живых вакцин: интенсивной индукцией местного иммунитета, активной стимуляцией ЦТЛ, более качественной презентацией живого антигена, формированием напряженной иммунологической памяти. Нельзя исключить и возможность возникновения в данной ситуации бустерных
иммунологических эффектов, возникающих при сочетанном применении двух препаратов. Для ответа на эти вопросы требуются специальные исследования.
Резюмируя, можно отметить следующее:
грипп остается крупной геронтологической проблемой;
применяемая в США и странах Запада система защиты от гриппа лиц пожилого возраста, основанная на использовании инактивированных субъединичных расщепленных вакцин, оказалась малоэффективной;
в США получены первые обнадеживающие результаты по профилактике гриппа среди пожилых людей с помощью сочетанной иммунизации инактивированными и живыми гриппозными вакцинами;
в России лица 65 лет и старше против гриппа не прививаются вообще.
Цепь исследования
Целью настоящей работы является разработка оптимальной схемы вакцинопрофилактики гриппа среди лиц "высокого риска" неблагоприятных последствий заболевания (люди старше 65 лет, страдающие хроническими заболеваниями) с помощью живой и инактивированнои вакцин.
Для реализации цели было необходимо решение следующих задач:
1. Изучение реактогенности и безвредности живой
холодоадаптированной рекомбинантной вакцины, применяемой
раздельно и в сочетании с расщепленной инактивированнои
гриппозной вакциной для лиц старше 65 лет, страдающих
хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких и
нарушениями обмена веществ.
2. Проведение сравнительного изучения формирования
гуморального и секреторного иммунитета у престарелых в ответ на
применение живой и инактивированнои гриппозных вакцин раздельно
и в сочетании.
3. Изучение длительности индуцированного иммунитета и
влияния предшествующего иммунного статуса на формирование
гуморальных и секреторных антител при последующих вакцинациях.
-
Оценка протективной активности противогриппозных вакцин при инфицировании привитых лиц живым аттенуированным вирусом новой разновидности.
-
Проведение вирусологических и серологических исследований для анализа этиологической природы вспышек гриппа в наблюдаемых коллективах.
6. Изучение влияния иммунизации с помощью живой или инактивированной вакцин или их сочетания на заболеваемость и смертность вышеуказанных категорий населения.
Научная новизна работы
Впервые обосновано научное положение о том, что одним из главных резервов повышения эффективности защиты от гриппа лиц пожилого возраста является сочетанное введение живой и инактивированной вакцины.
При изучении в ограниченных клинико-иммунологических наблюдениях впервые показана безвредность живой гриппозной вакцины, а также различных вариантов ее сочетания с инактивированной для лиц "высокого риска".
Впервые в стандартных условиях на лицах пожилого возраста проведено сопоставление параметров гуморального и секреторного иммунитета, стимулированного ЖГВ и ИГВ. Показано, что:
-
ЖГВ стимулировала высокий уровень секреторных IgA, сохраняющийся более, чем 3 месяца после иммунизации;
-
при применении инактивированной вакцины выявлена тенденция к более выраженному образованию гуморальных антител;
3) все показатели гуморального и секреторного иммунного ответа
были значительно выше при сочетании ЖГВ и ИГВ.
Впервые проведено изучение репродуктивной активности и генетической стабильности ЖГВ у данной категории населения. Живая вакцина хорошо репродуцировалась в верхних дыхательных путях пожилых людей, при этом все мутации, присутствующие в исходных вакцинных штаммах, сохранялись.
На основе анализа протективной активности и клинической эффективности ЖГВ и ИГВ, применяемых отдельно и сопоставления этих данных с результатами эффективности их сочетанного применения, выдвинуто положение о целесообразности внедрения сочетанной схемы иммунизации против гриппа лиц высокого риска.
Практическая значимость работы
Материалы диссертации позволили обосновать:
1) возможность применения ЖГВ наряду с инактивированной
вакциной для профилактики гриппа у лиц "высокого риска"
2) более эффективную схему вакцинопрофилактики гриппа среди
указанных групп населения.
На основании полученных данных внесены изменения в наставление ( фармакопейная статья) по применению ЖГВ среди лиц старше 65 лет, страдающих заболеваниями сердечно- сосудистой системы и сахарнным диабетом. Документация представлена в
комитет вакцин и сывороток МЗ Российской Федерации и Государственный институт стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича. Учитывая, что программа осуществлялась под эгидой ВОЗ, материалы с рекомендациями направлены в ВОЗ.
Положения, выносимые на защиту
1) Живая холодоадаптированная реассортантная гриппозная
вакцина, используемая в виде поливалентного препарата из
эпидемически актуальных штаммов, как отдельно, так и в сочетании с
инактивированной вакциной, является безвредной и обладает
иммунологической и профилактической активностью при применении у
лиц пожилого возраста.
-
Живая гриппозная вакцина хорошо репродуцируется в верхних дыхательных путях привитых лиц и является генетически стабильной.
-
Сочетанное применение инактивированной и живой гриппозных вакцин является оптимальным методом вакцинопрофилактики гриппа у престарелых, так как стимулирует полноценный иммунный ответ и защиту от гриппозной инфекции.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 1-й медико-биологической конференции молодых ученых НИИЭМ РАМН (1997); на 8-й Европейской конференции молодых ученых (Берлин,1997); на III международном симпозиуме по контролю за гриппом ( Керне, 1996).
Диссертационная работа апробирована на научной конференции отдела вирусологииНЦі$РАМН 11 февраля 1998 г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, "Обзора литературы", "Материалов и методов", "Результатов исследований", "Обсуждения" и выводов. Объем работы составляет /g"j) страниц машинописного текста, включая 33 таблиц и $ рисунков. Список литературы включает /5Д-наименования, из них 1 работ принадлежат отечественным авторам и | [/ - зарубежным.