Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Органосохраняющее лечение мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 10
1.2. Органосохраняющее лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря 17
1.3. Осложнения хирургического органосохраняющего лечения новообразований мочевого пузыря .20
1.4. Диспансерное наблюдение и диагностика рецидивов после органосохраняющего лечения новообразований мочевого пузыря 21
Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 31
Глава 3. Трансуретральная резекция немышечно-инвазивных новообразований мочевого пузыря 45
3.1. Монополярная ТУР немышечно-инвазивных форм новообразований мочевого пузыря 45
3.2. ТУР с электровапоризацией немышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря 52
3.3. ТУР с предварительной электрофульгурацией немышечно-инвазивных новообразований мочевого пузыря 60
3.4. ТУР под фотодинамическим контролем немышечно-инвазивных новообразований мочевого пузыря 68
3.5. ТУР под трансуретральным ультразвуковым контролем при немышечно-инвазивных формах новообразований мочевого пузыря 78
3.6. ТУР мочевого пузыря с ранней однократной внутрипузырной химиотерапией по поводу немышечно-инвазивных форм новообразований 89
3.7. ТУР немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с длительной внутрипузырной химиотерапией 97
3.8. Факторы риска, влияющие на пятилетнюю безрецидивную выживаемость .106
3.9. Структура осложнений ТУР в лечении немышечно-инвазивных форм новообразований мочевого пузыря 109
Глава 4. Резекция мочевого пузыря в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря .113
Глава 5. Диагностика рецидивов новообразований мочевого пузыря при диспансерном наблюдении 123
Заключение 132
Выводы .141
Практические рекомендации .142
Список сокращений 143
Список литературы 144
Список иллюстративного материала 175
- Диспансерное наблюдение и диагностика рецидивов после органосохраняющего лечения новообразований мочевого пузыря
- ТУР с электровапоризацией немышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря
- ТУР немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с длительной внутрипузырной химиотерапией
- Диагностика рецидивов новообразований мочевого пузыря при диспансерном наблюдении
Введение к работе
Актуальность темы
Трансуретральная резекция (ТУР) является основным
органосохраняющим методом лечения немышечно–инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП). Однако, основным недостатком данного метода является высокая частота рецидивов, достигающая 85% (Heney N. 1992, Millan– Rodriguez F 2000, Walsh P. C. 2000, Лопаткин Н. А. 2002, Матвеев Б.П.2001, Переверзев А.С. 2002, Русаков И.Г. 2003, Коган М.И. 2012, Перепечай 2016). По мнению ряда авторов (Hall R.R. 1996, Akbal С. et al. 2001, Кудашев Б.В. 2001) причинами рецидивирования являются резидуальные опухоли, плоские поражения уротелия, а также имплантация опухолевых клеток во время органосохраняющих операций. Это вызывает необходимость поиска методов, позволяющих улучшить результаты лечения.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, «золотым
стандартом» лечения мышечно–инвазивного рака мочевого пузыря является
радикальная цистэктомия с отведением мочи в сегмент кишечного тракта.
Однако, травматичность данного вмешательства, отягощенность пациентов,
инвалидизация и социальная дезадаптация, обуславливают высокий процент
смертности (20 – 50%) в первые 5 лет после операции, что ограничивает
применение цистэктомии (Bloom H.J.G. et al. 1982, Waehre H. et al. 1993).
Вместе с тем имеются множество опубликованных исследований о
возможности проведения органосохраняющего лечения, результаты
которого, в определённых группах пациентов, сопоставимы с результатами радикальной цистэктомии (Dunst J. et al. 1994, Colvett K.T. et al. 1996, Rdel C. et al. 2002, Вахабов О.У. 2009, Серебряный С.И. 2010, Матвеев Б.П. и соавт. 2011, Свеклина Т.А. 2013). В то же время нет единого мнения о критериях отбора больных к данному виду лечения (Henry K. 1988, Sweeny et al. 1992, Given R.W., Wajsman Z. 1997, Stackl W. 1998, Переверзев А.С. и соавт. 2002, Коган М.И. и соавт.2002, Матвеев Б.П. и соавт. 2011).
Таким образом, отсутствие единой стратегии по лечению больных с новообразованиями мочевого пузыря после органосохраняющей операции и их диспансерного наблюдения обуславливает необходимость комплексного анализа результатов органосохраняющего лечения с целью повышения качества оказания специализированной медицинской помощи пациентам с новообразованиями мочевого пузыря.
Цель исследования
Улучшить результаты хирургического органосохраняющего лечения больных с новообразованиями мочевого пузыря.
Задачи исследования:
-
Установить частоту, характер и сроки возникновения рецидивов после различных методов хирургического органосохраняющего лечения у больных с новообразованиями мочевого пузыря.
-
Определить структуру и частоту осложнений органосохраняющего хирургического лечения новообразований мочевого пузыря и предложить меры их профилактики.
-
Определить факторы риска возникновения рецидива у пациентов с новообразованиями мочевого пузыря
-
Разработать алгоритм диспансерного наблюдения пациентов после органосохраняющего лечения по поводу рака мочевого пузыря.
Научная новизна. Впервые определены частота, сроки возникновения рецидивов опухоли и их локализация после ТУР мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря в зависимости от стадии процесса, морфологической ее формы, локализации, размеров.
Доказано, что рецидивы опухолей мочевого пузыря чаще всего
возникают уже в сроки 3 - 12 месяцев после операции. В качестве
основных факторов риска имеют мультифокальное поражение, рецидивный характер опухоли и низкодифференцированный переходноклеточный рак.
Установлено, что основными послеоперационными осложнениями
являются инфекционно-воспалительные, которые составляют после
различных вариантов ТУР 8,38%, а после резекции мочевого пузыря – 9,52%. Послеоперационные кровотечения возникали в 2,62% случаев после ТУР и 4,76% - после резекции мочевого пузыря. Установлены причины их возникновения и предложены меры профилактики.
Определены сроки проведения диспансерного наблюдения после
органосохраняющих операций по поводу новообразований мочевого пузыря
и обоснован оптимальный объем диагностических исследований на
диспансерном этапе.
Практическая значимость работы
Контроль радикальности трансуретральной электрорезекции с помощью флюоресцентной цистоскопии позволяет повысить радикальность лечения по сравнению ТУР в моно режиме в 2,4 раза; снижается общее количество рецидивов с 60,71% до 25%, увеличивает средний безрецидивный период с
31,9 до 50,57 месяцев. Трансуретральный ультразвуковой
контроль во время ТУР, способствует снижению частоты рецидивов с 60,71% до 26,92% и увеличению среднего безрецидивного периода с 31,9 до 49,38 месяцев при пятилетнем наблюдении.
Алгоритм исследований на диспансерном этапе наблюдения пациентов после органосохраняющих операций по поводу новообразований мочевого пузыря обеспечивает своевременное выявление рецидива и оказание лечебной помощи, что способствует улучшению результатов лечения данной категории больных.
Мониторинг пациентов с новообразованиями мочевого пузыря,
включающий цитологию мочи, BTA-stat тест, трансабдоминальное,
трансректальное, трансуретральное ультразвуковое исследование,
цистоскопию, фотодинамическую диагностику и микроцистоскопию,
способствует оптимизации лечебно-диагностической тактики после
органосохраняющих операций на этапе диспансерного наблюдения.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Основными факторами риска возникновения рецидивов опухоли мочевого пузыря, после органосохраняющего лечения (ТУР, резекция мочевого пузыря) следует считать: количество, характер опухоли (первичная или рецидивная) и степень ее дифференцировки;
-
Контроль радикальности ТУР необходимо осуществлять посредством флюоресцентной цистоскопии и/или трансуретрального ультразвукового контроля;
-
Открытая резекция с последующей длительной внутрипузырной химиотерапией эффективна у пациентов с единичной опухолью стадии Т2N0M0 с локализацией на боковых и задней стенке мочевого пузыря, с высоко- или умеренно-дифференцированной формами переходноклеточного рака;
-
Соблюдение сроков и объема исследований на диспансерном этапе наблюдения обеспечивают раннюю диагностику рецидивов.
Апробация работы. Основные материалы исследования доложены на
межвузовской научной конференции студентов (Казань, 2007 - 2008); XVI
Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в
медицине» (Казань, 2011); VI - X Конгрессах Российского общества
онкоурологов (Москва, 2011 – 2015); XII – XV, XVII Съездах Российского общества урологов (Москва, 2012, 2013, 2017, Саратов, 2014); VII
Всероссийской научно-практической конференции с международным
участием «Рациональная фармакотерапия в урологии – 2013» (Москва, 2013); IX Конгрессе «Мужское здоровье» (Санкт-Петербург, 2013); VIII Съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2014); XII Конгрессе «Мужское здоровье» (Казань, 2016).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании научной проблемной комиссии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России 22 мая 2017 года выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы. Номер государственной регистрации 01201464895.
Личный вклад автора. Автор самостоятельно проанализировал
результаты хирургического лечения изучаемого контингента больных,
участвовал в операциях, осуществлял курацию больных в стационаре и
диспансерное наблюдение в послеоперационном периоде, провел
статистическую обработку результатов. Сформулировал выводы,
практические рекомендации, положения, выносимые на защиту. Подготовка публикаций принадлежат автору.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, в том числе 5 рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу муниципального учреждения здравоохранения «Клиника медицинского университета» г. Казани, используются в учебном процессе на кафедре урологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России для студентов лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов и по программе последипломного образования.
Объём и структура работы
Диссертационная работа изложена на 182 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 293 источник, из них 99 отечественных и 194 иностранных. Текст иллюстрирован 50 таблицами, 73 рисунками и 1 схемой.
Диспансерное наблюдение и диагностика рецидивов после органосохраняющего лечения новообразований мочевого пузыря
Основным недостатком органосохраняющего лечения немышечно– инвазивного рака мочевого пузыря является высокая частота рецидивов, что обуславливает актуальность диспансерного наблюдения, выбора методов контроля и сроков их выполнения. По данным многих авторов [19, 49, 67, 78, 89, 95, 207, 211, 269, 291], высокий процент рецидивов (60–90 %) немышечно–инвазивного рака выявляется уже в ранние сроки после ТУР мочевого пузыря.
По данным литературы [121, 180, 190, 206, 250], отмечается высокая частота рецидивов до 70 % в первые 2–8 недель после ТУР и до 80 % через 3 месяца послеоперации , а частота рецидивов в первые 5 лет достигает 90 %[165]. Как правило, первая контрольная цистоскопия выполняется пациентам с немышечно– инвазивным раком мочевого пузыря через 3 месяцев после ТУР. Ряд авторов [121, 165, 180, 190, 194, 195, 249, 250, 255, 260, 261] сомневаются в радикальности первичной ТУР, несмотря на уверенность оперировавшего урологов в радикальности ее выполнения, и считают необходимым выполнение ранней повторной цистоскопии и биопсии («second look TUR») в сроки 2–8 недель послео перации [121, 190, 249, 250].
По мнению некоторых исследователей [180, 195, 202, 255, 290] имеется зависимость частоты обнаружения рецидива при проведении «second look TUR» от количества удаленных первичных опухолей. Так, в случае выполнения ТУР по поводу единичного папиллярного новообразования, то при ранних second look TUR было выявлено до 25 % случаев резидуальных опухолей [255]. Соответственно при первичном мультифокальном поражении частота выявления рецидива составляет до 59%. При повторных биопсиях мочевого пузыря у пациентов после ТУР при раке мочевого пузыря в стадии Т1GЗ был установлен высокий уровень инвазии, в 21 % случаев былидиагностированы резидуальные новообразования. В то же время, ранние рецидивы среди больных с опухолями в стадии T1G1 диагностиовались у 18 % [255]. Анализ литературы, посвященной лечению рака мочевого пузыря в стадии Т1GЗ, выявил различия во взглядах на рассматриваемую проблему: ряд авторов считают целесообразным выполнить раннюю цистэктомию, другие – настаивают на органосохраняющей тактике лечения с последующей внутрипузырной химиотерапией и внутрипузырной иммунотерапией [35, 165, 194, 203, 255]. Прогностически важными признаками вероятности возникновения рецидивасчитаются: количество первичных опухолей, их размеры и частота предыдущих рецидивов [195, 202, 245, 258].
Многими авторами признается, что на сегодняшний день нет идеального метода диагностики и стадирования рецидива, и необходимо комплексное обследование, которое включает в себя применение онкомаркеров, лучевых и инструментальных методов диагностики и морфологическое исследование. Наиболее распространенной является следующая схема контрольных исследований цистоскопия и цитология мочи каждые 3 месяца на протяжении первых двух лет, раз в 6 месяцев в третий и четвертый годы после ТУР, а затем ежегодно пожизненно [240]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов выделяют три группы риска развития рецидива после ТУР [41]. Существует шкала расчета риска CUETO и EORTC, развития рецидива и срока его возникновения, которая позволяет как выбрать оптимальную тактику лечения, так и алгоритм последующего наблюдения [237, 292]. Данное разделение пациентов с НМИ РМП позволяет учесть такие факторы как размер, количество, локализацию, стадию, степень злокачественности и выбрать оптимальный алгоритм диспансерного наблюдения.
В арсенал диспансерного наблюдения входят лабораторные, лучевые эндоскопические и морфологические методы исследования.
Цитология мочи является важным диагностическим методом в скрининге рака после органосохраняющего лечения, а также как метод мониторинга после лечения немышечно–инвазивных форм рака мочевого пузыря [61, 90]. Данный метод наиболее информативен в диагностике средне– и низкодифференцированных новообразований мочевого пузыря, а также carcinoma in situ [52, 62, 272, 288]. Чувствительность метода – 12 – 48%, специфичность – 87 – 95% [109, 204, 262, 282]. Существенным недостатком метода является зависимость результата от компетенции цитолога, выполняющего исследование. Также результаты коррелирует с степенью дифференцировки опухоли – более высокая информативность метода при низкой степени дифференцировки опухоли [47]. Ложноположительные результаты могут быть получены при инфекции мочевых путей, наличии камней, а также после адьювантной внутрипузырной химиотерапии [30, 63, 144].
В связи с низкой чувствительностью цитологии мочи идет активный поиск онкомаркеров рака мочевого пузыря. Наиболее изученными к настоящему времени являются белки регуляторы клеточного цикла (p53, pRb, mdm2, Ki– 67), молекулы клеточной адгезии (ICAM– 1, VCAM– 1, Е кадгерин, катенин). Маркер p53 используется в качестве независимого прогностического фактора [110, 127, 170, 231, 238] и контроля эффективности проводимой терапии [238, 241, 243]. Уроплакин II, цитокератин 20 и РЭФР применяются для диагностики гематогенных и лимфогенных метастазов [144, 147, 148, 149, 162]. Исследованиями Mizutani Y. и соавт. [241, 243] была установлена связь сывороточных уровней остеопротегерина и ингибиторов апоптоза sFas, sFas(L) c удлинением безрецидивногопериода.
Несмотря на множество маркеров, наиболее изученными и внедренными в клиническую практику являются BTA– Stat и ВТА– Trak тест, Nuclear Matrix Protein 22 (NMP22), UroVysion, UBC [32, 50, 62].
BTA тест основан на выявлении фактора комплимента Н и белка CFH– rp в моче [141]. Чувствительность метода около 29 – 82%, а специфичность около 56 – 86% [108, 203, 262, 282]. Чувствительность метода повышается с увеличением грейда стадии заболевания, а также при рецидивных опухолях [208, 216]. Данный тест рекомендован FDA в качестве дополнения в ходе диспансерного наблюдения после органосохраняющего лечения рака мочевого пузыря [118]. Ложно– положительные результаты у ряда больных были обусловлены инфекцией мочевых путей, мочекаменной болезнью и аденомой простаты [118, 136, 161, 184, 201, 290].
Nuclear Matrix Protein 22 (NMP22) – это специфический, ассоциированный с опухолью белок матрикса ядра, с репликацией ДНК, синтезом РНК и экспрессией генов [32]. Данный белок обнаруживается в связи с деструкцией клеток уротелия за счет десквамации при активном развитии рака мочевого пузыря. Обнаружить данный белок позволяет иммунохроматографический метод, в котором антитела выявляют 2 домена ядерных белков митотического аппарата. Также как и ВТА– тест, данный метод наиболее информативен при низкодифференцированных опухолях и чувствительность повышается при увеличении стадии заболевания от 61% до 79% [102, 109, 204, 262, 282].
Флюоресцентная in situ гибридизация (UroVysion) основан на изучении последовательности ДНК для создания многоцветных ДНК проб, в которых с помощью флюоресценции маркируются специфические генетические нарушения [32]. В 2000 г. I. Sokolova и соавт. [267] провели исследование, целью которого было определение хромосомных нарушений, наиболее часто встречающихся при раке мочевого пузыря. Было установлено, что числовые нарушения хромосом 3, 7, 17 и 9р21 чаще других обнаруживаются при раке мочевого пузыря. Данное исследование послужило основой для разработки многоцветного FISH– набора фирмы UroVysion. Чувствительность – 65 – 95%, специфичность – 83 – 98% [117, 133, 145, 217, 274].
Несмотря на высокую частоту ложно–положительных результатов теста, в ряде исследований установлено, что предраковые изменения выявленный UroVysion предшествовали эндоскопической и морфологической верификации [218, 248, 270]. В исследовании установлено, что из 89% ложно– положительных результатов теста у 85% наступал рецидив в течение 12 месяцев. Однако, до сих пор нет ясного представления о значении данного онкомаркера в диагностике рецидива.
UBС тест основан на количественном определении цитокератина 8 и 18 в моче [287] и является чувствительным индикатором пролиферации опухолевых клеток в мочевом пузыре, что позволяет использовать для оценки прогноза, мониторинга и контроля лечения [135, 244]. По данным исследователей чувствительность данного метода составляет – 50 – 80%, а специфичность – 86,1 – 92% [28, 108, 137, 243, 259]. Несмотря на наличие множества маркеров они не позволяют отказаться от лучевых и эндоскопических методов диагностики с выполнением биопсии при ее необходимости, а лишь дополняют и повышают информативность последних.
Наиболее доступным и безопасным методом лучевой диагностики рецидивов является ультразвуковое исследование (УЗИ). К преимуществам ультразвукового исследования можно отнести возможность оценки поражения забрюшинной, тазовой клетчатки, лимфатических узлов, а также возможность судить об имеющихся уродинамических нарушениях [11, 77, 82]. Информативность метода зависит от размера опухоли, ее локализации и стадии заболевания.
Чувствительность трансабдоминального УЗИ (ТАУЗИ) при определении стадии онкопроцесса составляет при Т1 – 80,6 %, при Т2 –91,2 %, при Т3–4 – 93,3 % [72, 77]. Dershaw D. Установлено, что точность трансабдоминального УЗИзависит от его размера: при опухоли более 5 мм составляет 82%, в то время как при новообразованиях менее 5 мм снижается до 38% [149]. Опухоли с локализацией в области передней стенки, шейки мочевого пузыря и треугольника Льето хуже диагностируются в ходе трансабдоминального УЗИ [22, 77, 116]. Количество опухолей с данной локализацией может составлять до 45% [92]. По мнению Ozden E. с соавт. Точность данного метода при расположении новообразований на передней стенке мочевого пузыря составила всего 47% [155]. Трансабдоминальное УЗИ не позволяет оценить степень инвазии в стенку мочевого пузыря и экстравезикулярное ее распространение [116]. Отек подлежащей стенки пузыря, наличие внутрипузырных кровяных сгустков могут быть причиной завышения стадии опухолевого процесса [180].
ТУР с электровапоризацией немышечно-инвазивных опухолей мочевого пузыря
С целью повышения эффективности ТУР 26 больным выполнена монополярная ТУР с последующей электровапоризацией (ТУР+ТУЭВ). У данной группы рецидивы вне зоны резекции диагностированы у 23,08% пациентов (Таблица 3.7). Рецидивы в зоне резекции выявлялись в 15,38% случаев, которые возникли в течение первого года наблюдения после операции (Рисунок 3.5). Прогрессия онкопроцесса доказана в 2– х (7,69%) случаях, возникшая в течение первых 2– х лет наблюдения (Таблица 3.7 и Рисунок 3.5). Таким образом, общее количество рецидивов выявлено у 17 (46,15%), а средний безрецидивный период составил 40,27 месяцев. При сравнении с результатами после монополярной ТУР отмечена некоторая положительная динамика в снижении частоты рецидивов, однако достоверного изменения не установлено (р 0,05).
Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 53,85%, и субъективно была выше по сравнению с группой монополярной ТУР, где данный показатель составил 39,29% (Рисунок 3.6.). Однако достоверности различий в показателях пятилетней выживаемости не выявлено (р 0,05).
Изучив результаты операции ТУР с электровапоризацией, установлено, что данный метод позволил снизить частоту рецидивов при локализации опухоли в области шейки и треугольника Льето. Рецидивы после операции опухоли данной локализации выявлены у 2– х из 6 (33,33%) пациентов, что достоверно отличается от аналогичных данных в первой группе (Таблица 3.8). В случае выполнения ТУР+ТУЭВ новообразований на боковых и задней стенках – рецидивы выявлены у 3 (30%) и 2 (40%) пациентов соответственно, что сопоставимо с результатами монополярной ТУР. При множественном поражении мочевого пузыря в данной группе пациентов у всех (100%) больных в дальнейшем возникал рецидив, что подтверждает мнение о неэффективности ТУР при множественном поражении. Сравнительный анализ результатов моно–ТУР и ТУР с вапоризацией позволяет доказать преимущество последней методики с точки зрения возникновения рецидивов в области шейки и треугольника Льето.
Оценивая радикальность ТУР с ТУЭВ в зависимости от характера опухоли (первичная или рецидивная), установлено, что первичная опухоль рецидивировала в 35,71%, а рецидивная – в 83,33% случаев (Таблица 3.9). Применение ТУР с вапоризацией позволило снизить количество рецидивов первичных новообразований на 8,04%, а рецидивных – на 25% (р 0,05). На Рисунке 3.7. продемонстрировано преимущество данной методики в лечении рецидивных новообразований.
Рецидив первичных новообразований установлен лишь на втором и четвертом годах наблюдения. Рецидивные новообразования в данной группе рецидивировали в основном в течение первого года после операции, и на третьем и четвертом году диспансерного наблюдения (Рисунок 3.8).
Не отмечено зависимости частот рецидивов после ТУР с ТУЭВ от размеров опухоли (Рисунок 3.9).
Установлено, что опухоли до 1 см рецидивировали в течение первых трех лет, с наибольшей частотой в течение первого года после операции (Рисунок 3.10). Опухоли до 3 см рецидивировали в течение первого и четвертого года диспансерного наблюдения. Данный факт говорит о том, что методика ТУР с ТУЭВ недостаточно эффективна при небольших новообразованиях. Данные результаты несколько лучше по сравнению с монополярной ТУР, однако достоверных различий между ними не установлено (р 0,05).
Оценка результатов в зависимости от морфологической дифференцировки новообразования показала, что с наибольшей частотой рецидивировали опухоли G3 – у 6 (85,7%) случаев. При степени дифференцировки G2 рецидивы возникли у 5 (62,5%) пациентов. Переходноклеточный рак G1 – 16,67%. Как следует из Рисунка 3.11, отмечается тенденция к снижению рецидивов и у пациентов с G2 и доброкачественными опухолями, что подтверждает целесообразность сочетания ТУР с вапоризацией с целью снижения частоты рецидивов.
Низкодифференцированный рак рецидивировал в течение первых четырех лет наблюдения с пиком в первый год (Рисунок 3.12). Высокодифференцированный рак рецидивировал лишь на первом году наблюдения, а доброкачественные опухоли – к четвертому году после операции. Умереннодифференцированный рак имел два пика – к концу первого года и на четвертый год диспансерного наблюдения.
Таким образом, сочетание ТУР с электровапоризацией позволило снизить частоту рецидивов у пациентов с доброкачественными новообразованиями и больных с РМП G2 по сравнению с результатами в контрольной группе. В то же время данная методика не позволила повысить радикальность у больных с РМП G2.
Анализ результатов с ТУР с ТУЭВ с позицией осложнений показал, что использование вапоризации исключает геморрагические и травматические осложнения, так как подобное сочетание в методике ТУР позволяет улучшить гемостаз и исключить возможность неконтролируемой перфорации стенки мочевого пузыря (Таблица 3.10). Отмечено значительное сокращение количества инфекционно–воспалительных осложнений (острый серозный пиелонефрит – 3,85%, цистит или простатит – 7,69%), причинами которых были: резекция в непосредственной близости от устья мочеточника и преждевременное прекращение противовоспалительной терапии (до отхождения струпа) соответственно. Коррекция консервативной терапии позволила улучшить течение послеоперационного периода.
С целью иллюстрации эффективности данного метода приводится выписка из карты стационарного больного № 136 пациента А. 1956 года рождения. Пациент поступил в урологическое отделение ГАУЗ КМУ 16 феврале 2009 года в виду стойкой безболевой микрогематурии, выявленной в ходе профилактического осмотра по месту работы 3 месяца назад. В трехстаканной пробе мочи – тотальная микрогематуря. Показатели коагулограммы без патологии. ПСА 0.8 нг/мл, IPSS 2. УЗИ: верхние мочевые пути без изменений, мочевой пузырь деформирован предстательной железой – «среднедолевой рост». ТРУЗИ: объем простаты 23 мл., паренхима однородная с кистозным компонентом. В шейке – объемное образование 7– 9 мм. Онкоцитология мочи – единичные атипичные клетки. РКТ данных за инвазивный рост и поражение лимфоузлов не выявила. При цистоскопии слизистая мочевого пузыря бледно–желтая. Устья щелевидные на обычном месте. В области шейки на 10 часах условного циферблата образование с нежными ворсинами без гиперемии слизистой вокруг. Выставлен диагноз: Опухоль мочевого пузыря T1N0M0. 25.02.09 выполнена ТУР мочевого пузыря с электровапоризацией. Морфологическое заключение – высокодифференцированный переходно–клеточный рак без инвазии в мышечную стенку. Окончательный диагноз T1N0M0G1. Пациент проходит регулярное обследование. Последнее – март 2014 года – данных за рецидив не выявлено. Безрецидивный период – 60 месяцев.
Таким образом, оценка результатов лечения пациентов с немышечно– инвазивными формами новообразований мочевого пузыря методом ТУР в сочетании с электровапоризацией позволяет повысить радикальность операции, особенно у пациентов с новообразованиями в области шейки мочевого пузыря; в 1,6 раза сокращает количество рецидивов после операции, особенно у пациентов с первичными опухолями; исключает геморрагические и травматические осложнения; уменьшает количество инфекционно–воспалительных, в целом повышая радикальность вмешательства. В меньшей степени, сочетание ТУР с вапоризацией влияет на продолжительность среднего безрецидивного периода.
ТУР немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с длительной внутрипузырной химиотерапией
Длительная адьювантная внутрипузырная химиотерапия проведена 27 больным: 6 пациентам выполнялась внутрипузырная инстилляция Митомицин С 40 мг, а 21 больному вводился внутрипузырно Доксорубицин 50мг в следующей схеме – 1 раз в неделю 6 недель, затем 50 мг 1 раз в месяц до 12 месяцев.
Анализ результатов монополярной ТУР с длительной внутрипузырной адьювантной химиотерапией (АХТ), что рецидивы вне зоны резекции возникли у 6 (22,22%) больных (Таблица 3.23) в первые 4 года после операции (Рисунок 3.54). Рецидивы в зоне резекции выявлены лишь у 7,4% пациентов (Таблица 3.23) и возникли в первые 3 месяца после операции. Данные изменения достоверно ниже результатов монополярной ТУР (р 0,05). Прогрессия заболевания диагностирована лишь у 1 (3,7%) пациента. Общее количество рецидивов составило 33,32%, а средний безрецидивный период – 45,22 месяца (р 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости были значительно выше (1,7 раз) по сравнению с группой пациентов, которым выполнялась моно–ТУР и составил 66,67% (Рисунок 3.55).
Оценивая результаты лечения пациентов после ТУР с длительной адьювантой внутрипузырной химиотерапией в зависимости от локализации опухоли, установлено, что АХТ по схеме длительного лечения позволяет в 3 раза сократить количество рецидивов в области шейки мочевого пузыря и треугольника Льето (28,57%; р 0,05). Однако, при новообразовании на боковых (22,22%) и задней (33,33%) стенках уменьшение показателей частоты рецидивов имеет место, но изменения расцениваются как недостоверные. При мультифокальном поражении мочевого пузыря у пациентов после ТУР, несмотря на длительную АХТ, остается высоким показатель частоты рецидивов - 50% (Таблица 3.24). Установлено, что длительная послеоперационная химиотерапия эффективна только у пациентов с локализацией опухолей в области шейки и треугольника Льето мочевого пузыря и целесообразно ее назначать по схеме длительной химиотерапии у пациентов после моно-ТУР.
При анализе результатов длительной внутрипузырной химиотерапии после ТУР в зависимости от характера новообразования установлено, что первичная опухоль рецидивировала в 36,36%, а рецидивная – 31,25% (Рисунок 3.56). Применение данной комбинации незначительно повысило радикальность лечения первичных новообразований (на 7,39%). В то же время при лечении рецидивных новообразованиях данный показатель был достоверно больше – снижение частоты рецидивов на 52,08%.
Оценка хронологии возникновения рецидива показала, что первичные новообразования, в отличие от рецидивных, рецидивировали на более поздних сроках с пиком развития на третьем году диспансерного наблюдения (Рисунок 3.57). Данный факт свидетельствует об относительно злокачественном течении рецидивных новообразований.
Анализ результатов ТУР с АХТ в зависимости от размеров опухоли показал, что опухоли размерами до 1 см и до 3 см рецидивировали примерно с одинаковой частотой – 35,71% и 30,77% соответственно (Рисунок 3.58). Однако при сравнении с результатами моно–ТУР, количество рецидивов ниже рецидивы опухолей до 1 см снизилось на 30,96%, а новообразований до 3 см – на 22,81%, что подтверждает эффективность длительной АХТ после эндоскопической операции (Рисунок 3.58).
Опухоли до 3см рецидивировали в более ранние сроки с наибольшей частотой в первый год после операции (Рисунок 3.59). Рецидив новообразований до 1 см возникал первый год, реже, а наибольшая частота установлена на втором году диспансерного наблюдения.
Применение длительной внутрипузырной химиотерапии после ТУР отмечалось достоверное снижение количества рецидивов при всех формах переходноклеточного рака: G3 – 4 (40%), G2 – 3 (37,5%), G1 – рецидивов не было (Рисунок 3.60).
В группе с высокодифференцированным РМП применение АХТ позволило избежать развития рецидивов, при умеренно– и низкодифференцированном РМП отмечалось снижение рецидивов на 48,2% и 47,5% соответственно (Рисунок 3.60). В лечении доброкачественных новообразований данный вариант лечения повысил радикальность на 10%.
Изучение хронологии развития рецидивов в данной группе с позиции морфологической формы показало, что РМП G3 имеет наиболее злокачественное течение – наиболее ранний срок и частота возникновения рецидива (Рисунок 3.61). в группе пациентов РМП G2 рецидив возникал как в первый год так и на протяжение третьего и четвертого годов диспансерного наблюдения. У доброкачественных новообразований срок рецидивирования – второй– третий год после операции. Полученные результаты свидетельствует о том, что длительная внутрипузырная химиотерапия достоверно повышает радикальность ТУР при всех формах переходноклеточного рака.
Из осложнений в этой группе пациентов следует отметить инфекционно– воспалительные осложнения: острый цистит у 11,1%; пиелонефрит, активная фаза – у 3,7% пациентов (Таблица 3.25). Своевременная антибактериальная терапия позволила завершить курс длительной внутрипузырной химиотерапии. Препараты группы альфа – 1– адреноблокаторов способствовали улучшению мочеиспускания.
Таким образом, АХТ после ТУР улучшает результаты лечения, повышая радикальность путем профилактики рецидивов в зоне резекции 2,9 раз и удлиняя безрецидивный период до 45 месяцев. АХТ повышает радикальность ТУР при всех формах переходноклеточного рака.
Для иллюстрации эффективности комбинированной терапии приводится выписка из карты стационарного больного №379 пациента Х. 1946 года рождения. Больной поступил в урологическое отделение ГАУЗ КМУ 12 марта 2008 года в связи со случайно выявленным при диспансеризации объемным образованием мочевого пузыря. УЗИ почек – без патологии; УЗИ мочевого пузыря – определяется объемное образование на левой боковой стенке 15 мм без признаков инвазии. РКТ данных за поражение лимфоузлов не выявила. При цистоскопии: слизистая мочевого пузыря бледно–желтая, устья щелевидные на обычном месте. На левой боковой стенке папиллярное образование по типу «тутовой ягоды» размером 15 мм без гиперемии слизистой вокруг. Выставлен диагноз Опухоль мочевого пузыря T1N0M0. 25 марта 2008 года выполнена ТУР мочевого пузыря.
Морфологическое заключение – высокодифференцированный переходноклеточный рак мочевого пузыря без инвазии в мышечную стенку. Повторно пациент поступил в урологическое отделение ГАУЗ КМУ 19 мая 2008 года (карта стационарного больного №876) для контроля радикальности лечения. При цистоскопии на левой боковой стенке определяется послеоперационный рубец с гиперемией и налетом фибрина. Рядом – объемное образование 15мм в виде «тутовой ягоды». 28 мая выполнена ТУР мочевого пузыря с внутрипузырной химиотерапией Доксорубицина 50 мг в первые 6 часов после ТУР. Морфологическое заключение – низкодифференцированный переходно– клеточный рак мочевого пузыря (T1N0M0). Проводилась длительная адьювантная внутрипузырная химиотерапия Доксорубицин 50 мг в режиме 1 раз в неделю 6 недель, затем – поддерживающая терапия 1 раз в месяц в течение 1 года. Пациент находится на диспансерном наблюдении. Последний контроль в мае 2014 года – данных за рецидив рака мочевого пузыря нет. Безрецидивный период – 72 месяца.
Данное клиническое наблюдение подтверждает целесообразность применение длительной адьювантной химиотерапии после ТУР, с целью увеличения безрецидивного периода, несмотря на увеличения степени злокачественности опухоли по данным морфологического заключения.
Таким образом, длительная внутрипузырная адьювантная химиотерапия после монополярной ТУР является эффективным методом профилактики рецидивов, которая снижает частоту рецидивов и удлиняет сроки безрецидивного периода. Данная методика лечения, в отличие от предыдущих, позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с рецидивными новообразованиями и при умеренно– и низкодифференцированных формах РМП, что позволяет рекомендовать ее у больных, у которых установленные данные факторы риска с целью профилактики рецидива.
Диагностика рецидивов новообразований мочевого пузыря при диспансерном наблюдении
Для выявления рецидивов в ходе диспансерного наблюдения использовались лабораторные, ультразвуковые и эндоскопические методы диагностики. С целью определения роли каждого из них проведен анализ чувствительности и специфичности методов.
Для диагностики рецидивов 47 пациентам проведен анализ цитологии мочи. Установлено, что информативность данного метода зависела от степени злокачественности: чувствительность повышалась с повышением грейда – от 16,6% до 60% (Таблица 5.1). Ложно–отрицательные результаты получены у 14 (29,8%) пациентов: из них большинство (10 больных) с доброкачественными новообразованиями и высокодифференцированным переходноклеточным раком. Ложно– положительные результаты были получены у 9 (19,1%) пациентов, что в основном связано с активным воспалительным процессом мочевого пузыря. Специфичность метода составила при высокодифференцированном РМП 57,14% и увеличивалась при умеренно– и низкодифференцированном раке до 75 и 71,43% соответственно. В то же время данный метод был нечувствителен в диагностике доброкачественных новообразований. Общая чувствительность цитологии мочи – 23,81%, специфичность – 67,86%.
Полученные результаты позволяют утверждать, что информативность метода зависит от морфологической степени дифференцировки. Метод малочувствителен, что не позволяет рекомендовать его в качестве единственного метода лабораторного контроля радикальности лечения. В то же время специфичность метода обеспечивает возможность диагностировать низкодифференцированные формы рака.
BTA– stat тест выполнен 58 больным в процессе диспансерного наблюдения с целью диагностики рецидивов Информативность ВТА– теста, обладала достаточно высокой чувствительностью, причем данные показатели примерно сопоставимы при любой морфологической форме новообразований (Таблица 5.2). Ложно–положительные результаты были получены у 9 (15,5%) больных в данной группе. В то же время ложно–отрицательные результаты теста – у 16 (27,6%) больных. Специфичность снижалась при доброкачественных новообразованиях до 28,57%. Суммарная чувствительность метода составила 72,14%, а специфичность – 44,83% (Таблица 5.2).
Таким образом, ВТА–тест более чувствителен в диагностике рецидивов, однако малоспецифичен. Полученные данные по цитологии мочи и ВТА– тесту позволяют утверждать, что необходимо сочетать эти методы у пациентов, находящихся на диспансерном наблюдении после хирургического лечения по поводу рака мочевого пузыря с целью раннего выявления рецидивов.
В ходе диспансерного наблюдения всем пациентам после хирургического лечения выполнялось трансабдоминальное УЗИ (ТАУЗИ) мочевого пузыря. В данном исследовании оценивалась информативность метода в ходе диспансерного наблюдения в зависимости от локализации и размеров опухоли (Таблица 5.3). Трансабдоминальное УЗИ продемонстрировало высокую специфичность вне зависимости от локализации и размеров опухоли. Анализ чувствительности показал, что результаты зависят от локализации и размера новообразования. Чувствительность ТАУЗИ в диагностике опухолей была значительной при локализации на боковых стенках размерами до 3 см, – 77,61%, однако меньше – 65,71% – при опухолях размерами до 1 см (Таблица 5.3).
Чувствительность трансабдоминального ультразвукового исследования снижалось при локализации рецидивной опухоли в области шейки независимо от размеров и составила 28,57% при рецидивах до 1 см и 33,3% – при опухоли до 3 см в диаметре. Снижение чувствительности метода можно объяснить рядом факторов, а именно дизурией и уменьшением емкости мочевого пузыря, что приводило к ложноотрицательным результатам исследования. Дизурия в 30% случаев была вызвана вторичным хроническим циститом, а также операционной электротравмой детрузора и рефлектогенных зон мочевого пузыря. Дизурия сохранялась в первые 3 месяца после ТУР. В 20% случаев дизурия была обусловлена воздействием химического агента в ходе внутрипузырной химиотерапии в послеоперационном периоде. У 35% пациентов ложноотрицательный результат трансабдоминального УЗИ объяснялся возникновением рецидива в области шейки мочевого пузыря и треугольнике Льето. В 15% случаев причиной дизурии являются сопутствующие заболевания (АПЖ, хронический простатит, цистоцеле).
В связи с этим необходима санация мочевых путей перед выполнением контрольного обследования и медикаментозная коррекция дизурии (назначение альфа–адреноблокаторов), а также выполнение трансректального УЗИ при наличии подобной симптоматики. Установлено, что даже при адекватном наполнении мочевого пузыря количество выявленных рецидивных новообразований размерами до 1 см на 10% меньше, чем количество новообразований большего размера, причем частота.
Таким образом, включая трансабдоминальное ультразвуковое исследование в диагностический алгоритм диспансерного наблюдения пациентов после органосохраняющего лечения, следует учитывать низкую чувствительность метода для выявления рецидива размером менее 1 см в диаметре.
В режиме диспансерного наблюдения ТРУЗИ выполнено 48 пациентам. Показанием явились подозрение на рецидив опухоли в области шейки и задней стенки, а также наличие дизурии, не позволяющее провести трансабдоминальное УЗИ. Рецидив был выявлен у 37 (77,08%) пациентов с локализацией в области шейки треугольника Льето и задней стенки мочевого пузыря из 48 больных, которым проведено исследование. У 4–х пациентов (8,3%) были получены ложно– отрицательные результаты, когда рецидив был выявлен в ходе цистоскопии. В остальных 7 случаях (14,58%) ТРУЗИ не выявил рецидива, что было подтверждено цистоскопией. При опухолях до 1 см чувствительность метода составила 89,47%, а специфичность – 80% (Таблица 5.4). Рецидивные опухоли до 3 см ТРУЗИ выявлял во всех случаях – чувствительность и специфичность метода составили 100%. Таким образом, ТРУЗИ является высокоинформативным методом в диагностике рецидивов РМП в области шейки мочевого пузыря и треугольника Льето, имея чувствительность 90,2% и специфичность 83,3%, и должно использоваться при наличии признаков рецидива в данной локализации.