Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Применение перманентной брахитерапии у больных раком предстательной железы (аналитический обзор литературы) 10
1.1. Эпидемиология рака предстательной железы 10
1.1.1. Эпидемиология РПЖ за рубежом 10
1.1.2. Эпидемиология РПЖ в России 11
1.2. Брахитерапия РПЖ с использованием закрытых радионуклидных источников 13
1.2.1. Исторические аспекты брахитерапии 13
1.2.2. Постимплантационная дозиметрия и ее результаты 16
1.2.3. Дозозависимые эффекты брахитерапии РПЖ 20
1.2.3.1. Точка зрения : «Доза облучения влияет на безрецидивную выживаемость» 20
1.2.3.2. Точка зрения: «Влияние дозы на эффективность не так очевидно» 26
1.2.4. Инструменты прогнозирования результатов брахитерапии 31
1.2.5. Осложнения и побочные эффекты перманентной брахитерапии РПЖ 33
1.2.5.1. Воздействие на мочевыводящие пути 33
1.2.5.2. Воздействие на прямую кишку 35
1.2.5.3. Сексуальная функция 36
1.2.6. Заключение 37
Глава II. Материалы, методы исследования и лечения 38
2.1. Клиническая характеристика больных 38
2.2. Методы обследования больных 44
2.3. Методика проведения брахитерапии под ультразвуковым контролем 47
2.4. Оценка результатов лечения 53
2.5. Методы статистической обработки 54
Глава III. Результаты собственных исследований 56
3.1. Эффективность низкодозной 1 брахитерапии у пациентов с локализованным РПЖ 56
3.2. Анализ лини прогностических факторов на отдаленные результаты лечения низкодозной брахитерапией больных локализованным РПЖ 57
3.3. Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости больных локализованным раком предстательной железы после проведения низкодозной брахитерапии 68
3.4. Анализ осложнений у больных локализованным РПЖ после брахитерапии 73
Глава IV. Заключение и обсуждение 76
Выводы 84
Практические рекомендации 85
Список сокращений 86
Список использованной литературы 87
- Постимплантационная дозиметрия и ее результаты
- Методика проведения брахитерапии под ультразвуковым контролем
- Анализ лини прогностических факторов на отдаленные результаты лечения низкодозной брахитерапией больных локализованным РПЖ
- Анализ осложнений у больных локализованным РПЖ после брахитерапии
Постимплантационная дозиметрия и ее результаты
Та или иная форма постимплантационного дозиметрического анализа (ПДА) является обязательным условием и этапом лечения [63, 174]. В настоящее время оптимальным методом контроля качества имплантации микроисточников является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ). При этом для подсчета общего числа имплантов также используют обычные рентгеновские снимки, ТРУЗИ, магнитно-резонансную томографию (МРТ), а также комбинацию КТ и МРТ.
ПДА подразумевает под собой импорт полученных при МСКТ данных в формате DICOM в специальную компьютерную программу планирования. Далее на полученных снимках выделяют границы ПЖ и близлежащих структур (уретра, прямая кишка, семенные пузырьки), выполняют поиск и регистрацию имплантированных источников. Далее с помощью программы производят расчет реальной изодозы и построение гистограмм DVH - «доза-объем» [6, 179].
Существует целый ряд дозиметрических критериев [177]. Наиболее часто используемые параметры – V80, V90, V100, V150 и V200 (т.е. объем предстательной железы, получающий 80%, 90%, 100%, 150%, и 200% от предписанной дозы, соответственно) и D90 (доза, получаемая 90% железы) – обычно измеряется в греях (Гр), но также может измеряться в процентах от предписанной дозы. По той же методике можно определить и дозу, получаемую уретрой, прямой кишкой, семенными пузырьками и другими органами.
В соответствии с рекомендациями Американского Брахитерапевтического Общества (ABS) ПДА необходимо выполнять всем пациентам, перенесшим перманентную брахитерапию [63].
В постимплантационной дозиметрии остаётся ещё много нерешенных вопросов [37]. Перед обсуждением результатов ПДА необходимо остановиться на таком важном моменте, как сроки его проведения. ПДА, основанный на данных МСКТ, проводят в различные сроки после брахитерапии. Некоторые исследователи сообщали о ПДА, выполненном в день имплантации или на следующий день, в то время как другие проводили мониторинг в срок от 14 до 30 дней после брахитерапии [78, 182].
Сторонники раннего ПДА утверждают, что для пациентов неудобно возвращаться для МСКТ исследования через 30 дней, особенно если они живут далеко. К тому же, выявленные при раннем контроле погрешности (например, недооблучение) могут быть оперативно исправлены реимплантацией или дополнительной дистанционной лучевой терапией (ДЛТ).
С другой стороны, ПДА, выполненный в более поздние сроки, точнее отражает картину, т.к. к этому времени проходит воспалительный отек ПЖ [37]. Так, проведенный в первый же день после брахитерапии ПДА покажет покрытие органа дозой примерно на 10% ниже, чем при ПДА на 30-е сутки [96].
Основываясь на существующем опыте, с использованием компьютерного моделирования были определены оптимальные сроки проведения ПДА – 14 дней после имплантации 103Pd и 30 дней – после 125I [182].
Haworth A. et al. провели небольшое исследование по сравнению эффективности различных способов ПДА на основании данных ТРУЗИ и МСКТ, выполненных в сроки 41-65 дней после имплантации. Послеоперационный объем ПЖ, измеренный с помощью ТРУЗИ, колебался в пределах 15%, по сравнению с предоперационным у 8 из 9 исследуемых. Послеоперационный объем, измеренный с помощью МСКТ, колебался в пределах 15% по сравнению с предоперационным (измеренным ТРУЗИ) только в 3 из 9 случаев.
Дозиметрические значения зависели от применявшегося метода, колебания составили 5-25% для V90, 5-30% – для V100, 42-134% – для V150, и 9-60% – для D90. При этом не было выявлено четкой закономерности в изменении постоперационных параметров, по сравнению с предоперационными, в зависимости от изменения объема ПЖ [112].
Похожее исследование было проведено Ohashi T. е t al. на достаточно большой когорте пациентов (n=412), г де интраоперационные дозиметрические параметры сравнивали с постимплантационной МСКТ дозиметрией на 1-е и 30-е сутки. При анализе данных, средняя интраоперационная D90 составила 118,8% от предписанной дозы, 106,4% – на 1-е сутки (p 0,01) и 119,2% – на 30-е сутки (p=0,25). Послеоперационный отек предстательной железы больше всего влиял на показатель D90 на 1-е сутки, в то время как на 30-е сутки важным фактором оказалась проводи мая некоторым больным неоадъювантная гормональная терапия. Для этих пациентов сре дний D90 составил 177,9%, в то время как в группе не получавшей гормональное лечение, данный критерий на 30-е сутки составил 124,6%. Исследователи сделали вывод о небольшом различии в показателях D90 интраоперационной и послеоперационной дозиметрии [87].
Stone N.N. et al. проанализировали результаты лечения 77 пациентов со стадией T13, которым имплантировали источники 125I и 103Pd, а также палладий в комбинации с дистанционной лучевой терапией. Планирование провели по интраоперационной online методике с помощью ТРУЗИ, а на 30-е сутки выполнили ПДА. Средний предоперационный объем ПЖ составил 39,8 см 3, интраоперационный (после установки периферических игл) 41,5 см3 (p 0,001) и 43,6 см3 при МСКТ-контроле на 30-е сутки (p 0,001). При сравнении данных интра- и послеоперационной дозиметрии, разница по показателю D90 (ПЖ) составила 3,4% (p=0,034). Больше отличался показатель D30 (уретра) – разница составила 18% (p 0,001) [86]. Таким образом, даже интраоперационная дозиметрия позволяет сделать относительно точные выводы о величине дозы и, при необходимости, провести её коррекцию.
McNeely L.K. et al. проанализировали результаты лечения 501 пациента методом 125I брахитерапии в режиме монотерапии для определения насколько изменяется размер ПЖ в послеоперационном периоде и как это коррелирует с полученной дозой. Предоперационный расчет дозы основывался на основании таблиц активности микроисточников (милликюри / объем железы). Имплантацию всем пациентам провели по единой методике. МСКТ-ПДА выполнили через один месяц. Пациенты были распределены на 3 группы, в зависимости от объема железы: 25 см3 – маленькая железа; 25 - 40 см3 – средняя; 40 см3 - большая. Объем ПЖ при ПДА колебался в пределах 9-79 см3 со средним значением 32,7 см3. Показатель D90 (140 Гр) был достигнут у 452 пациентов (90%). Средний D90 составил 164 Гр (разброс 90-230), при этом отметили прямую зависимость среднего показателя от объема железы: 149,5 Гр – в группе малых ПЖ; 164 Гр – для средних и 176 Гр – для больших желез. D90 140 Гр было обнаружено в случае 20% малых, 9% средних и 3% больших желез. D90 180 Гр обнаружили при 7% малых, 10% средних и 25% больших желез. Доза, получаемая прямой кишкой, оказалась прямо пропорциональна объему железы. Уретральная доза была наименьшей в группе с малыми железами, возрастая с объемом ПЖ, но была примерно одинаковой в группе среднего и больших размеров органа. В целом, выявлена зависимость получаемой дозы от послеоперационного объема железы.
Показательно, что пациенты с одинаковыми объемами ПЖ и числом имплантированных микроисточников при ПДА имели разные значения D90, что свидетельствует о важности точной и аккуратной имплантации микроисточников, т.к. их расположение играет большую роль. Вместе с тем, для пациентов с размером железы 40см3, возможно некоторое снижение дозы при планировании, т.к. 25% из них получили D90 180 Гр, при всего лишь трехпроцентном риске недобора до стандартной дозы -140 Гр [115]. Методы улучшения результатов ПДА представляют собой широкую гамму, от самых простых до достаточно сложных. Так, Baird M.C. et al. показали, что установка двух маркерных «микроисточников» перед имплантацией улучшало показатели D90 [66]. Stock R.G. et al. продемонстрировали, что использование двухдиапазонного УЗ датчика позволяет снизить число недооблученных (с низкой D90) пациентов, по сравнению с использованием механического секторного зонда [175]. Zelefsky M.J. et al. сообщили, что интраоперационное компьютерное планирование дает возможность улучшить дозиметрический результат [140].
Следует отметить, что основными целями постимплантационного контроля можно считать, во-первых, получение информации о возможных осложнениях и назначении дополнительной терапии, и , во -вторых, повышение качества последующих имплантаций для других пациентов путем анализа результатов предыдущих процедур.
Методика проведения брахитерапии под ультразвуковым контролем
Низкодозную брахитерапию закрытыми источниками 125I в режиме монотерапии проводили больным локализованным РПЖ согласно рекомендациям, разработанным ESTRO, EORTC совместно с Европейской ассоциацией урологов (EAU) [99].
В соответствии с рекомендациями ABS всем пациентам предварительно выполняли дозиметрическое планирование оптимального расположения радиоактивных источников внутри ПЖ на основании изображений, полученных с помощью трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ).
Планирование, как и собственно имплантацию, осуществляли с использованием специального программного обеспечения «Variseed» («Varian», США) и ультразвукового аппарата B&K «ProFocus» с трансректальным ультразвуковым датчиком. Ультразвуковой датчик жестко фиксируют на стабилизирующем пошаговом устройстве, располагающимся на станине или прикрепленном к операционному столу (Рисунок 2). Оно обеспечивает получение поперечных ультразвуковых срезов ПЖ от основания до верхушки с шагом 5 мм.
Мы использовали стабилизирующие устройства «AccuSeed» (США) и DK-Medical (Германия).
Пациент укладывается в дорсальное литотомическое положение, на ультразвуковом аппарате должен быть включен режим наложения координатной брахитерапевтической сетки на изображение (Рисунок 3).
УЗ датчик вводится в прямую кишку, выполняется видеозахват изображений ПЖ с шагом 5мм. Массив УЗ изображений загружают в планирующую систему, после чего на полученных изображениях врач производит оконтуривание предстательной железы, уретры и прямой кишки и строит 3х-мерную модель [190].
Рассчитывали необходимое число источников и их расположение в ПЖ и перипростатической клетчатке. Каждому источнику была присвоена уникальная координата с привязкой к координатной решетке, которая располагается у промежности пациента. Результатом являлся план имплантации, который обеспечивал подведение необходимой дозы к ПЖ и, в то же время, не допускал избыточного облучения уретры и прямой кишки. (Рисунок 4).
Суммарную очаговую дозу рассчитывали на весь срок активной персистенции импланта (596 суток). Она равнялась 160 Гр в ПЖ. Нижний предел эффективной дозы составлял D90 = 144 Гр. При этом, максимальная допустимая нагрузка на уретру не должна превышать: 217 Гр, приходящихся на 10% объема структуры; на прямую кишку – 145 Гр, приходящихся на 2см3 объема, рассчитанного при планировании. Использование низких энергий гарантирует высокий градиент падения дозы. Нагрузка на прочие органы и структуры малого таза не превышает 0,1 Гр. Имплантация микроисточников выполнялась на следующий день.
Пациента укладывают в дорсальное литотомическое положение. Ноги фиксируют таким образом, чтобы угол между разведенными левым и правым бедром составлял 90 градусов . Нижние конечности должны быть согнуты в коленных суставах под прямым углом (Рисунок 6).
Спинальную анестезию получили 73,2% пациентов, а комбинированный интубационный и внутривенный наркоз - 26,8%. Выбор анестезии был обусловлен соматическим статусом пациента, технической невозможностью введения препаратов в спинальное пространство либо отказом пациентов от данной процедуры.
Брахитерапию выполняли закрытым промежностным доступом Имплантацию источников следует начинать с самого верхнего ряда. Это необходимо для предотвращения артефактов изображения тенями от ранее имплантированных микроисточников. После того, как игла проведена через соответствующее отверстие координатной решетки, и кончик иглы оказывается в плоскости сканирования, на экране УЗ аппарата появляется яркая точка. Она должна совпасть с соответствующей координатой или быть удаленной от нее не более, чем на 1-2 мм. В противном случае следует извлечь иглу и повторить введение (Рисунок 7). Коррекцию иглы при введении можно осуществить ее вращением относительно оси, при этом скошенный кончик вызывает отклонение иглы в сторону, противоположную скосу. Второй путь – изгиб иглы при введении. После того, как игла оказалась в правильной позиции, ее следует подтянуть так, чтобы исчез эхосигнал. Затем, УЗ-датчик переключается в режим продольного сканирования для выведения изображения в саггитальной плоскости, таким образом игла устанавливают на необходимую глубину. Для извлечения из иглы микроисточников, следует одной рукой неподвижно держать мандрен, а саму иглу медленно извлечь. Быстрое извлечение иглы приводит к смещению микроисточников и нарушению плана имплантации.
При введении каждой иглы хирург и ассистент контролируют координату, число микроисточников, глубину введения. Все действия хирурга и ассистента дублируют голосом и контролируются физиком. Обязательно называются число имплантов в игле, обозначают координаты, уровень, на который следует ввести микроисточники. Таким образом исключают возможные ошибки имплантации.
При имплантации микроисточников в латеральные верхние координаты иногда возникают проблемы, связанные с тем, что эти части ПЖ закрыты лонной дугой и игла упирается в кость . Этой ситуации можно избежать, проверив доступность данных участков ПЖ для имплантации сразу после обезболивания пациента путем проведения иглы-зонда в передне-латеральные отделы железы. В случае перекрытия, следует изменить укладку пациента, уменьшив угол между бедрами и туловищем.
По окончании операции выполняют рентгенографию малого таза с целью послеоперационного контроля расположения микроисточников.
Для брахитерапии использовали связанные полиглактиновой нитью микроисточники систем «125I Rapid-Strand» («Amersham», Великобритания) и «IsoCord» («Bebig», Германия), которые числом 34 - 119 штук имплантировали в ткань ПЖ.
Анализ лини прогностических факторов на отдаленные результаты лечения низкодозной брахитерапией больных локализованным РПЖ
Одним из важнейших направлений современной онкоурологии является выделение факторов, поз воляющих составить индивидуальный прогноз и определить оптимальную тактику лечения больных РПЖ.
В задачи нашего исследования входило определение значимости исследуемых факторов, для индивидуального прогноза ожидаемой выживаемости больных локализованным РПЖ, получивших низкодозную 125I брахитерапию. Эту оценку мы провели в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials). Длительность наблюдения за пациентами, составила от 60 до 84 мес., что позволило изучить пятилетнюю ББРВ б ольных с использованием метода однофакторного и многофакторного анализа. Прослеженность составила 100%.
Однофакторный анализ включал в себя изучение признаков, имеющих возможное влияние на прогноз продолжительности жизни без рецидива больных локализованным раком предстательной железы после лечения низкодозной брахитерапией.
Первоначально изучили 17 параметров основных клинических и инструментальных признаков, а также дозиметрических показателей у больных до и после проведения брахитерапии. Этими признаками являлись:
- возраст больного;
- вес больного;
- клиническая стадия по TNM;
- объем ПЖ;
- степень дифференцировки опухоли по шкале Gleason;
- ПСА сыворотки крови до лечения;
- плотность общего и свободного ПСА (отношение объема ПЖ к ПСА);
- оценка общего состояния пациента по шкале ЕСОG;
- D90 фактический после имплантации;
- V100 фактический после имплантации;
- число и активность микроисточников;
- послеоперационные осложнения;
- средняя максимальная скорость мочеиспускания (Qmax);
- соотношение лимфоцитов и лейкоцитов периферической крови;
- уровень билирубина сыворотки крови;
- уровень мочевины сыворотки крови;
- уровень креатинина сыворотки крови.
Результаты проведенного однофакторного математического анализа позволили выявить 7 предикторов, в наибольшей степени коррелирующих с пятилетней ББРВ после низкодозной 125I брахитерапии. Такими прогностическими критериями оказались:
- уровень ПСА до лечения;
- объем ПЖ;
- D90 фактический после имплантации;
- V100 фактический после имплантации;
- степень дифференцировки опухоли по шкале Gleason;
- стадия;
- возраст.
В дальнейшем, это послужило базой для проведения многофакторного анализа.
На первом этапе анализа мы оценили ББРВ, в зависимости от каждого отобранного клинического параметра.
В первую очередь б ыли проанализированы данные постимплантационной дозиметрии всех пациентов, перенесших брахитерапию. В среднем 90% объема ПЖ (D90) получило дозу 148,1Гр в первой группе и 123,8 Гр во второй. В общем, из 62 больных I группы в течение первых 5 лет после брахитерапии рецидивы РПЖ у 6 (9,7%) пациентов, во II группе из 61 пациента – у 14 (23,0%). Таким образом, 5-летняя ББРВ после проведения брахитерапии в группе больных, получивших дозу облучения D90140 Гр, была достоверно выше, чем в группе больных с дозой облучения 140 Гр: 90,3% и 77,1% соответственно (р 0,05) (Рисунок 9).
Таким образом, проведенное исследование показало однозначную зависимость между D90 и исходом заболевания для всех пациентов, которые получают больше или меньше 140Гр. D90 является значимым предиктором результата лечения, в частности - для определения продолжительности жизни пациентов без рецидива с локализованным РПЖ.
Еще одним дозиметрическим критерием оценки качества имплантации является V100 - объем, который покрывает 100% лечебная доза (145Гр) [4, 70, 172]. После проведения анализа результатов послеоперационного дозиметрического планирования было отмечено, что V100, составил, в среднем, в I группе больных 89,2±2,6%, во II группе - 79,2±4,64%.
При анализе ББРВ в зависимости от стадии заболевания, нами получены следующие данные: 5-летняя ББРВ в I группе составила при стадии Т1 93,3%, а при стадии Т2 - 87,5% (p = 0,4638) (Рисунок 10). Во II группе 5-летняя ББРВ при стадии Т1 достигнута у 82,1% пациентов, при стадии Т2 - у 72,7% (p = 0,432) (Рисунок 11). Показательно, что у больных локализованным РПЖ различия в стадии по TNM между T1 и T2 не оказали существенного влияния на 5-летнюю ББРВ.
Для решения вопроса о возможном влиянии возраста больных раком предстательной железы на отдаленные исходы этого заболевания мы провели сравнительный анализ показателей безрецидивной выживаемости в двух возрастных когортах: в первую вошли больные в возрасте 65 и младше лет, во вторую – старше 65 лет. Разделение по этому значению связано с тем, что в обеих группах это был примерно средний возраст. Анализируя безрецидивную выживаемость по этому параметру, необходимо отметить, что 5-летняя ББРВ в I группе в возрасте старше 65 лет составила 92,5%, в группе 65 лет и младше – 86,4% - без статистически значимых отличий (p = 0,3942) (Рисунок 12).
Анализ осложнений у больных локализованным РПЖ после брахитерапии
Для оценки лучевых осложнений использовалась классификация, предложенная RTOG/EORTC, так как брахитерапия представляет собой вариант лучевой терапии. Осложнения брахитерапии в основном обусловлены лучевыми повреждениями окружающих тканей. Важными факторами, влияющими на риск возникновения осложнений, являются лучевые нагрузки на критические органы (уретра, прямая кишка) [33, 71, 79].
Современные системы планирования и техника проведения процедуры имплантации позволяет исключить переоблучение уретры (доза не должна превышать 217 Гр ). Обычно большинство пациентов после п роцедуры брахитерапии отмечают так называемую «ирритативную симптоматику», которая хорошо подда ется коррекции 1-адреноблокаторами и нестероидными противовоспалительными средствами.
Оценка осложнений брахитерапии у 123 пациентов показала, что в раннем периоде к наиболее значимым симптомам со стороны нижних мочевых путей относится дизурия, которая в 1 группе отмечалась у 36 (58,1%) больных, во 2 группе – у 22 (36,0%), при этом выявлены статистически значимые различия между группами (р 0,05) (Таблица 8).
В этой связи, при отборе больных на дооперационном этапе большое внимание уделяется качеству мочеиспускания. Часто встречающейся лучевой реакцией является лучевой уретрит, который отмечен в первой группе у 8 больных (12,9%), во второй группе – у 5 (8,2%) без значимых отличий (р 0,05). В раннем периоде после брахитерапии простатит выявлен у 21 (33,9%) больных первой группы и у 19 (31,1%) – второй группы (р 0,05).
В нашем исследовании частота острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) составила 4,8% у пациентов I группы и 3,3% – во II (р 0,05), что потребовало катетеризации мочевого пузыря. На фоне проводимой лекарственной терапии адекватное самостоятельное мочеиспускание восстановилось через 1-3 недели. Существенную роль в профилактике данного осложнения оказывает проведение послеоперационной терапии 1-адреноблокаторами.
Гематурия, требующая медикаментозного лечения, в ближайшем послеоперационном периоде была отмечена у 3 (4,8%) пациентов I группы и у 2 (3,3%) – во II группе (р 0,05).
Лучевой проктит отмечен у 3,2% пациентов I группы и у 3,3% – во второй (р 0,05).
В заключение необходимо отметить, что частота осложнений со стороны критических органов была несколько выше в I группе (D90 140 Г р), по сравнению со второй (Рисунок 20). Однако, статистически значимые отличия между группами были получены только по показателю дизурии (р 0,05).
Результаты настоящего исследования показали, что брахитерапия РПЖ микроисточниками I является достаточно безопасным методом лечения локализованного РПЖ, приводящим к незначительному числу осложнений и сохраняющим высокое качество жизни пациентов.
Таким образом, низкодозная лучевая терапия с использованием источников I является эффективным и безопасным радикальным методом лечения локализованного РПЖ, с хорошими результатами 5-летнего биохимического контроля заболевания. Эффективность метода во многом зависит от правильного отбора пациентов, с точным морфологическим и клиническим стадированием, учетом уровня сывороточного ПСА, а также размеров ПЖ, при отсутствии признаков выраженной инфравезикальной обструкции. Разработанный оригинальный метод прогнозирования 5-летней ББРВ обладает высокой достоверностью.