Введение к работе
Актуальность темы. Лекарственные средства являются важной составной частью практической и теоретической ветеринарной медицины. За последние десятилетия существенно расширились возможности фармакотерапии Это связано, прежде всего, с бурным развитием химико-фармацевтической промышленности и введением в терапевтическую практику новых лекарственных веществ Кроме того, достижения фундаментальных медико-биологических дисциплин позволяют на молекулярном уровне выявлять новые важные аспекты патогенеза распространенных заболеваний и определять характер воздействия лекарственных препаратов, что существенно влияет на развитие ветеринарной фармакологии (Соколов В Д. и др., 1989 - 2005, Шахтместер И.Я., Тенцова И.Я., Ажгихин И.С ,2000, Бацанов Н П., Булгаков Р.И., Алиев А.А., 2001; Карпенко Л.Ю , Вахта А А ; 2005, Калинин Н.М , Федорова Н.А., 2005)
Обеспечить потребности ветеринарных врачей, лечебных учреждений и владельцев животных в лекарственных средствах сегодня невозможно без развития и поддержки отечественной фармации (Бацанов Н.П , Булгаков Р.И , Алиев А А., 2001)
Учитывая вышесказанное, особый научный и практический интерес представляет создание политропных фармацевтических препаратов Перспективность тенденции синтеза таких лекарственных средств определяет их фармакологическая способность одновременно оказывать этиотропное, патогенетическое, симптоматическое и реабилитационное действие. Кроме того, согласно практическому опыту, такие лекарства более эффективны, менее токсичны, технологичнее в применении и практичнее с экономической точки зрения, по сравнению с использованием разрозненных препаратов (Соколов В.Д., 1997, Цепков А С, Девяткина И А , Данилевская Н.В., 2001; Смирнов П Н. и др., 2005; Мила-ев В Б , Шабалина Е В., Милаева О Н., 2006)
В мировой литературе, имеются многочисленные подтверждения, целесообразности использования индукторов эндогенного интерферона при вирусных и бактериальных инфекциях, а также в качестве противоопухолевых и иммуномодулирующих лекарственных средств (Ершов Ф И, 1996; Романцов М.Г., 1998, Фрейдлин И.С., 1998, Анников В В , Хапрова Т.С., 2006; Топурия Л Ю , 2006; Stites D P., Terr F.I, 1991; Bikova J., Keisha A, Barene 1,2003).
Связано это с тем, что с иммунобиологической точки зрения, ин-терфероны рассматриваются, прежде всего, как иммуномодуляторы, влияющие на процессы дифференцировки и функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы (Т-лимфоцитов, макрофагов/моноцитов) Под действием интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигена и усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя и/или антигенно измененных клеток (Карпенко Л.Ю.,1997; Фрейдлин И С, 1998, Кузнецова Е С , 2002, Лямжапова ГЛ., 2005, Gas-kell R М, Gaskell С J, 1988; Arhan L G , 2003)
Одним из перспективных индукторов эндогенных цитокинов является анандин (1,2*5,6 -ди-о-изопропилиден - a-D-глюкофураноза - 3-0 -(N,N - диметиламинопропил) - 10 - метиленкарбоксилат - 9-акридон) для инъекций, который обладает высокой биологической активностью, низкой токсичностью и отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбрио-токсического действия на организм животных, хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами. Перечисленные свойства анандина позволили предположить терапевтическую перспективность его включения с другими фармакологическими веществами (антибиотиками, пиретроидами и др.) в состав лекарственных форм для наружного применения (Коновалова В Н., Гринявичус, Дуденас Р 3 , 1979; Травкин О.В , Шведов О Г., Яковлева Е В.,1995, Гринберг Г.И , Этингова Н И., Андреева Н.Р , 1995, Ершов Ф И., 1999)
Наиболее известны в настоящее время и применяются в ветеринарной практике «Циклоферон» и «Анандин» (Мухина З.Н, Травкин О В., 1997, Черкай 3 Н , 2005-2006)
Поскольку среди многообразия болезней собак и кошек патологии кожи, ушей и глаз занимают особое место, а препараты, используемые для лечения, нередко рекрутируются из гуманной медицины, то разработка и внедрение новых эффективных ветеринарных препаратов для наружного применения является весьма актуальной.
В виду того, что болезни, как правило, возникают в условиях микробных ассоциаций на фоне сниженной резистентности организма, конструирование политропных лекарственных форм с включением в их структуру иммуномодулирующего компонента, представляет научный и практический интерес.
Цель работы. Разработать теоретическое, экспериментальное и клиническое обоснование перспективности создания лекарственных
5 форм для наружного применения с анандином и внедрить их в ветеринарную практику в качестве терапевтических средств и препаратов выбора для ветеринарных специалистов.
Задачи исследования
-
Разработать и обосновать рецептуру капель глазных-интраназальных с анандином.
-
Изучить безвредность анандиновых глазных-интраназальных капель на лабораторных животных.
-
Разработать нормативно-техническую документацию для капель глазных-интраназальных «Анандин» и определить условия контроля качества препарата в соответствии с требованиями, предъявляемыми к глазным каплям
-
Провести клинические испытания глазных-интраназальных капель «Анандин» и определить их терапевтическую активность при конъюнктивитах и инфекционном ринотрахеите кошек.
-
Разработать и обосновать лекарственную формулу ушных капель с анандином, обладающих противовоспалительным, антимикробным и регенерирующим действием (ушные капли «Анандин»)
-
Разработать и обосновать рецептуру ушных капель с анандином, обладающих противовоспалительным, антимикробным, регенерирующим и акарицидным действием (ушные капли «Анандин-плюс»).
-
Изучить безвредность и терапевтическую активность ушных капель «Анандин» и «Анандин-плюс» для лабораторных и мелких домашних животных (собак и кошек)
-
Установить методы контроля качества ушных капель с анандином Разработать нормативно-техническую документацию на ушные капли «Анандин» и «Анандин-плюс»
-
Изучить антимикотические свойства «Анандина для инъекций» in vivo в эксперименте
-
Разработать и обосновать рецептуру мази с анандином
-
Провести биотестирование мази «Анандин» и определить ее безвредность на лабораторных животных.
-
Установить терапевтическую активность мази «Анандин» при дерматитах у собак
-
Разработать нормативно-техническую документацию и методы контроля качества лекарственной формы «Анандин-мазь».
14 В сравнительном аспекте изучить терапевтические возможности и конкурентоспособность новых лекарственных форм «Анан-дина»
Научная новизна. Впервые разработаны и предложены фармацевтической промьшшешюсти рецепты следующих лекарственных форм с анандином капли глазные-интраназальные «Анандин», 2%-ная мазь «Анандин»; капли ушные «Анандин»; капли ушные «Анандин-плюс»
Дано теоретическое и практическое обоснование их лекарственных формул В сравнительном аспекте детально изучены фармако-токсикологические свойства новых лекарственных форм анандина.
Установлена безвредность капель глазных-интраназальных «Анандин» на лабораторных животных и соответствие их качества жестким требованиям, предъявляемым Государственной фармакопеей XI к глазным лекарственным формам Разработаны чувствительные и воспроизводимые методики количественного определения лекарственного вещества (анандина) в глазных каплях, позволяющие осуществить контроль их качества. На основании клинических исследований показана терапевтическая эффективность капель глазных-интраназальных «Анандин» при конъюнктивитах и инфекционном ринотрахеите кошек.
Впервые изучены антимикотические свойства анандина in vivo Выяснены фармако-токсикологические свойства 2%-ной мази «Анандин». На основании разностороннего биотестирования установлена терапевтическая активность 2%-ной мази «Анандин» при питироспорозе и поверхностном кандидозе у собак.
Впервые разработаны рецепты отечественных ушных капель по-литропного действия «Анандин» и «Анандин-плюс»
Изучены: безвредность для животных, противовоспалительная и антимикробная активность ушных капель «Анандин». Отработаны схемы применения препарата при отитах у собак
Исследована акарицидная активность ушных капель «Анандин-плюс» Доказана их терапевтическая активность и разработана оптимальная схема применения при отодектозе у кошек и собак, в том числе осложненном отитом. Предложена воспроизводимая методика количественного определения анандина в составе ушных капель, позволяющая контролировать их качество.
Теоретически обоснована и экспериментально доказана стратегия создания сложных лекарственных форм для наружного применения с целью достижения многопланового терапевтического действия (анти-
7 микробного, противовирусного, противогрибкового, противовоспалительного, регенерирующего и т д)
Приоритет проведенных исследований подтвержден техническими условиями, регистрационными удостоверениями и сертификатами соответствия на каждый вид лекарственной формы анандина, а также патентом «Способ лечения отодектоза кошек».
Практическая значимость работы. Для применения в ветери-нарно-медицинской практике при работе с мелкими домашними животными предложены новые конкурентоспособные лекарственные формы капли глазные-интраназальные «Анандин», 2%-ная мазь «Анандин», ушные капли «Анандин» и ушные капли «Анандин-плюс», имеющие ряд преимуществ Разработаны эффективные схемы применения новых лекарственных препаратов для собак и кошек в терапевтических целях Обоснована новая оригинальная концепция включения в рецептуру лекарственных форм для наружного применения веществ обладающих иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью
На основании данных, полученных в ходе экспериментальных исследований, научно обоснованы рациональные составы и технология глазных-интраназальных капель «Анандин», ушных капель «Анандин» и «Анандин-плюс», 2%-ная мазь «Анандин».
Многолетние научно-практические испытания лекарственных форм с анандином завершены созданием и утверждением четырех видов технических условий
ТУ 9337-003-46913214-00 Капли глазные-интраназальные «Анандин», ТУ 9337-002-46913214-00 Мазь "Анандин"», ТУ 9337-004-46913214-00 Капли ушные "Анандин"», ТУ 9337-005-46913214-00 Капли ушные "Анандин-плюс"»
На все лекарственные формы в Департаменте Ветеринарии Министерства сельского хозяйства Российской Федерации нами получены Регистрационные удостоверения: РУ № Р078-2-2 0-0942 на препарат капли глазные-интраназальные "Анандин"; РУ № Р078-2-2.0-0940 на препарат капли ушные "Анандин"; РУ № Р078-2-2 0-0941 на препарат капли ушные "Анандин-плюс", РУ № Р078-2-2 0-0943 на препарат мазь "Анандин".
Обобщенные данные наиболее ценных научно-практических результатов представлены в монографии «Новые лекарственные формы индуктора эндогенного интерферона - анандина. Опыт применения в ветеринарной медицине» (2006) и внедрены в ветеринарных клиниках Северо-Западного и Центрального региона Российской Федерации
8 (Санкт-Петербурге, Мурманске, Калининграде, Ярославле и Смоленске) с лечебной целью для собак и кошек
Результатом фармако-токсикологических и клинических исследований стало получение сертификата соответствия № РОСС RU ПР15.В 12549, № 0001.11ПР15 на серийный выпуск продукции «Вет-препараты на основе Анандина» согласно приложению № 1142784. 10%-ный раствор «Анандина для инъекций», капли глазные-интраназальные "Анандин", мазь "Анандин", капли ушные для собак и кошек " Анандин" и "Анандин-плюс".
На основе объективных научно-практических данных разработаны и утверждены Временные наставления по применению «Ветеринарных препаратов на основе анандина» (1998), которые заменены в настоящее время Инструкциями по применению на следующие лекарственные формы: капли глазные-интраназальные «Анандин», мазь «Анандин»; капли ушные «Анандин» и «Анандин-плюс», утвержденные Россель-хознадзором России (2006)
В 2003 году нами получен Аттестат ФГУ «Всероссийский государственный научно-исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов», удостоверяющий соответствие требованиям, предъявляемым к производству ветеринарных препаратов, и наличие условий для выпуска капель глазных-интраназальных «Анандин», 2%-ной мази «Анандин», ушных капель «Анандин» и «Анандин-плюс»
Репрезентативная информация о научно-исследовательской работе используется в учебном процессе ветеринарных факультетов высших учебных заведений Минсельхоза России.
На защиту выносятся следующие положения и результаты
1 Результаты теоретических и экспериментальных исследований по разработке рецептуры и технологии новых лекарственных форм анандина (3 вида капель и мазь)
-
Результаты фармако-токсикологического анализа их безвредности
-
Результаты клинических испытаний по изучению терапевтической активности глазных-интраназальных капель «Анандин» при конъюнктивитах и инфекционном ринотрахеите кошек.
-
Результаты клинических испытаний по изучению терапевтической эффективности ушных капель «Анандин» при отитах у собак
5. Результаты клинических испытаний по изучению терапевтической активности ушных капель «Анандин плюс» при отодектозе кошек и собак
6 Результаты изучения антимикотической активности «Анандина для инъекций»
7. Результаты клинических испытаний мази «Анандин» при пи-тироспорозе и поверхностном кандидозе у собак
Апробация результатов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и одобрены на ежегодных заседаниях Ученого совета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургская Государственная академия ветеринарной медицины» (ФГОУ ВПО «СПбГАВМ»), научных конференциях профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников, молодых ученых и аспирантов ФГОУ ВПО «СПбГАВМ» (1995-2003), Международных межвузовских научно-практических конференциях «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1998-2004, 2007 гг.), конференции Ассоциации практикующих ветеринарных врачей «Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных» (Санкт-Петербург, 1999), Международных симпозиумах «Современные проблемы ветеринарной диетологии и нутрициологии» (2001-2005 гг.), Международных научно-практических конгрессах «Ветеринария Зоотехния» (2001-2006 гг.) Ряд выступлений отмечены Почетными дипломами.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК России, 10 - в материалах международных и российских конференций, 3 учебных пособия, в том числе «Новые лекарственные формы индуктора эндогенного интерферона - анандина Опыт применения в ветеринарии» (Гриф Минсельхоза России, 2006)
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 308 страницах компьютерного текста и включают введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, практические предложения, список использованной литературы (460 источников, из которых 328 отечественных и 132 иностранных). Работа содержит 36 таблиц, 19 схем, 4 цветных фотографии и 40 приложений.