Введение к работе
Актуальность, темы. .Грвдд и острые респираторные инфекции оота-ятса лреобладавідоіи инфекционными заболеваниями человека. Эпвдешш гриппа сопровоздазтся значительным подъёмом частоты соматических заболеваний я смертности от них, приводят к большим экономическим потеряй» составляющим, ПО данный Gopfertova 2)., Heinz г., (1988) до 2-3 % национального дохода европейских стран. Несмотря па сзоаавзееся в последние годи противоречивое, а порой я негативное общественное мнение в огнокеняи гриппозных вакдин, они по-прен-неыу остаэгся единственный средством защиты от этой нассовой инфекции. Б.Д.Ееляков (1976,198*), сформулировавший, эпидемиологическое обоснование шшунопрофидактики гриппа, подчеркивает, что такие особенности инфекция, как заразительность больных на ранних стадиях, наличие легких.я бессимптомных форы, воздуиво-капельный механизм передачи, не позволяй! надеяться на..решение проблем с помощью рениы-но-огряничительных и санитарно-гип'энианических мероприятий. Оригинальная концепция автора о генотипической и фенотипической неоднородности взаимодействия кивых систенпарааита и хозяина также свидетельствует о необходимости специфической профилактика гриппа.
Практический ^подтверждением актуальности проблемы вакцинопрафи-
яактики гриппа является высокий уровень производства и потреоления
препаратов гриппозных вакцин (Шадрин А.С, 1991) даяе в сегодняш
ней трудной экономической, ситуации.
. -Традиционным отечественным .направлением вакцинопрофилактшш ' гриппа является использование нивых вакцин, основным преимуществом которых является создание иммунитета, наиболее полно приближающегося к естественному, постинфекционному аа счёт продукции секреторных антител и включения клеточных механизмов еащиты (Смородинцев AtA., Александрова Г .И., 1977, Геадон Ю.З..1988,.Руденко Л.Г.,.. 1990). В настоящее время совершенствование айвой гриппозной вакцины направлено на подготовку более.эффективных вакцинных штаммов (Александрова Г.И.,Д98Э, Климов А.И., 1989, Еилова Г.П. и соавт., 1987, 1991, ПолежаевФ.И. и соавт., 1989), конструирование поливалентных препаратов (Орлов В.А. и соавт.,1988), их очистку от.балластных веществ, ответственных, за побочные эффекты (Соколов Н.Н., Лукьянова. Э.Г. 1990,Лрашенюк А.И?, 1990). Высокую ойенку паритета отечественных исследователей в определенной мере отражает привлечение внимания к живой вакцине за рубеном і в США и Японии.
2.
В стадии разработки находятся препараты тканевых вакцин '
{Brown et ai. , 1989, Бичурина Ы.А., Соиинина А.А., 1991), синтетических (Петров Р.Б., 1985, Minor а. . \ 1985), генноннгеяер-ных (Andrew и . et ai., 1989), антшадиотшшчеоках (scfculnan j.et al 1985).
.Неоспоримые преимущества инактивированных гриппоаных вакцин
(ИГВ), К КОЮрШ МОЖНО ОТНеСТИ бЫОХрОХу ПОДГОТОВІШ ВТаїШОВ, БЫСОКНЭ
имиуногоыные потенции, стандартность препаратов в условий введения,^
отсутствие побочного действия и эпидемиологическую аффекхавность, "'
стимулировали разработку отечественных инактивированных вакцин
(Фридман.Э.А., в соавт., 1976, 1986, Соколов Н.Н. в ооавт., 1973,
Исупов ФХД., 1973, ШапироЛ.И. и ооавт., 1985, Чунакад М.П., 1984.
и др.), широко применяющихся за рубежом (Угаак A. et al. . ,1979,.
Ritchojr и. ef al.,,I979, Weler P. et..ail?85, Ochlei a. et «a.,1986).
Впервые Ф.Г. Неуловим (1973) был получен отечественный препарат
адсорбированной гршшознойхиыической (АЕХ) вакщшы расчешенного
типа, в которой вирусные белки и другие фрагменти варшшов Хкроиз.
, дипидов) были адсорбированы на гидроокиси алвиишш, о раодеішенЕе-f
достигалось исполввоі«*тивк детергентов зфира я тиша. Вакцина была
предназначена для сяаіідаческой. профилактика; гриппа у поеидыхлец,
детей и хронических больных. Задачей первого этапа вашеЕ работы
стада клилико-шшувологическая апробация АГХ - вакцины на различ
ных контингентах населения, а, в sou числе, на лидкх, страдаэдкх.
туберкулёзом лёгких, по своему клиническому, и иммунологическому CTQJ
тусу являющихся наиболее показательной Труппой. На сдедуючих этапах
работы апробированные методы изучения прививочных свойств вакцин в
её безвредности были .использована для оценки другого препарата . .
адсорбированной гриппозной субьединичноа (АТС) вакцины.. Технологии
получения этого нового препарата, была разработав Н.Ц.Ваюіро. и со
авт.,(1987). :..... '-.. .-..'.. '.'..' ., '...'.-:'"-.
. Развитие современных технологий.производства Цвльновирионных> вакцин. (Соколов H.H.v 1973, Фридман Э.А., 1976, Поляков В.У., Бреслер. СЕ., 1973), совершенствование способов'очистки вирусной массы (Бичурина М.А,, 1978) привело к вытеснению субъединичных вакцин, проявлявших высокую ямяувогенность лииь при повторных введениях и трет буюцих более сложных и вногос^пенчатых производственных процессов, К преимуществам дельновирионных вакцин могут быт*, отнесены такає высокая антигенная активность, выработка rowо- и гетерологичних
3.
антител за счёт присутствия белков нуклеокапсида и К, не изменяющихся в процессе дрейфа и'шифта, способность перекрёстно активировать цитотоксические Г - лимфоциты и стимулировать секреторные антитела.
Наиболее широкое применение нашили два отечественных препарата цельвовириснных гриппозных вакцин, различающихся по способам инактиваций вируса и механизму очистки от посторонних примесей. Ина-ктиварованная гриппозная центрифужная вакцина (ИГЦВ) представляет собой взвесь вирусов, полученных из вйруссодераещей аллантоис-ной зидвостя куриного эмбриона, очвденной и концентрированной ультрацантрифугированиеы в градиенте плотности сахарозы и инакти-вированаоа формалиномі Ивактивированная гриппозная хроыаграфичес-кая вакцина (ЧГХВ) представляет собой аналогичную взвесь вирусов гриппа, зцонцвятрированну» и очищенную на натрийборсшшкатнем стекле и анаксивированнув ультрафиолетом* Обе вакцины характеризуются слабой реактогеиность» а безгреднбстьь, выраженной шшуноген-ностью как в эксперименте, так и в условиях клинических и полевых псдытанвй <Руденко.Л.Г., 1984, 1986, Васильева Р.К.-и соавт., IS86, Слободекок.А.В., а соавт., 1990, Бичурина fc.A. и соавт., 1988, гес^рнА.Б,, и соавт., 1985, Шпилек Г.Ф. и соавт ., 1988, Фрадкин В.А.,1Э90),- .'" "
Несмотря на'положительные результаты применения обеих вакцин, к концу 80-х годов отчётливо проявилось необходимость их совершенствования с целью, повышения их медико-биологической и экономической эффективности. Первые отечественные препараты ИГВ содержали в прививочной дозе по 3-4 ыкг гемагглютинина двух серотипов вируса гриппа A (НІЛ'І) я &(НЗЛЪ). Они были рекомендованы для внутрикохвого вгедения. В контролируемых эпидемиологических наблюдениях вакциад этого поколения обеспечивали снижение суммарной за-оояеваемооти гриппом и ОРЗ в среднем в 1,3 раза (Шадрин А.С. и соавт., 1987). При массовой иммунизации населения в годы роста показателей суммарной заоолеваемости гриппом и ОРЗ и участиваих-ся эпидемий гриппа В. эффективность прививок оыла еще меньшей. Это явилось основанием для. разработки, организации производства и вяед> рения в практику здравоохранении трехкомпонентных инактивированньк вакцин о повышенным содержанием гемагглютинина в прививочной дозе, обеспечивающих оолее надежную защиту от гриппа.
Опыт проведения ежегодной массовой иммунизации показал, что
4.
условия применения ИГВ такге требуют корректировки. Hoskins т. et а1.э J979, Стопчанской А.Г., и соавт., IS85, 2ебрун Л.Б. и соавті, 1986 было показано, что повторные, прививки, проводившиеся в течение ряда лет в предэпидемический период, неэффективны, а в отдельных случаях могут иметь неблагоприятные последствия, и , следовательно, сроки ревакцинации и схемы проведения прививок требуют уточнения.
Определенные сложности в использовании ИГВ возникли в связи с
данными Robertson J. , (IS87) о возыоености переноса вируса ге
патита В к вируса иммунодефицита человека при инъекторвои способе
введения препаратов. Этим обстоятельством продиктована нооохеди-
мость поиска и апробации альтернативных способовЕзздеяия гриппоз
ных вакцин, ставших возможными с появлением ИГВ с'повызенныы со
держанием ГА и развитием учения о секреторной генерализованной
иш.униоЗ системе (Явізв- Carriagtoa В. , 1979, Фридман З.А.,
Бичурина К.А., 1991). Были изучеш интраназальный, аэрозольный,
окулярный, оральный способы иицуцизации(Тівсішег н. at al.,
1984, 1985, 1990, Lazzol V. et al., 1984, Mabaod У.
et al., 1986, Bergaaa E. Cb. et al., 1986,
wierbitsky s.1990). Наиболее простым и эффективный было признано
инвтраназальное пришизние ИГВ. Слабую реактогекность и высокую
зачитнув эффективность цельиовирионной ИГВ при интраназальной им
мунизации ответили Реtrosou A., Cajal К., 41984),
stelaer н. at al., (1984). Отсутствие отечественного опыта
эпйдеииологической оценки интраназальной иммунизации ИГВ продикто
вало необходимость проведения Государственных испытаний, составной
частьв которых явилось выполнение представленной работы.
Одним из основных условий профилактической эффективности вакци
нации является обеспечение широкого - не менее 70 - охвата при
вивками коллектива ( Ada G. , 1987, Слепуикин А.Н. и со
авт., 1970, Мухина Л.Г., 1991). Одной из обьективиых причин, пре
пятствующих широкому проведение противогриппозных прививок в пред-
эпидемический период, является плановая ревакцинация Ш. Зтс от
носится, преяде всего, к учащейся молодежи и воинским коллективам.
Ввиду того,нг940 % новобранцев являются Ианту-негативными, а ар
мейские контингенти нуждаются в приоритетной защите от гриппа
(Melklojotw G. et al., 1983), актуальна разработка комплекс
ной, одномоментной иммунизации против гриппа к туберкулёза.
5,
Вышеизложенные обстоятельства и проблемы, сложившиеся к началу настоящей работы, определили цель и задачи исследований.
Цель работы: повышение иедико-биологачесной и экономической эффективности гриппозных вакцин и оптимизация условий их применения.
Основные задачи исследования:
I. Обосновать условия разработки нового препарата инактивиро-вашюй гриппозной центрифужной тривакцини -с повышенный содержанием имиунологичности активного начала;
2.Определить оптимальные сроки ревакцинации против гриппа;
-
Выяснить эффективность интраназальной иммунизации инавти-вированной гриппозной цельновирионной вакциной;
-
Провести клинико-иммунологическую апробацию вакцин расщепленного типа - адсорбированной гриппозной химической (АГХ) и адсорбированной гриппозной субьединичной (АТС);
-
Изучить прививочную активность и безопасность применения инактивированных гриппозных вакцин у туберкулёзных больных в условиях клиники и диспансера;
-
Изучить в условиях полевых наблюдений и внедрить в практику здравоохранения способ одномоментной ицыунизациа против гриппа и туберкулёза;
?. Определить экономическую эффективность и рентабельность препарата инактиьированной гриппозной центрифужной тривакцини.
Научная новизна я практическая ценность, внедрение Впервые научно обосновано производство и применение отечественной трехвалентной вакцины с увеличенным содержанием белков вирусов гриппа А (НІ V І), д(НЗ Ы 2) и В, проведена её апробация в условиях клинических и полевых испытаний и показана профилактическая и экономическая эффективность препарата. Приоритетны на отечественном уровне результаты, иммунизации людей разного возраста. Показано, что двукратное увеличение антигенной нагрузки в прививочаой дозе ИГЦВ не приводило к усилении роантогенности как у взрослых, так и у детей. Впервые определены клинико-лаборатор-ные показатели безвредности повышенных доз ИГЦВ: отсутствие патологического воздействия на паренхиматозные органы, систему кроветворения, уявяиявння аллергиэации организма, увеличение количества вводимого антигена, повышало показатели иммуногенности ИГЦВ у взрослых и не оказывало стимулирующего эффекта у детей» Практичес-
6.
кая значимость результатов подтверждена разработкой и утверждением научно-технической документации: ведомости изменений й 5 к ИРТУ -42.14.151.79, ВФС 42-178 ВС-88, ФС 42-406 ВС-92 на вакцину гриппозную инактивированную жидкую цонтрифукную.
Впервые были обоснованы оптимальные сроки повторных прививок против гриппа и виестоУиііііуниза'ции предложено удлинение интервалов между ревацинациями до 3-х лет.Внедрением этого раздела работы явилось участие в составлении "Программы защиты населения от гриппа", утвержденной йшкстром здравоохранения в 1988 г.
Впервые показана воэмоаность использовать в качестве альтернативного интраназальиый способ, введения 1ЇГЦВ. Полученные данные внедрены в виде Приказа to 327 Минздрава СССР от 07.08.1990 г.
Впервые проведена клшмко-имууншогическая апрооааия отечественных вакцин расщепленного, типа АГХ и АТС. Показано, что препараты ареактогенны, безвредны, не оказывав! побочного действия на организм привитых и могут быть использованы для иммунизации здоровых людей, а также пожилых людей и хронических оольвых.
Приоритетны наблюдения по вакцинации людей, страдающих туберкулёзом легких, в условиях стационарного лечения и диспансерного наблюдения. Вакцинация против гриппа этих больных: оказалась достаточно Эффективной, не приводила к ухудшению течения основного заболевания и не оказывала побочного действия на специфическое лечение. Полученные данные использованы при составлении методических рекомендаций "Защита от гриппа взрослых, больных туберкулёзом" (1983).
Требованиям научной новизны отвечает разработанный и'апробированный в полевых условиях способ одномоментной иммунизации против гриппа и туберкулёза, защищенный авторским свидетельством СССР te 1074532, IS84 г. и использованный при составлении методических рекомендаций "Способы повышения эффективности защити от гриппа отдельных категорий ведомственных контингентов" (1983 г.).
Впервые проведена оценка экономической эффективности иммуниза
ции новым препаратом икактнвированной гриппозной центрифужной три
вакцини, . выявившая ее высокую рентабельность для предприятия и пот
ребителя.
Основные положения, выносимые на защиту:
I. Обоснование производства и применения нового препарата инак-тивированной гриппозной центрифукноИ тривакцииы в соответствии с результатами новых клинико-иммунологических и эпидемиологических ис-
7.
следований.
-
Обоснование новой схемы проведения противогриппозных прививок и оптимизации сроков ревакцинации.
-
Клинические, шшунологические И эпидемиологические доказательства целесообразности в определенных условиях интраназальнс-го введения инактивированлой гриппозной вакцины, кают альтернативного способа иммунизации.
-
Обоснование безвредности и прививочной эффективности вакцин расцепленного типа (АТС и АГХ), возиоаности и целесообразности их применения для здоровых людей, поанлых лиц и хронических больных.
-
Клиническое и иммунологическое обоснование возиоаности ш-цунизации против гриппа туберкулёзных больных.
-
Апробация способа одпоцоыентной иммунизации против гриппа и туберкулёза, подтверядапщая его безвредность и эффективность.
-
Оценка экономической эффективности и рентабельности гриппозной ииактивированной центрифузной тривакцшш.
Апробация работы: Отдельные фрагменты работы долояены: на заседании Ленинградского научного общества фтизиатров (1983), на У Совещании Координационного центра "Раараоотка новых и совершенствование существующих препаратов для профилактики гриппа" Ленинград, 198^; на Совещании стран СЭВ "Гриппозные вакцины", г.Дрездон, 1985; на республиканской конференции "Защита детей от гриппа", г.Рос'тов, 1985; на заседаниях Ленинградского научного общества микробиологов и эпидемиологов (1985, 1987, 1991); на отчетных и научно-практических конференциях ЛенНИИ ВС (1985, 1986, 1987, 1988, 1989 г.г.); на II Украинок,респ.съезде микробиологов, эпидемиологов и паразитологов, Одесса, 1985 г.; на Всесоюзной научной конференции "Профилактика гриппа и респираторных вирусных инфекций у детей и взрослых", Ленинград, 1986; на 3-ем Советско-Французской симпозиуме, Ленинград, 1987; на Всесоюзной научной конференции "Актуальные вопросы биотехнологии", Ленинград 1987; на Всесоюзной научной конференции "Проблемы медицинской іш-ыунобиотехнологии", Ленинград, 1988; на УІ Всеросс.съезде микро-ойологов, эпидемиологов и паразитологов, Н-Новгород, 1991.
Публикации результатов исследований
Основные положения диссертации отраяены в 38 печатных работах.
8.