Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Фармакотерапия калькулезного пиелонефрита у пациентов с сахарным диабетом (обзор литературы) 9
ГЛАВА 2. Характеристика пациентов и методов исследования 30
2.1. Общая характеристика пациентов 30
2.2. Характеристика клинико-лабораторных методов исследования 38
2.3. Характеристика лучевых методов исследования 41
2.4. Статистическая обработка материала 44
ГЛАВА 3. Результаты исследования 45
3.1. Сравнительная клиническая характеристика пациентов первой и второй групп исследования .45
3.2. Характеристика антибактериальной чувствительности пациентов первой группы 51
3.3. Характеристика антибактериальной чувствительности пациентов второй группы 60
3.4. Сравнительная характеристика антибактериальной чувствительности пациентов первой и второй группы 72
Заключение 84
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Список литературы
- Характеристика клинико-лабораторных методов исследования
- Статистическая обработка материала
- Характеристика антибактериальной чувствительности пациентов второй группы
- Сравнительная характеристика антибактериальной чувствительности пациентов первой и второй группы
Характеристика клинико-лабораторных методов исследования
Мочекаменная болезнь (МКБ) широко распространена во всем мире [55, 68, 74, 84, 118, 123, 145]. В развивающихся странах она имеет эндемичный характер и заболеваемость составляет по данным разных авторов от 5 до 15% [18, 77, 144, 151]. Ежегодная заболеваемость уролитиазом в мире составляет 0,5-5,3%, в России – 460 случаев среди лиц взрослой возрастной группы на 100 000 населения, мочекаменная болезнь занимает второе место среди урологических заболеваний, в подавляющем большинстве случаев обнаруживается у людей трудоспособного возраста и может приводить к инвалидизации больного [49, 66, 94, 111, 147]. Однако, несмотря на изучение в течение 50 лет различных аспектов МКБ, внедрение высокотехнологичных оперативных и инструментальных методов удаления мочевых камней, рецидив камнеобразования происходит в течение 4-5 лет у 56% пациентов [13, 25, 134].
Взрослое население Западного полушария наиболее подвержено риску возникновения МКБ (5-9%– в Европе, 12% – в Канаде, 13-15% – в США), в сравнении со странами Восточного полушария (1-5%) [129, 131]. Но самый высокий процент заболеваемости по данной нозологии отмечается в некоторых азиатских странах (Саудовская Аравия – 20,1%) [110]. Потребление жителями этого региона преимущественно животной белковой пищи, высококалорийных продуктов, превышающее среднее потребление в Европе на 50%, и, как следствие, развитие ожирения, является основной причиной развития камнеобразования в почках [54, 107, 123].
Интересно отметить, что МКБ чаще встречается у мужчин, чем у женщин и варьируется между 7-15% и 3-6%, соответственно [11]. Это связано с тем, что у женщин под влиянием эстрогенов происходит повышенное образование цитрата мочевины, который является ингибитором образования камней в почках [91, 119].
Часто МКБ осложняется развитием пиелонефрита [26, 29, 75, 86, 88, 135]. Среди всех заболеваний почек на долю пиелонефрита у лиц пожилого и старческого возраста приходится 15-25% [46].Вторичный пиелонефрит встречается, по данным разных авторов, от 48,3% до 89,3% случаев и осложняет течение МКБ [8, 46, 124].Причины вторичного пиелонефрита разнообразны: инфицирование мочевых путей патогенной микрофлорой, воздействие фактора обструкции на мочевые пути, и вызванный им стаз мочи[3]. Одним из важных осложняющих факторов патогенеза является сахарный диабет (СД) [17, 29].
В общей структуре СД типа 2 составляет 90-95% [18]. За последние 30 лет по темпам прироста заболеваемости СД опередил такие инфекционные заболевания, как туберкулез и ВИЧ [16]. Численность больных СД в мире за последние 10 лет выросла более чем в 2 раза и достигла к 2013 г. 371 млн. человек [148].
Вопросы взаимосвязи уролитиаза, вторичного пиелонефрита и эндокринной патологии, в частности, патологии паращитовидных желез, в литературе обсуждается давно и активно [39, 63]. Известно также, что СД является фактором риска развития хронического пиелонефрита [71]. Однако, изучение взаимосвязи камнеобразования в почках и нарушений обмена, сопровождающих сахарный диабет, проводилось лишь в небольшом количестве исследований.
Поражение почек – одно из наиболее частых осложнений сахарного диабета, имеющее большое социально-экономическое и медицинское значение [14, 81]. Являясь причиной глубоких нарушений гомеостаза, сахарный диабет предрасполагает к развитию инфекционных осложнений со стороны всех систем организма, в том числе органов мочевыделительной системы. Пиелонефрит встречается у больных диабетом в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции, во многом определяя судьбу этих больных, приводя к сморщиванию почек и развитию хронической болезни почек (ХБП) [44, 81]. К сожалению, публикации, посвященные МКБ, острому пиелонефриту при сахарном диабете, немногочисленны и имеют либо эпидемиологическую, либо чисто клиническую и хирургическую направленность, так как ученые стали недавно обращать внимание на взаимосвязь таких широко распространенных заболеваний [95].
Поэтому на сегодняшний день статистические данные о распространенности калькулезного пиелонефрита у больных СД весьма разрознены [74, 77, 89, 127, 135]. Например, по данным Яркова Н.А. и соавт. МКБ у больных СД 2 типа встречается в 21,6% [52]. А Узденов М.А. и Яненко Э.К. среди наблюдаемых пациентов, отметили частое сочетание нефролитиаза с сахарным диабетом, который был выявлен у 11,2% больных [78]. Общая распространенность МКБ в группе пациентов СД по данным зарубежных авторов была 7,82% [101].
Крупное исследование о распространенности нефролитиаза у больных СД по сравнению с пациентами без диабета проводили DaudonM., JungersP. На большой группе пациентов (n=2464) ученые продемонстрировали значительно большую частоту встречаемости МКБ у пациентов с сахарным диабетом, которая составила 21%, по сравнению с 8% у пациентов без диабета. Однако, авторы не учитывали солевой состав камней и как он коррелирует с сахарным диабетом [95].
Статистическая обработка материала
Всем больным проводили стандартное общее клиническое обследование, включающее в себя, так называемый, госпитальный комплекс: общий клинический анализ крови, общий клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, RW, ВИЧ, определение НВs- и HBc-антигенов. Биохимические исследования. Учитывая возраст больных и широкий спектр имеющихся у них сопутствующих заболеваний, важные данные для оценки состояния пациентов были получены при биохимических исследованиях сыворотки крови (рисунок 7). Характеризуя группу в целом, следует сказать, что имело место некоторое повышение среднего уровня холестерина и глюкозы, и снижения общего белка, альбумина, кальция. Другие показатели (в том числе креатинин, мочевина и мочевая кислота) были в пределах возрастной нормы. Указанные изменения были связаны с имеющимися у наблюдаемых пациентов сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Лабораторные методы исследования мочи (бактериологический анализ мочи). Для бактериологического анализа бралась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после тщательного туалета наружных половых органов и до введения первой дозы антибиотика. Материал доставлялся в локальную лабораторию в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах.
У пациентов, поступающих в срочном порядке, бактериологический анализ мочи брался до введения первой дозы антибиотика в специальный контейнер и доставлялся в лабораторию не позднее двух часов с момента взятия.
Определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили диско-диффузионным методом на агаре Мюллер-Хинтона в соответствии с рекомендациями МУК 1994года. Чувствительность бактерий семейства Enterobacteriaceae определялись к ампициллину, гентамицину, амоксициллин/клавуланату, цефотаксиму, цефепиму, цефтазидиму, меропенему, амикацину, ципрофлоксацину и доксициклину, нитрофурантоину, фосфомицину. Чувствительность Enterococcus spp. определялись к ампициллину, гентамицину, ципрофлоксацину, тетрациклину, ванкомицину, линезолиду, нитрофурантоину, фосфомицину. Неферментирующие Гр(-) бактерии тестировались к цефоперазону, цефтазидиму, имипенему, меропенему, гентамицину, амикацину, ципрофлоксацину. Чувствительность Staphilococcus spp. определялась к оксациллину, эритромицину, тетрациклину, гентамицину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину, клиндамицину и рифампицин (при MRSA) – гемолитические стрептококки (за исключением St.pyogenes) тестировались к пенициллину, цефотаксиму, цефоперазону, эритромицину, ванкомицину. Определение резистентности St. pyogenes не проводилась в связи с наличием мировых данных по 100% чувствительности данного вида микроорганизмов к природному пенициллину.
Для определения чувствительности энтерококков использовались диски с пенициллином, ванкомицином, эритромицином, тетрациклином, гентамицином 120 мкг, ципрофлоксацином. Для тестирования -лактамазопродуцирующих штаммов E. coli и Klebsiella spp. использовался метод «двойных дисков» (амоксициллин/клавуланат + цефоперазон или цефтазидим + цефотаксим).
Контроль качества определения чувствительности мы проводили параллельно с тестированием исследуемых возбудителей с использованием штаммов E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 25923, P. aeruginosa ATCC 27853, Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, E.coli ATCC 35218.
Всем пациентам мы выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, которое проводилось на аппарате фирмы « Aloka-510» (Япония) с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц.
Эхо-локацию почек мы использовали с переднего или бокового доступа, сканируя почки в продольной и поперечной плоскостях при задержке дыхания в фазе глубокого вдоха.
При появлении признаков нарушения уродинамики (расширение лоханки более 20 мм, расширение чашечек, появления «симптома трилистника» и т.д.) мы расширяли УЗИ до исследования верхней трети мочеточника. При визуализируемом мочеточнике мы исследовали его на максимальную длину, при этом оценивали его ширину, наличие в нем гиперэхогенных включений, дающих акустическую тень.
Характеристика антибактериальной чувствительности пациентов второй группы
Антибактериальная чувствительность у пациентов 2 группы на фоне сахарного диабета. Мы указывали выше, что у пациентов с хроническим калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета 2 типа наиболее частым возбудителем инфекции верхних мочевыводящих путей была E. сoli (до 65%). Наиболее часто мы регистрировали E.сoli у женщин 77,8%, мужчин с выявленной E.сoli было 22,2%. Данные результаты сопоставимы с результатами исследований известных авторов [19, 34, 52, 82, 112].
На втором месте по частоте встречаемости была обнаружена K.pneumoniae (до 11% случаев), на долю P.aeruginosa приходится 12%. Более высокой распространенности мочевых инфекций у женщин, особенно вызванных E.coli, способствуют анатомо-физиологические особенности (сравнительно короткая и широкая уретра, облегчающая развитие восходящей инфекции, тогда как у мужчин она длинная и извитая, препятствующая инфекции или замыкающая ее на простату, яички, семенные пузырьки). Близость половых путей и прямой кишки также нередко является источником бактериального обсеменения. Так же урогенитальные расстройства климактерического периода у женщин включают комплекс инфекционных осложнений, связанных с развитием атрофических процессов в эстроген зависимых тканях мочеполовой системы.
Мы провели анализ чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам у пациентов с хроническим калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета 2 типа. Наибольшей чувствительностью среди всех микроорганизмов обладали препараты: - карбапенемы (меронем) 89,4%, - ампициллин 34%, -амоксициллин/клавуланат 61,5%, - цефотаксим 76%, -ципрофлоксацин 24,9%, - аминогликозиды 65%.
Сравнительный анализ чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам у пациентов с хроническим калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета 2 типа и без него во второй группе представлен на рисунке 23. Как видно из представленного рисунка, наибольшей чувствительностью к возбудителям инфекции верхних мочевыводящих путей обладают амоксициллин/клавуланат, карбапенемы и цефалоспорины третьего и четвертого поколения. Высокая резистентность к возбудителям у наблюдаемых нами пациентов получена к большинству фторхинолонов (ципрофлоксацин, норфлоксацин).
Сравнительный анализ чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам у пациентов с калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета 2 типа и без него в 2013 г. Следовательно, исходя из приобретенных показателей допускается с высокой уверенностью утверждать, что при поступлении пациента с мочекаменной болезнью и наличием гнойно-воспалительных изменений почек в современный урологический стационар, эмпирическое назначение ципрофлоксацина, ампициллина нецелесообразно в связи с высокой резистентостью патогенов.
Мы провели сравнительный анализ характеристики возбудителей инфекции у пациентов первой (2009 г.) и второй групп (2013 г.) и отметили, что на протяжении этих лет ведущим возбудителем инфекции верхних мочевыводящих путей является E.coli. Наше исследование подтверждает, что E.coli является причиной гнойно-воспалительных заболеваний почек более чем в двух третях клинических случаев. Диаграмма, представленная на рисунке 23, убедительно демонстрирует то, что прирост выявления E.coli к 2013 составил 15,8%, прирост Klebsiella pneumoniaе cоставил 5,9%, прирост Staphilococcus составил 7,2% за указанный период (p 0,05). При оценке сравнительной характеристики титра возбудителя инфекции у пациентов первой и второй групп мы выявили, что наибольшую часть в обеих группах составляют бактерии, выявленные в титре 10х5 КОЕ (рис. 25). Более того, в 2013г. мы зафиксировали увеличение количества пациентов с титром 10х6 КОЕ до 25%, и до 20% с титром 10х7 КОЕ, соответственно. Это явление также можно объяснить повышением вирулентности возбудителей, что в последующем может привести к появлению резистентных форм.
Сравнительная характеристика антибактериальной чувствительности пациентов первой и второй группы
Определение чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к антибактериальным препаратам проводили диско диффузионным методом на агаре Мюллер-Хинтона в соответствии с рекомендациями МУК от 1994 года. Чувствительность бактерий определялись к основному спектру антибактериальных препаратов: ампициллину, амоксициллин/клавуланату, гентамицину, амикацину, цефотаксиму, цефепиму, цефтазидиму, карбапенемам, ципрофлоксацину, норфлоксацину и т.д. Критерии включения пациентов в исследование были: лица мужского и женского пола в возрасте от 18 лет, наличие установленного диагноза «мочекаменная болезнь+пиелонефрит+сахарный диабет типа 2», наличие выполненного бактериологического исследования мочи.
Критерии исключения пациентов из исследования были: сопутствующие онкологические заболевания; туберкулез (легочная и внелегочная формы); наличие у пациентов постоянного уретрального катетера на момент госпитализации; беременность и период лактации; наличие у пациента другого заболевания, требующего назначения системной антибактериальной терапии; острая или хроническая почечная недостаточность; пациенты с ВИЧ-инфекцией.
Статистическая обработка материала осуществлялась на основе табличного процессора, выполняющего математические расчеты в интерактивной форме и программы «STATISTICA 6.0». При этом применяли дальнейшие показатели: min и max величину доминанта, медианное значение (М) и среднеквадратичное отклонение (). Оценивались характерные критерии оценки сообщительности теста: чувствительность, специфичность, диагностическая эффективность. Оценку корректности различий между количественными показателями выполняли с помощью критерия Манна-Уитни. Для аналогии квалитативных норм использовали прецизионный критерий Фишера или 2 . Несоответствия рассматривали весомыми при p 0,05.
Из всех обследованных пациентов распределение по полу было примерно равное: мужчин – 80 (44,6%) и 99 (55,4%) женщин. Наиболее часто пациенты предъявляли жалобы на: боль в пояснице (100%), гипертермию (93,8%), озноб (34%), учащенное мочеиспускание (41,3%). Наибольшая часть больных была представлена в возрасте от 41 до 60 лет - 50,8% человек.
Особое внимание мы уделяли пациентам, имеющим нарушение углеводного обмена (основная группа наблюдения).Для оценки тяжести течения сахарного диабета (СД) использована общепринятая классификация, согласно которой сахарный диабет подразделяется на легкую, среднюю и тяжелую формы. К лгкой форма СД (I степень) относили присутствие невысокого уровня гликемии (не более 8 ммоль/л натощак). К средней степень тяжести СД (ІІ степень) относили– гликемию натощак до 14 ммоль/л, суточная глюкозурия не более 40 г/л, эпизодический кетоз или кетоацидоз. Тяжелым течением СД (ІІІ степень) считали высокий уровень гликемии (более 14 ммоль/л), существенные колебания сахара в крови в течение суток, высокий уровень глюкозурии.
В нашем исследовании у большей части пациентов с калькулезным пиелонефритом был сахарный диабет 2 легкой степени тяжести – (49,1%) человека, средней степени тяжести – 36,7%, тяжелой степени тяжести – 14,2%.
За период наблюдения 2009 и 2013 г.г. наиболее частым возбудителем инфекции у пациентов в сочетании калькулезного пиелонефрита и сахарного диабета 2 типа основными возбудителями оказались представители семейства Enterobacteriaceae. При этом из них штаммовE.coliбыло 12 (54,5%), K.pneumoniae – 4 (18,1%) штамма. Другими этиологически значимыми микроорганизмами были Enterococcus spp. – 3 (13,6%) штамма, P.aeruginosa – 2 штамма (9%). К группе другие (4,5%) мы отнесли возбудителей, выделенных в единственном числе: Enterobacter spp., S. aureus и Klebsiella oxytoca. При оценке сравнительной характеристике титра возбудителя инфекции у пациентов первой и второй групп мы выявили, что наибольшую часть в обеих группах составляют бактерии, выявленные в титре 10х5 КОЕ. Более того, в 2013г. мы зафиксировали увеличение количества пациентов с титром 10х6 КОЕ до 25%, и до 20% с титром 10х7 КОЕ соответственно.
Мы провели сравнительный анализ чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам у пациентов с хроническим калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета типа 2 и без него в 2009 и 2013 г.г. У пациентов, имеющих инфекцию верхних мочевыводящих путей и сахарный диабет, наблюдается выраженная тенденция к снижению чувствительности ко всем группам антибиотиков. Чувствительность к незащищенным пенициллинам и фторхинолонам стойко снизилась почти в два раза, что не позволяет назначать эти препараты в качестве эмпирической терапии. Чувствительность к защищенным бета-лактамным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат) и карбапенемам снизилась почти на 10%. Резистентность к аминогликозидам у пациентов этой группы увеличилась на 23%. На сегодняшний день у пациентов с калькулезным пиелонефритом на фоне сахарного диабета 2 типа сохраняется высокая чувствительность основных возбудителей инфекции к цефалоспоринам третьего и четвертого поколения (92%), к защищенным бета-лактамным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат) – 86,4%, к производным карбапенемов – 89,4% (p 0,05). Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что пациенты с калькулезным пиелонефритом и с сахарным диабетом более чувствительны к карбапенемам, цефалоспоринам 3-4 поколения, защищенным пенициллинам, что позволяет использовать эти препараты в качестве эмпирической терапии. У пациентов с инфекцией верхних выводящих мочевых путей на фоне сахарного диабета 2 типа выявлена высокая резистентность к ципрофлоксацину, ко-тримаксазолу и ампициллину, что доказывает нецелесообразность использование этих препаратов в лечении пациентов этой категории.