Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Литературный обзор
1.1. Определение и терминология
1.2 Патогенез
1.3 Диагностика
1.4 Лечение 28
Глава 2 Общая характеристика больных, методов диагностики и лечения
2.1 Клиническая характеристика обследуемых больных
2.2 Методы обследования больных
2.3 Клиническая характеристика методов лечения
2.3.1 Медикаментозное лечение
2.3.2 Ботулинический токсин типа А
2.4 Статистическая обработка данных 72
Глава 3 Результаты примененияантихолинергических средств в лечении больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности
3.1 Результаты применения солифенацина у больных c гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности
3.2 Результаты применения троспия хлорида у больных c гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной
гиперактивности
3.3 Результаты комбинированного применения солифенацина и троспия хлорида у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 3.4 Сравнительный анализ эффективности лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности при помощи солифенацина, троспия хлорида и их комбинированного применения 100
3.5 Оценка осложнении после приема антихолинергических препаратов 106
3.5.1 Оценка побочных эффектов солифенацина и троспия хлорида у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 107
3.5.2 Оценка побочных эффектов применения комбинированного лечения солифенацином и троспия хлоридом у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности солифенацином и троспия хлоридом 110
Глава 4 Результаты использования инъекций ботулинического токсина типа а у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 114
4.1 Результаты применения инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 115
4.2 Результаты внутридетрузорных инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 122
4.3 Оценка осложнений после применения инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря 128
Глава 5 Нервный фактор роста в моче у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности 139
Заключение 148
Выводы 160
Практические рекомендации 161
Список сокращений 162
Список литературы 163
- Диагностика
- Клиническая характеристика методов лечения
- Результаты применения троспия хлорида у больных c гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной
- Результаты внутридетрузорных инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности
Введение к работе
Актуальность темы
Гиперактивный мочевой пузырь – клинический синдром, определяющий ургентное мочеиспускание в сочетании или без ургентного недержания мочи, которое обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием и ноктурией (мочеиспускание в период от засыпания до пробуждения) (Abrams P., 2002). Эпидемиологические исследования показали, что гиперактивный мочевой пузырь входит в десятку самых распространённых заболеваний, опережая такие хорошо известные болезни как сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (Milsom I., 2001, Stewart W., 2003). Значимость указанного заболевания определяется не только его высокой частотой, но и существенным снижением качества жизни больных.
Причиной гиперактивного мочевого пузыря является гиперактивность детрузора нейрогенного или идиопатического характера. Нейрогенная детрузорная гиперактивность - следствие неврологических заболеваний. Идиопатическая детрузорная гиперактивность обозначает, что причина непроизвольных сокращений не известна.
Примерно у 30-46% больных имеет место гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности (Мазо Е.Б., 2003, Haylen B., 2007, Guralnick M.L. 2010). Он представляет собой такое состояние, при котором имеют место симптомы ургентного, учащенного мочеиспускания, но, по данным цистометрии наполнения, непроизвольные сокращения детрузора отсутствуют.
Методы лечения больных гиперактивным мочевым пузырём включают биологическую обратную связь, поведенческую терапию и использование медикаментов антихолинергического механизма действия. В последние годы для лечения такой категории больных используют инъекции ботулинический токсин типа А в детрузор. Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в пресинаптической блокаде освобождения ацетилхолина, что приводит к хемоденервации гладкомышечных волокон детрузора (Hannestad Y., 2000, Тимербаева С.Л., 2014). Клиническим эффектом такого механизма
4 действия является уменьшение ургентности и урежение мочеиспусканий.
Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности,
который раньше определяли как сенсорная ургентность, является наименее
изученным вариантом гиперактивного мочевого пузыря. Отсутствие
непроизвольных сокращений детрузора указывает на то, что в основе развития
этой формы гиперактивного мочевого пузыря лежат иные, отличные от
детрузорной гиперактивности механизмы, ответственные за развитие
ургентного и учащенного мочеиспускания. В последнее время большую роль в
развитие ургентного и учащенного мочеиспускания при отсутствии
детрузорной гиператкивности отводят уротелию мочевого пузыря,
нейротрофинам и особенно нервному фактору роста. Существует точка зрения,
что используемые и рекомендуемые в настоящее время методы лечения
больных с ургентным и учащенным мочеиспусканием без детрузорной
гиперактивности не так эффективны, как у больных с её наличием (Guralnick
M.L., 2010). Всё вышеуказанное подчёркивает актуальность и важность
изучаемой темы. Исследование феномена гиперактивного мочевого пузыря без
детрузорной гиперактивности, определение его распространённости и
проведение сравнительного анализа имеющихся методов лечения данной
категории больных явились объектом проводимой работы.
Цель работы – оптимизация методов лечения больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности с целью улучшения их качества жизни.
Задачи исследования:
-
Определить распространенность гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности.
-
Оценить эффективность стандартных методов лечения больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности.
-
Оценить эффективность одновременного применения двух М-холиноблокаторов у больных гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности.
-
Сравнить эффективность подслизистого и внутридетрузорного способов введения ботулинического токсина типа А у пациентов с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности.
-
Оценить роль нервного фактора роста мочи в качестве возможного маркера различных форм гиперактивного мочевого пузыря.
Научная новизна
По результатам детального обследования и уродинамического
исследования выявлена распространенность гиперактивного мочевого пузыря
без детрузорной гиперактивности. Установлено, что холинолитики являются
препаратами первого выбора в симптоматическом лечении больных
гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. При этом
доказана практически одинаковая эффективность и безопасность третичных
(солифенацин) и четвертичных аммониевых соединений. Установлено, что
эффективность сочетанного применения третичных и четвертичных
аммониевых соединений не превосходит монотерапию указанными
препаратами.
На основании всестороннего анализа, статистически достоверно доказана высокая эффективность применения инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А в детрузор у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Установлено, что внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А улучшают качество жизни больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.
Доказано отсутствие повышения нервного фактора роста в моче у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.
Практическая значимость
Показана практическая значимость использования как третичных, так и четвертичных аммониевых соединений в качестве медикаментозных средств первого выбора при лечении больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности.
Установлено отсутствие терапевтического эффекта при введении 100 Ед ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря.
Выявлено, что внутридетрузорные инъекции 100 Ед ботулинического токсина типа А являются следующим видом лечения больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности при отсутствии положительного эффекта М-холиноблокаторов.
Показана важность определения объема остаточной мочи и показателей урофлоуметрии для выявления нарушений функции опорожнения мочевого пузыря после введения ботулинического токсина типа А в детрузор.
Установлена необходимость обучения больных методике периодической самокатетеризации мочевого пузыря перед внутридетрузорным введением ботулинического токсина типа А.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности является широко распространенным заболеванием и встречается у 41,4% больных гиперактивным мочевым пузырем.
-
Холинолитики являются первым вариантом медикаментозного лечения больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Третичные и четвертичные аммониевые соединения имеют близкий профиль эффективности и безопасности в лечении такой категории больных, при этом сочетанное применение нецелесообразно ввиду отсутствия преимуществ по сравнению с монотерапией.
-
Ведение ботулинического токсина типа А в подслизистый слой мочевого
7
пузыря не приводит к улучшению симптомов накопления мочевого пузыря
у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной
гиперактивности. Необходимо использовать внутридетрузорные инъекции
100 Ед ботулинического токсина типа А, которые имеют хорошую
клиническую эффективность у 65% больных в течение 6 мес и вызывают
временные нарушения функции опорожнения мочевого пузыря у 9%
пациентов.
4. Определение нервного фактора роста в моче не является надёжным
маркером в диагностике гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной
гиперактивности, ввиду отсутствия значимого повышения его
концентрации.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании
апробационной комиссии кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России 16 мая 2015 г; на Пленуме
Российского общества урологов 1 октября 2010 г, (Краснодар, 2010); на X
Конгрессе по ботулинотерапии 23 сентября 2010 г (Пекин, 2010); на Пленуме
Российского общества урологов 8 сентября 2011 г (Кисловодск 2011); на 1097
заседании Московского общества урологов 29 мая 2012 г (Москва, 2012); на XII
Конгрессе Российского общества урологов 21 сентября 2012 г (Москва, 2012);
на ежегодном конгрессе Международного общества по удержанию мочи 17
октября 2012 г (Пекин, 2012); на Международной образовательной
конференции «День нейрогенного мочевого пузыря» Международного
общества по удержанию мочи 5 июня 2014 г (Москва, 2014); на XIV Конгрессе
Российского общества урологов 12 сентября 2014 г (Саратов, 2014); на III
Международном конгрессе «Нейрореабилитация» (Москва, 2011); на заседании
Санкт-Петербургского научного общества урологов им. С.П. Федорова (Санкт-
Петербург, 2014); на XV Конгрессе Российского общества урологов 18
сентября 2015 г (Санкт-Петербург, 2015); на ежегодном конгрессе
8 Международного общества по удержанию мочи 7 октября 2015 г (Монреаль, 2015).
Личный вклад автора
Автор осуществила планирование исследования, разработала базу данных, позволяющую хранить и систематизировать результаты обследования пациентов. 60% комлексных уродинамических исследований, 70% цистоскопий с введением ботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря в ходе диссертационной работы выполнено лично автором. Статистическая обработка полученных данных проводилась Тур Еленой Ивановной совместно с кафедрой медицинской информатики и статистики, благодаря чему анализ материала получился глубоким и разносторонним, соответствующим международным стандартам.
Внедрение результатов работы в практику
Алгоритм обследования и лечения пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности используется в практике урологического отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова Департамента Здравоохранения г. Москвы, урологического отделения Городской клинической больницы №12 Департамента Здравоохранения г. Москвы, урологического отделения филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России «Научно-клинический центр геронтологии».
Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров по проблемам нарушения функции нижних мочевыводящих путей и уродинамическим методам исследования, циклов тематического усовершенствования «Нейроурология» для врачей, для ординаторов и аспирантов кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Публикации
По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованны ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диагностика
Radziszewski и соавт. [112] одними из первых описали применение ботулинического токсина А у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью и ургентным недержанием мочи и получили успешные результаты.
B. Schurch и соавт. [113] в своем исследовании использовали 300 ЕД ботулинического токсина А у больных с недержанием мочи вследствие нейрогенной детрузорной гиперактивности, также с положительным эффектом.
C момента первых публикаций о возможности применения внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина типа А у данной категории больных и до настоящего времени в доступной литературе существует ряд публикаций посвящённых вопросам эффективности и безопасности этого метода лечения у больных с идиопатической и нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Также в этих работах оценивают оптимальные дозы ботулинического токсина и варианты введения препарата с точки зрения получения оптимальных результатов лечения [114, 115, 116]. В тоже время необходимо отметить, что существует только по одному плацебо контролируемому широкомасштабному исследованию в отношении внутридетрузорного применения ботулинического токсина типа А (препарат Ботокс) у больных с нейрогенной и идиопатической детрузорной гиперактивностью.
В рамках международного, мультицентрового, плацебо контролируемого клинического исследования DIGNITY применяли ботулинический токсин типа А (Ботокс) у 416 больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью вследствие рассеянного склероза и повреждения спинного мозга. Оценивали эффективность и безопасность 200 и 300 Ед Ботокса по сравнению с плацебо. По результатам исследования оказалось, что 200 и 300 Ед Ботокса эффективнее плацебо и демонстрируют практически одинаковые клинические результаты. При этом при использовании 300 Ед Ботокса более часто имело место нарушение функции опорожнения мочевого пузыря. При использовании 200 Ед Ботокса 76 % пациентов отметили статистически значимое уменьшение симптомов недержания мочи. При этом у 37% больных исчезло ургентное недержание мочи после первой инъекции Ботокса. Значительное число больных указали на улучшение качества жизни. Максимальное детрузорное давление уменьшилось в среднем на 32cм водн. ст. через 6 нед лечения. Важно отметить, что инъекции ботулинического токсина имеют временный положительный эффект который при использовании дозы 200 Ед длится от 8 до 10 мес. По результатам исследования установлено, что повторные инъекции имеют эффект сравнимый с первой процедурой. Учитывая тот факт, что некоторые пациенты могут иметь задержку мочеиспускания после внутридетрузорного введения ботулинического токсина все больные должны быть обучены методике периодической катетеризации мочевого пузыря. Исследователи считают оптимальным использовать 200 Ед препарата Ботокс, разведённого в 30 мл физиологического раствора. Препарат рекомендуют вводить под общей или местной анестезией при помощи специальных игл в мышцу-детрузор во время цистоскопии, избегая зоны мочепузырного треугольника и дна мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм вглубь детрузора, производя 30 инъекций по 1 мл ( 6,7 ЕД/мл) в точки, расположенные на расстоянии примерно 1 см друг от друга [117].
Международное, мультицентровое, плацебо контролируемую клиническое исследование ALLURA оценивало эффективность и безопасность препарата Ботокс у больных с идиопатической детрузорной гиперактивностью рефрактерной к применению холинолитиков. 100 Ед Ботокса разводили в 10 мл физиологического раствора. Препарат вводили при помощи специальных игл в мышцу-детрузор во время цистоскопии, избегая зоны мочепузырного треугольника и дна мочевого пузыря. Иглу вводили примерно на 2 мм вглубь детрузора, производя 20 инъекций по 0,5 мл (5 ЕД/мл). Результаты исследования демонстрируют статистически значимое по сравнению с группой плацебо уменьшение эпизодов ургентного недержания через 12 нед лечения (на 2,95) и улучшение качества жизни. В тоже время у 6,9 % больных через 2 нед лечения отмечено увеличение объёма остаточной мочи. Как правило задержка мочеиспускания исчезала спонтанно в течении нескольких дней после лечения. Тем не менее, принимая во внимание это обстоятельство был сделан вывод о том, что все больные должны быть обучены методике периодической катетеризации мочевого пузыря [109].
Эти и другие исследования явились основанием для широкого применения ботулинического токсина типа А в лечении больных с гиперактивным мочевым пузырем, не исключая и гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности.
В клинике урологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова также проводилось исследование по поводу применения ботулинического токсина типа А у больных с различными формами гиперактивного мочевого пузыря, рефрактерного к холинолитикам, куда также были включены 6 пациентов с гиперактивным мочевым пузырём без детрузорной гиперактивности. Использовали внутридетрузорные инъекции 100 ЕД ботулинического токсина типа А. Оценивали эффективность лечения на основании дневника мочеиспусканий, опросника качества жизни и уродинамических параметров. Положительный эффект отмечен у 66% больных на протяжении 6 мес наблюдения. Этот факт позволяет надеяться на хорошие перспективы лечения данной категории больных при помощи внутридетрузорных инъекций ботулинического токсина А [118].
Клиническая характеристика методов лечения
Наиболее точным, среди неинвазивных методов исследования, позволяющих, вместе с тем, с большой точностью оценить анатомическую структуру мочевыводящих путей является ультразвуковое исследование. Также при помощи ультразвукового сканирования определяли наличие и объём остаточной мочи и среднеэффективный объём мочевого пузыря. Ультразвуковое исследование мочеполовой системы выполняли на аппарате ESАОТЕ Technos конвексным датчиком 3,5–5,0 мГц. Предстательную железу исследовали трансректальным датчиком 7,5 мГц. С помощью этого метода определяли анатомическое состояние верхних (почки и мочеточники) и нижних (мочевой пузырь и простата, у больных мужского пола) мочевыводящих путей. Оценивали контуры почек, их размеры, толщину паренхимы, состояние чашечно-лоханочной системы и верхней трети мочеточников. Исключали наличие конкрементов и образований почек. Определяли контуры мочевого пузыря, толщину стенок, однородность содержимого и наличие конкрементов и образований. Оценивали объём остаточной мочи (после мочеиспускания). Последний показатель определяли в динамике на фоне лечения. При исследовании простаты определяли контуры железы, однородность структуры, её объем, размеры: передне-задний, верхне-нижний, боковой (см).
Уродинамические методы обследования. Акт мочеиспускания является окончательным результатом мочевыделения, состоящим из сократительной функции мочевого пузыря, открытия шейки мочевого пузыря и проведения мочи по уретре. Для объективной оценки функционального состояния нижних мочевыводящих путей и мышц тазового дна больным проводились уродинамические исследования на аппарате Ellipse 4, фирмы Andromeda (Германия).
В рамках уродинамического исследования проводили урофлоуметрию. Чтобы свести к минимуму психологический дискомфорт во время акта мочеиспускания, пациента оставляли одного в изолированном помещении на весь период исследования. Больной мочился в воронку урофлоуметра. Запись параметров производилась автоматическирегистрирующим устройством. В ходе исследования регистрировали время мочеиспускания (t, cек), максимальную объемную скорость потока мочи (Q max, мл/сек), среднюю скорость потока мочи (Qaver, мл/сек), объем выделенной мочи (мл). Оценивали подъем кривой и время достижения максимальной скорости потока мочи, а также характер кривой мочеиспускания.
Другим методом оценки состояния нижних мочевыводящих путей было комплексное уродинамическое исследование, включающее в себя ретроградную водную цистометрию умеренного наполнения (50 мл/мин), исследование давление-поток (P/Q), а также пластинчатую электромиографию наружного анального сфинктера, имеющего синергию со сфинктером уретры. Перед исследованием больной мочился в воронку урофлоуметра, после чего в мочевой пузырь вводили тонкий стерильный 2-х ходовой катетер №7 по Шарьеру и фиксировали его к головке полового члена или внутренней поверхности бедра у женщин. Эвакуированная при этом моча отправлялась на бактериологический посев. После полного опорожнения мочевого пузыря катетер подключали к измерительной системе и системе наполнения. Датчик-катетер абдоминального давления (№10 по Шарьеру) устанавливали в прямую кишку. Нейтральный электромиографический (ЭМГ) электрод прикрепляли пластырем на верхней трети передней поверхности бедра, активные электроды устанавливали на выбритую заранее кожу вокруг анального отверстия.После установки абдоминальный и ЭМГ-датчики подсоединяли к уродинамической системе. Предварительно система проверялась на отсутствие пузырьков воздуха. Кашлевой пробой отмечали работу всех элементов системы, затем все значения «обнуляли». Устанавливали скорость протяжки самописца и приступали к исследованию. При наполнении мочевого пузыря одновременно измеряли внутрипузырное давление, абдоминальное давление, детрузорное давление и характер ЭМГ. Со слов больного регистрировали первое и последующие ощущения позыва к актумочеиспускания. Введение каждых 70-100 мл жидкости отмечали кашлевой пробой. Инфузию прекращали в случае сильного позыва, беспокоящего больного или объема инфузии равного 400 мл. У всех мужчин с подозрением на инфравезикальную обструкцию выполняли исследование давление поток.После завершения цистометрии наполнения таких больных просили помочиться в воронку урофлоуметра, не останавливая работу регистрирующего устройства и самописца. После окончания мочеиспускания больного освобождали от датчиков. Перед удалением уретрального катетера удаляли остаток мочи. За один день до и в течение 3-х дней после исследования больные получали курс антибиотиотика широкого спектра действия с целью профилактики инфекции мочевого тракта. В ходе исследования регистрировали: внутрипузырное давление, первое ощущение позыва, максимальный цистометрический объем мочевого пузыря, эффективный объем мочевого пузыря, максимальное внутридетрузорное давление, подавление произвольного сокращения детрузора, абдоминальное давление, адаптационную способность детрузора, резистентность уретры, урофлоуметрические показатели и ЭМГ наружного анального сфинктера.
Результаты применения троспия хлорида у больных c гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной
В результате обследования, проведенного в клинике, больной поставлен диагноз “Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности”.
Пациентке назначен солифенацин по 5 мг 1 раз в день под контролем остаточной мочи сроком на 12 нед. По истечении указанного периода пациентка вновь прибыла на визит. По данным дневника мочеиспусканий, среднее число мочеиспусканий в сутки – 8, среднее число ургентных позывов к акту мочеиспускания в сутки – 1, эпизодов ургентного недержания мочи не определяется. Средняя интенсивность позыва к акту мочеиспускания (по данным шкалы UUS) – 2. Индекс качества жизни по данным шкалы EQ-5D – 91 балл. Объем остаточной мочи 0 мл. Каких-либо побочных эффектов от приема солифенацина не отмечается.
По истечении 12-недельного перода, солифенацин был отменен, а еще через 4 нед пациентке назначен троспия хлорид 15 мг 3 раза в сутки сроком на 12 нед. Через указанный период времени по данным дневника мочеиспусканий, среднее число мочеиспусканий в сутки – 12, среднее число ургентных позывов в сутки – 1, эпизодов ургентного недержания мочи не определяется. Средняя интенсивность позыва к акту мочеиспускания (по данным шкалы UUS) – 2. Индекс качества жизни по данным шкалы EQ-5D – 85 баллов. Остаточной мочи нет. Побочных эффектов от приема троспия хлорида не определялось.
Согласно дизайну исследования, больной предложено лечение комбинацией холиноблокаторов в течении 12 нед, По прошествии указанного срока, по данным дневника мочеиспусканий, среднее число мочеиспусканий в сутки – 8, среднее число ургентных позывов – 1, эпизодов ургентного недержания мочи не определяется. Средняя интенсивность позыва к акту мочеиспускания (по данным шкалы UUS) – 2. Индекс качества жизни по данным шкалы EQ-5D – 90 баллов. Остаточной мочи нет. Каких-либо нежелательных являений пациентка не отмечала.
Учитывая тот факт, что монотерапия солифенацином оказалась наиболее эффективной, чем терапия троспия хлоридом и комбинацией двух препаратов, больной назначен солифеацин в дозировке 5 мг 1 раз в сутки на длительный период под контролем остаточной мочи.
Данный клинический пример демонстрирует хорший эффект от приема м-холиноблокаторов, как третичного, так и четвертичного аммониевого соединения, а также отсутствие какого-либо преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. Таким образом, проанализировав полученные данные мы выявили, что комбинация двух М-холинолитическов разных групп в среднем также не приводит к статистически достоверному улучшению симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Из 48 больных, у которых результаты медикаментозной терапии оказались неудовлетворительными, а также отмечались выраженные побочные эффекты от приема консервативной терапии, делая невозможной её продолжение, 44 пациентам были выполнены инъекции ботулиническтго токсина типа А в подслизистый слой мочевого пузыря и в детрузор. Семеро пациентов не пожелали продолжить лечение и выбыли из нашего исследования. Таким образом, ботулинический токсин вводили трем пациентам, у которых в результате приема холинолитиков отмечали удовлетворительный результат, но ввиду выраженных побочных эффектов, они не смогли продолжить прием медикаментозного лечения. Результаты введения ботулинического токсина типа А в стенку мочевого пузыря описаны в следующей главе.
Сравнительный анализ эффективности лечения больных с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности при помощи солифенацина, троспия хлорида и их комбинированного применения
Выполнив последовательно три этапа лечения двумя разными видами м-холинолитиков, а также их комбинацией у 67 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности, мы не выявили каких-либо существенных различий между этими препаратами в отношении улучшения симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания.
На всех трех этапах терапии холинолитиками мы не получили статистически значимого улучшения симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания. Также не наблюдали выраженных различий между результатами лечения солифенацином, троспия хлоридом или их комбинацией. Так среднее количество ургентных позывов у всех больных в среднем уменьшилось на 17% - в результате приема солифенацина, на 19% -после лечения троспия хлоридом, и на 20% в результате проведения комбинированной терапии (Рис. № 17).
Результаты внутридетрузорных инъекций 100 Ед ботулинического токсина типа А у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности
Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности – это форма гиперактивного мочевого пузыря, при которой имеют место симптомы ургентного учащенного мочеиспускания, однако непроизвольные сокращения детрузора при цистометрии наполнения не определяются. По данным разных авторов, распространенность данного состояния среди общего числа больных гиперактивным мочевым пузырем составляет от 10 до 30% [6,7]. Гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности является наименее изученной формой заболевания, что безусловно отрицательно сказывается на успешности лечения симптомов у такой категории больных.
В последние годы, однако, активно проводятся экспериментальные и клинические исследования, направленные на изучения патогенеза, диагностики и лечения гиперактивного мочевого пузыря без детрузорной гиперактивности. В этой связи большое значение имеет изучение роли уротелия в развитии данного заболевания. Необходимо отметить, что исторически он считался простым барьером между мочой и детрузором. Однако оказалось, что уротелий представляет собой высокоспециализированную структуру, способен к метаболической секреции и может участвовать в рефлексе мочеиспускания [33]. Эта небольшая структура имеет функции, характерные для нервной ткани. В частности оказалось, что клетки уротелия способны отвечать на механические и химические раздражители, выделяя собственные нейромедиаторы и факторы роста. Эти вещества, с одной стороны, действуют непосредственно на клетки детрузора, вызывая их расслабление, а с другой – на чувствительные нервные волокна субуротелиального пространства, что приводит к неминуемому повышению чувствительности нервных волокон и запуску рефлекса мочеиспускания. Одним из таких «активных» веществ является нервный фактор роста. Данное вещество в настоящее время определяют в составе мочи при помощи специальных методов. Ученые полагают, что его количественные показатели могут коррелировать с видом функционального нарушения акта мочеиспускания. К таким изменениям относится и гиперактивный мочевой пузырь [24, 40, 43]. Изменение уровня нервного фактора роста в моче отмечали как у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности, так и при наличии последней [41, 42]. Изучение данного вопроса могло бы в значительной мере помочь в диагностике и выборе метода лечения у пациентов с различными формами гиперактивного мочевого пузыря.
В исследование были включены 39 пациенов с клинической картиной гиперактивного мочевого пузыря (23 женщины и 16 мужчин). Средний возраст больных составил 50,2 лет (от 19 до 75 лет). Больные предъявляли жалобы на ургентные позывы к мочеиспусканию, эпизоды ургентного недержания мочи, на учащенное мочеиспускание в течение всего времени суток. Обследование включало общий и биохимической анализ крови, микроскопическое и культуральное исследование мочи, ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря и предстательной железы (у мужчин) с определением уровня остаточной мочи, а также комплексное уродинамическое исследование. Последнее выполняли согласно стандартам, рекомендованным Международным обществом по удержанию мочи [1]. Число мочеиспусканий, объем мочеиспускания, число ургентных позывов на мочеиспускание и эпизодов ургентного недержания мочи учитывали на основании дневника мочеиспусканий не менее, чем за 72 часа.
На основании проведенного обследования больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 18 больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности (11 женщин и 7 мужчин), вторую – 21 больной с идиопатической детрузорной гиперактиностью (12 женщин и 9 мужчин). Также имела место контрольная группа, состоящая из 11 человек (8 мужчин и 3 женщины) с отсутствием каких-либо симптомов нижних мочевыводящих путей. Средний возраст участников контрольной группы составил 36,8 лет (от 25 до 49 лет).
Методика измерения уровня НФР в моче Для измерения уровня НФР в моче принято использовать иммуноферментный анализ или так называемый метод ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Образцы мочи немедленно помещали в лед, но не замораживали. Охлажденную мочу центрифугировали при температуре 4C, на оборотах 3000g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость затем помещали в пробирки по 1,5 мл и подвергали шоковой заморозке при температуре не выше -80C. Другую часть мочи оставляли для определения уровня креатинина в данных образцах.
Замороженные пробирки затем подвергали иммуноферментному анализу (минимальная специфичность для нервного фактора роста составляла 7,8 пг/мл). Полученный в результате анализа уровень нервного фактора роста нормализовали путем вычисления его соотношения к уровню креатинина мочи. Показатель соотношения нервный фактор роста/креатинин сравнивали у пациентов всех трех групп.
По результатам исследования образцов мочи при помощи иммуноферментного анализа оказалось, что у 8 пациентов с симптомами ургентного, учащенного мочеиспускания (5 пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью и 3 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности), а также у одного участника контрольной группы (1 пациент) имели место чрезмерно высокие цифры НФР, которые колебались в пределах от 167 до 191 пг/мл. Данное обстоятельство было расценено как погрешность метода и поэтому показатели НФР в моче у этих пациентов были исключены из статистической обработки. Таким образом, анализировались показатели нервный фактор роста в моче у 31 пациента (15 пациентов с гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности (9 женщин и 6 мужчин) и 16 пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью (10 женщин и 6 мужчин)), а также у 10 участников контрольной группы (8 мужчин и 2 женщин).
Оказалось, что самые низкие значения нервный фактор роста/креатинин в моче были получены у пациентов контрольной группы. Их среднее значение составило 0,2 ± 0,06. Несколько более высокие показатели были отмечены у больных гиперактивным мочевым пузырем без детрузорной гиперактивности. Их значение составило 0,33 ± 0,06 (р 0,05). Самые высокие показатели соотношения нервный фактор роста/креатинин отмечали у пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью – 6,04 ± 0,9 (р 0,05). Указанные данные представлены на рис. №34.