Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о возрастном андрогеном дефиците и доброкачественной гиперплазии предстательной железы 19
Глава 2. Возрастной андрогенный дефицит у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы 35
Глава 3. Коррекция возрастного андрогенного дефицита у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы 43
Глава 4. Хирургическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом 57
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 64
Заключение 68
Список сокращений 70
Список литературы 71
- Возрастной андрогенный дефицит у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
- Коррекция возрастного андрогенного дефицита у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
- Хирургическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность темы исследования. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ 2015), средняя продолжительность жизни в развитых странах неуклонно растет. К концу XX столетия средняя продолжительность жизни возросла до 80 лет, а к 2020 году, согласно прогнозам демографов, население планеты постареет в три раза. Это создает предпосылки к увеличению числа работающих мужчин в возрасте 60 лет и старше [Аполихин О.И. и соавт., 2011].
В конце XX–начале XXI века наблюдается заметный рост показателя урологической заболеваемости населения в России. Только за последние 10 лет он возрос почти в 2 раза [Аполихин О.И. и соавт., 2012]. Особенностью урологической заболеваемости является факт ее прироста в группе пожилого возраста, причём выявляются запущенные формы заболеваний [Севрюков Ф.А. и соавт., 2011].
Наиболее распространённое урологическое заболевание в популяции мужчин старшего и пожилого возраста — доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) (EAU, 2010). ДГПЖ является одним из заболеваний, которые непосредственно связаны с процессом старения мужчины, и хотя сама гиперплазия простаты не представляет угрозы жизни больного, ее клинические проявления значительно снижают качество жизни. В связи с этим социальная и экономическая значимость проблемы ДГПЖ усиливается [Аполихин О.И. и соавт., 2013].
Степень разработанности темы. Научные достижения последних лет открыли новую эру в лечении ДГПЖ. Фундаментальные исследования в области гормональной регуляции, физиологии, генетики, молекулярной биологии, медицинской физики и других наук позволяют по-новому смотреть на проблему ДГПЖ и применять различные виды лечения этого заболевания [Калинченко С.Ю. и соавт., 2013].
Отмечается интерес к изучению возрастных гормональных изменений в
репродуктивной системе мужчины. Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) встречается у 10-35% мужчин в возрасте старше 40 лет и у 50% лиц старше 60 лет [Тюзиков И.А., 2013].
Несомненно, существует взаимосвязь причинных факторов возрастных эндокринологических изменений и ДГПЖ, но на сегодняшний день в литературных источниках можно встретить лишь отдельные упоминания об этом. [Калинченко С.Ю. и соавт., 2012].
Использование препаратов тестостерона для восстановления низкого уровня эндогенного тестостерона в крови дискутабельно и требует дальнейших научных исследований [Калинченко С.Ю. и соавт., 2012].
Между тем, симптомокомплекс, развивающийся на фоне ДГПЖ, зачастую связан как с проявлениями самой гиперплазии простаты, так и с сопутствующими патологическими состояниями, и не в последнюю очередь с ВАД, который является компенсаторной реакцией, направленной на увеличение образования 5-дигидротестостерона на фоне сниженного уровня тестостерона [Калинченко С.Ю. и соавт., 2013].
Не всегда консервативное и оперативное лечение больных с ДГПЖ дает удовлетворительные результаты. Это связано с такими причинами, как сочетание ДГПЖ и инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы, семенных пузырьков, органов мочевыделительной системы, изменение состояния мочевых путей за счет длительной инфравезикальной обструкции, наличием гиперактивного мочевого пузыря, андрогенного дефицита.
Анализ литературы свидетельствует, что специфические методы предупреждения и профилактики ДГПЖ на сегодняшний день отсутствуют.
Одним из наименее изученных факторов при ДГПЖ является андрогенная недостаточность. Влияние возрастного снижения уровня андрогенов на течение ДГПЖ, в том числе на фоне проводимого консервативного и оперативного лечения, в настоящее время изучено недостаточно. Не разработаны принципы лечения андрогенного дефицита при ДГПЖ, хотя очевидно, что низкий уровень тестостерона и связанные с этим проявления в ряде случаев оказывают
негативное влияние на течение и исход лечения ДГПЖ [Parsons J.K., 2011].
Выбор тактики лечения ДГПЖ зависит от многих факторов медицинского, экономического и социального характера. В настоящее время недостаточно данных для определения «золотого стандарта» лечения ДГПЖ для каждого конкретного пациента. Решение, которое принимается в повседневной медицинской практике, часто основывается на персональном опыте и умозаключениях врача [Калинченко С.Ю. и соавт., 2013].
Все вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.
Цель работы: улучшить исходы лечения и повысить качество жизни больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы в сочетании с возрастным андрогенным дефицитом.
Задачи исследования:
-
Выяснить частоту возникновения возрастного андрогенного дефицита у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
-
Изучить влияние препаратов тестостерона на клинику доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов, получающих стандартную консервативную терапию -адреноблокаторами.
-
Оценить влияние хирургических вмешательств на предстательной железе по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы на уровень общего тестостерона.
-
Оценить влияние гормонзаместительной терапии препаратами тестостерона на течение раннего послеоперационного периода у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и возрастным андрогенным дефицитом.
-
Изучить зависимость уровня тестостерона от послеоперационного рецидива доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Научная новизна. Мы выяснили, что у 67% мужчин с ДГПЖ встречается ВАД, у 90% пациентов с рецидивом ДГПЖ выявляется низкий уровень тестостерона.
Назначенная гормональная заместительная терапия (ГЗТ) современными
препаратами тестостерона в комплексе с -адреноблокаторами способствует снижению выраженности симптомов ДГПЖ по шкале IPSS на 44,1%, уменьшению объема предстательной железы в среднем на 17,7%, уменьшению размеров аденоматозных узлов на 12,3% и уменьшению объема остаточной мочи на 57,4%.
Получены приоритетные данные о том, что у больных ДГПЖ и ВАД на фоне ГЗТ улучшаются показатели эректильной функции (по шкале МИЭФ-5) в среднем на 38,7%, и в 2 раза повышается индекс качества жизни.
Впервые выяснено, что у пациентов с ДГПЖ уровень общего тестостерона снижается в раннем послеоперационном периоде в среднем на 21,8% после ЧПАЭ и на 30,6% после ТУР, причем динамика не зависит от исходного уровня тестостерона и объема удаленной ткани простаты.
Назначение ГЗТ в раннем послеоперационном периоде после аденомэктомии у пациентов с низким уровнем тестостерона сокращает сроки восстановления жизненных функций организма и улучшает качество жизни оперированных пациентов.
Теоретическая и практическая значимость. Показано, что у мужчин с ДГПЖ имеется высокая частота приобретенного андрогенного дефицита (порядка 37%). После оперативных вмешательств на предстательной железе коррекция ВАД способствует благоприятному течению послеоперационного периода и улучшает качество жизни оперированных пациентов.
Обоснованы показания и эффективность ГЗТ у больных с ДГПЖ. Нами получено подтверждение, что использование препаратов тестостерона в комплексной терапии с -адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ обеспечивает уменьшение выраженности симптомов и уменьшение объема предстательной железы.
ГЗТ у больных с сочетанием ДГПЖ и ВАД улучшает эректильную функцию и способствует повышению качества жизни.
Методология и методы исследования. Исследование выполнено в 2008– 2014 гг. на кафедре урологии с курсом онкоурологии ФПК МР ФГАОУ ВО
«Российский университет дружбы народов» (зав. кафедрой – д.м.н. Костин А.А.), отбор пациентов для исследования производили в урологическом отделении Республиканского клинического госпиталя ветеранов войн, г. Грозный (гл. врач — Дудаев Р.И.).
Общее количество пациентов, принявших участие в исследовании составило 193 человека.
Критерии включения пациентов в исследование были следующие: возраст от 45 до 90 лет, документированная ДГПЖ, согласие на включение в исследование.
Критериям исключения соответствовали пациенты: с хроническими заболеваниями в стадии обострения; с нарушениями функции печени; принимавшие ингибиторы 5-редуктазы и/или антиандрогены в течение последних 6 месяцев; с перенесенными операциями на органах мошонки; с онкозаболеваниями; с заболеваниями, сопровождающимися гипогонадизмом; с первичным гипогонадизмом; с иными заболеваниями, приводящими к снижению секреции тестостерона.
В соответствии с определенными нами задачами исследования, мы разделили работу на 4 независимых этапа:
-
этап (n=94) — скрининг уровня общего тестостерона крови у мужчин с ДГПЖ;
-
этап (n=44) — изучение влияния современных препаратов тестостерона на течение ДГПЖ;
3 этап (n=33) — оценка влияния хирургического вмешательства на
предстательной железе при ДГПЖ на уровень общего тестостерона крови;
4 этап (n=22) — изучение уровня общего тестостерона в крови у пациентов
в позднем послеоперационном периоде (2 и более лет).
Препараты назначали в соответствии с показаниями, зарегистрированными в инструкции.
Все использованные в работе методики лечения были стандартными и одобренными для применения в клинической практике на территории РФ.
Средний возраст больных в первой группе составил 61,3+5,5 года.
Всем пациентам выполняли стандартное обследование, которое включало в себя: сбор анамнеза, объективный осмотр, пальцевое ректальное исследование простаты, лабораторные исследования (простатспецифический антиген, общий анализ крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи, бактериологический посев мочи на микрофлору с определением чувствительности к антибиотикам, секрет предстательной железы). По показаниям проводили ПЦР-диагностику инфекций, передаваемых половым путем.
Всем пациентам проводили УЗИ предстательной железы, мочевого пузыря, почек, КТ брюшной полости, измеряли суммарный балл по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35-балльной шкале (IPSS). Оценивали качество жизни по 6-балльной шкале (Qol) и выраженность возрастных симптомов мужчины по AMS-опроснику. Кроме этого, определяли качество эректильной функции по шкале МИЭФ-5.
С целью выявления сопутствующего ВАД, пациентам проводили гормональное исследование с определением уровня общего тестостерона методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Соответственно уровню тестостерона крови пациенты 1-ой группы были разделены на две подгруппы:
подгруппа 1.1 – пациенты с уровнем тестостерона ниже 3,5 нг/мл (n=63);
подгруппа 1.2 – пациенты с уровнем тестостерона выше 3,5 нг/мл (n=31). Основными параметрами сравнительной характеристики пациентов с
сочетанием ДГПЖ и ВАД (подгруппа 1.1) и пациентов с ДГПЖ и нормальным уровнем тестостерона (подгруппа 1.2) были: продолжительность симптоматики ДГПЖ, объем предстательной железы, размер аденоматозных узлов, объем остаточной мочи, уровень ПСА, результаты анкетирования (по шкалам IPSS, AMS, Qol и МИЭФ-5).
Мы оценивали распространенность сопутствующей патологии у пациентов подгрупп 1.1 и 1.2, которая была представлена такими заболеваниями, как
ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет II типа (СД II), метаболический синдром (МС) и мочекаменная болезнь (МКБ).
На втором этапе исследования изучали влияние современных препаратов тестостерона на течение ДГПЖ. Для этого была сформирована группа из 44 пациентов с сочетанием таких патологических состояний, как ДГПЖ и ВАД.
Эти пациенты были сопоставимы по возрасту, характеру течения ДГПЖ и общему соматическому состоянию.
Для реализации поставленной задачи пациенты этой группы были стратифицированы на две подгруппы.
подгруппу 2.1 (основную) составили пациенты (n=22), которым проводили ГЗТ;
подгруппу 2.2 (контрольную) составили пациенты (n=22), которым ГЗТ не проводили.
Лечение пациентов 2-ой группы было направлено, в первую очередь, на устранение ирритативной и обструктивной симптоматики. Симптоматическое лечение проводили препаратами группы -адреноблокаторов. В ходе исследования отдавали предпочтение тамсулозину в дозировке 0,4 мкг 1 раз утром, учитывая удобство его применения, отсутствие необходимости титрования дозы и его хорошую переносимость.
ГЗТ пациентам подгруппы 2.1 назначали после тщательного обследования и исключения рака предстательной железы, рака грудной железы и заболеваний печени.
Для коррекции уровня общего тестостерона крови использовали тестостерона ундекоат 1000 мг , который вводили внутримышечно один раз в 8 недель. Продолжительность этого этапа исследования составила 9 месяцев.
Аналогично предыдущему этапу мы сравнивали в подгруппах объем предстательной железы, размер аденоматозных узлов, объем остаточной мочи; оценивали уровни ПСА и половых гормонов. Половые гормоны и ПСА в основной группе оценивали на сроках 3, 6 и 9 месяцев, а в контрольной группе —
только на сроке 9 месяцев и сравнивали с изначальными показателями, полученными до начала исследования.
Помимо этого, анализировали возможные побочные эффекты у пациентов, принимавших ГЗТ.
Чтобы оценить влияние хирургического вмешательства на предстательной железе по поводу ее доброкачественной гиперплазии на уровень общего тестостерона крови, была сформирована третья группа из 33 пациентов с уровнем тестостерона ниже 3,5 нг/мл.
В сроке до 10 дней до плановой госпитализации всем пациентам было проведено стандартное предоперационное обследование, анкетирование по шкалам IPSS, Qol и AMS.
У всех 33 пациентов этой группы показатель тестостерона был ниже 3,5 нг/мл, в среднем он составил 2,5+0,6 нг/мл.
Операцию выполняли двумя методами: методом трансуретральной резекции предстательной железы (ТУР) при объеме предстательной железы до 70 см3 и методом чрезпузырной аденомэктомии (ЧПАЭ) при объеме более 70 см3. Следует отметить, что 20 пациентам выполнена ТУР предстательной железы, а 13 пациентам выполнена ЧПАЭ.
Чтобы оценить влияние ГЗТ на течение раннего реабилитационного периода после оперативного лечения ДГПЖ у больных с андрогенным дефицитом, мы разделили пациентов на 2 подгруппы (подгруппа 3.1 и 3.2).
Подгруппу 3.1 (основную) составили 14 человек, которым проводили ГЗТ тестостероном. Подгруппу 3.2 (контрольную) составили 14 человек, которым ГЗТ не проводили. Пять пациентов от участия в этом этапе исследования отказались.
В качестве лекарственного препарата для ГЗТ в раннем послеоперационном периоде применяли тестостерон в виде геля, который наносили утром с 8 до 11ч на кожу плеча. ГЗТ проводили в течение 6 недель.
Течение раннего реабилитационного периода оценивали по результатам анкетирования пациентов, которое проводили 1 раз в неделю в течение последующих 6 недель. Для оценки восстановительного периода использовали
шкалы IPSS, Qol и AMS. Так же определяли уровень общего тестостерона крови у пациентов в первые трое суток после операции и через 6 недель.
Четвертым этапом нашего исследования было изучение уровня концентрации общего тестостерона в крови у пациентов в позднем послеоперационном периоде (более 2 лет).
Для решения поставленной задачи была сформирована группа из 22 мужчин. Пациентов для этой группы отбирали из диспансерной группы. Длительность послеоперационного периода составила от 2 до 5 лет.
В первую подгруппу включили пациентов с рецидивом, а во вторую подгруппу пациентов, у которых не было рецидива ДГПЖ. Далее пациентов обеих подгрупп стратифицировали с учетом вида оперативного вмешательства еще на 2 подгруппы: 1А (5 человек) — пациенты с рецидивом после ТУР, подгруппа 1В (5 человек) — пациенты с рецидивом после ЧПАЭ; подгруппа 2А (7 человек) — пациенты без рецидива после ТУР, подгруппа 2В (5 человек) — пациенты без рецидива после ЧПАЭ.
Мы оценивали суммарный балл по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35-балльной шкале (IPSS), качество жизни по 6-балльной шкале (Qol). Количественно оценивали выраженность возрастных симптомов мужчины по AMS-опроснику и качество эректильной функции у пациентов по шкале МИЭФ-5.
У пациентов измеряли объем предстательной железы (см3), объем остаточной мочи (мл), размер аденоматозных узлов (мм), уровни ПСА (нг/мл) и общего тестостерона (нг/мл).
Положения, выносимые на защиту:
1. Частота возрастного андрогенного дефицита у мужчин с
доброкачественной гиперплазией предстательной железы отмечена у 67% в
дооперационном периоде при скрининговом обследовании мужчин в возрасте от
45 до 90 лет.
2. Назначение препаратов тестостерона в комплексе с лекарственными
препаратами группы -адреноблокаторов у больных с доброкачественной
гиперплазией предстательной железы и возрастного андрогенного дефицита уменьшает объем предстательной железы, объем остаточной мочи, выраженность симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, возрастных симптомов мужчины и увеличивает индекс качества жизни.
-
Хирургическое вмешательство на предстательной железе по поводу ее доброкачественной гиперплазии сопровождается снижением уровня общего тестостерона сыворотки крови и это не зависит от исходного уровня тестостерона и объема удаленной ткани простаты.
-
Заместительная гормональная терапия у пациентов с низким уровнем тестостерона в раннем послеоперационном периоде после аденомэктомии способствует благоприятному течению восстановительного периода.
-
Рецидив доброкачественной гиперплазиии предстательной железы после аденомэктомии сопровождается андрогенным дефицитом в 90% случаев.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Статистическую обработку результатов проводили на компьютере c использованием пакета статистических программ БИОСТАТИСТИКА, предназначенных для статистической обработки результатов медицинских исследований.
Результаты представлены в виде M+m. Степень достоверности (критерий t) определяли по таблице Student. Различия считали достоверными при значениях p<0,05, то есть доверительный интервал был менее 95%.
Основные положения диссертации, выводы и практические рекомендации внедрены в практическую работу Республиканского клинического госпиталя ветеранов войн, г. Грозный (гл. врач — Дудаев Р.И.).
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно, внедрены в учебный процесс кафедры урологии с курсом онкоурологии ФПК МР ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (зав. кафедрой – д.м.н. Костин А.А.).
Результаты работы представлены, обсуждены и одобрены на Российско-Кубинском андрологическом форуме (Гавана, 2011 год); конференции Российской
Ассоциации Репродукции Человека (Санкт-Петербург, 2011 год); конференции «Фундаментальная и практическая андрология» (Москва, 2014 год). Работа апробирована на совместном заседании кафедры урологии и оперативной нефрологии с курсом онкоурологии медицинского факультета РУДН, кафедры урологии с курсом онкоурологии и клинической андрологии ФПК МР РУДН.
Участие автора в сборе первичного материала и его обработке — 100%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 — в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 80 страницах и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, которые содержат результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 9 рисунками. Указатель литературы включает 86 печатных источников, из них 25 на русском языке, 61 на иностранных языках.
Возрастной андрогенный дефицит у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
Трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР). Симптоматическое лечение проводили препаратами группы альфа адреноблокаторов. В ходе исследования мы использовали тамсулозин в дозировке 0,4 мг 1 раз в день утром, учитывая удобство его применения, отсутствие необходимости титрования дозы и его хорошую переносимость. Следует отметить, что все пациенты в ходе исследования принимали лекарственные препараты группы альфа–адреноблокаторов. Части больным после хирургического лечения и некоторым пациентам на фоне консервативного симптоматического лечения ДГПЖ с учетом уровня общего тестостерона сыворотки крови проведена ЗГТ с использованием современных препаратов тестостерона — внутримышечные инъекции тестостерона ундеканоата проводили по схеме, предложенной фирмой-производителем (1000 мг каждые 8 недель внутримышечно).
О безопасности проводимого лечения судили по данным уровня ПСА крови, биохимическим показателям крови (общий билирубин, АлТ и АсТ, холестерин, триглицериды, амилаза, мочевина, креатинин, глюкоза), по данным общего анализа крови, по результатам УЗИ предстательной железы, а так же по частоте нежелательных и побочных явлений, связанных с лечением.
Показанием к хирургическому лечению у пациентов было наличие ДГПЖ, проявляющее себя симптомом остаточной мочи 50 мл и более, симптомами странгурии, поллакиурии и ноктурии. При объеме предстательной железы до 70 см3 выполняли ТУР предстательной железы, а при объеме более 70 см3 проводили ЧПАЭ. ЧПАЭ выполняли следующим способом: производили нижнесрединный разрез до 7 см, послойно выделяли переднюю стенку мочевого пузыря. Мочевой пузырь вскрывали между двумя держалками. Производили ревизию мочевого пузыря, затем пальцевое вылущивание аденоматозных узлов. Ложе аденомы ушивали двумя кетгутовыми швами. Контроль гемостаза. При удовлетворительном гемостазе устанавливали цистостомическую трубку. Стенку мочевого пузыря ушивали викриловыми швами. Подключали орошение. Резиновый выпускник в Ретциево пространство. Рану ушивали послойно. Швы на кожу. Асептическая повязка. Аденоматозные узлы отправляли на гистологическое исследование.
Средняя продолжительность ЧПАЭ составила 50±15минут. Трансуретральную резекцию ДГПЖ выполняли с помощью эндоскопической стойки и инструментария фирмы «STORZ».ТУР проводили по следующей методике: под спинномозговой анестезией по уретре вводили тубус резектоскопа. Проводили осмотр задней уретры. последовательную резекцию аденомы простаты с непрерывным гемостазом. Фрагменты удаленной ткани эвакуировали из мочевого пузыря. Резектоскоп удаляли, по уретре устанавливали двух- или трехходовой катетер Фолей. Баллон раздували соответственно размеру удаленной ткани. Производили натяжение уретрального катетера на 2 часа. При удовлетворительном гемостазе налаживали постоянное орошение мочевого пузыря. Резецированные фрагменты простаты отправляли на гистологическое исследование. Средняя продолжительность ТУР ДГПЖ составляла 35±5 минут. После оперативного лечения проводили симптоматическую терапию (обезболивании и поддержании адекватной гемодинамики, функции дыхания, гомеостаза). Также проводили профилактику осложнений и в первую очередь — обострения хронического пиелонефрита и хронического простатита.
Дизайн исследования. В соответствии с определенными нами задачами исследования, работу разделили на 4 независимых этапа:
С целью выявления больных с сопутствующим ВАД пациентам проведено определение уровня общего тестостерона, эстрадиола, пролактина и уровня базальной секреции гонадотропинов крови для дифференциальной диагностики характера имеющегося гипогонадизма.
Также мы оценивали распространенность сопутствующей патологии у пациентов подгрупп 1.1 и 1.2, которая была представлена такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет II типа (СД II), метаболический синдром (МС) и мочекаменная болезнь (МКБ). Данные нозологии были выбраны как они наиболее часто сопутствующие ВАД.
На втором этапе исследования мы изучали влияние современных препаратов тестостерона на течение ДГПЖ. Для этого была сформирована группа из 44 пациентов с сочетанием таких патологических состояний, как ДГПЖ и
Лечение пациентов 2-й группы было направлено, в первую очередь, на устранение ирритативной и обструктивной симптоматики. Симптоматическое лечение проводили препаратами группы альфа-адреноблокаторов. В ходе исследования мы отдавали предпочтение тамсулозину в дозировке 0,4 мкг 1 раз в день утром, учитывая удобство его применения, отсутствие необходимости титрования дозы и хорошую переносимость. ЗГТ пациентам подгруппы 2.1 назначали после тщательного обследования и исключения рака предстательной железы, рака грудной железы и заболеваний печени.
Для коррекции уровня общего тестостерона в крови использовали современный лекарственный препарат тестостерона – Небидо (тестостерона ундекоат), который мы вводили внутримышечно один раз в 8 недель.
Продолжительность этого этапа исследования составила 9 мес. Аналогично предыдущему этапу мы сравнивали в подгруппах объем предстательной железы, размер аденоматозных узлов, объем остаточной мочи; оценивали уровни ПСА и половых гормонов. Половые гормоны и ПСА в основной группе оценивали на сроках 3, 6 и 9 мес, а в контрольной группе только на сроке 9 мес и сравнивали с изначальными показателями, полученными до начала исследования.
Коррекция возрастного андрогенного дефицита у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
На сегодняшний день остается спорным вопрос, могут ли андрогены ускорить прогрессирование субклинического рака предстательной железы и ДГПЖ [45].
Чтобы дать ответ на этот вопрос, необходимо более углубленное понимание патофизиологических процессов в организме мужчины с ДГПЖ.
ДГПЖ имеет много распространенных синонимов: аденома предстательной железы, дисгормональная аденоматозная простатопатия, аденома краниальной части предстательной железы, периуретральная аденома, узловая гиперплазия предстательной железы, аденома парауретральных желез. Единого и четкого определения доброкачественной гиперплазии на сегодняшний день нет [57].
Тем не менее, под ДГПЖ понимают узелковую пролиферацию стромальной и железистой ткани, которая возникает почти у всех пожилых мужчин [59,69].
Данные о распространенности ДГПЖ варьируют в широких пределах. У мужчин в возрасте от 40 до 49 лет частота развития ДГПЖ составляет 11,3–25%, в 50 лет – 14%–30%, а к 60 годам уже 25–50% мужчин имеют клинические проявления ДГПЖ, требующие лечения [69].
Гистологически ДГПЖ впервые верифицируется у мужчин старше 40 лет, в 50-летнем возрасте обнаруживается у 40% мужчин и у 90% мужчин в возрасте старше 80 лет [11].
Несмотря на достигнутые в последнее время успехи в познании этиологии и патогенеза ДГПЖ, механизм возникновения этого заболевания так до конца и не раскрыт. Нет убедительных доказательств связи между развитием ДГПЖ и какими-либо факторами, за исключением возраста и функции яичек [31,53].
Весьма вероятно, что возникновение ДГПЖ зависит от наследственных факторов, но конкретных данных пока нет. Нет единой теории, объясняющей все звенья патогенеза данного заболевания и поэтому на сегодняшний день общепринята полиэтиологическая концепция возникновения данного заболевания [31,83]. Существует мнение, что развитие ДГПЖ является следствием дисбаланса циркулирующих половых гормонов в процессе старения мужского организма [57]. Еще в 1940 г. Huggins C. и Stevens R.A. выявили связь между объемом предстательной железы и гормональным статусом. О том, что основная роль в развитии гиперплазии простаты принадлежит андрогенам, говорил Дунаевский Л.И. в 1959 г.. Это подтверждают многочисленные исследования, в которых установлено, что предстательная железа является гормонально зависимым органом, находящимся под контролем гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, а ее рост, развитие и функция прямо зависят от уровня плазменного тестостерона [54,58].
Особенно важно понять процессы, в результате которых происходит нарушение локальных механизмов регуляции нормального клеточного роста предстательной железы. Владение знаниями этих тонких механизмов позволяет абсолютно объективно выбрать наиболее подходящие лекарственные препараты, чтобы достичь максимального лечебного эффекта в каждом конкретном случае [24,31,76].
В настоящее время основными этиопатогенетическими моментами ДГПЖ с различной степенью вероятности принято считать следующие.
Гормональная теория утверждает, что рост предстательной железы, размер и секреторная функция регулируются тестостероном сыворотки крови, который в предстательной железе превращается в дигидротестостерон. Развитие ДГПЖ связывают с патологическим накоплением дигидротестостерона в предстательной железе. Однако Kofi и Walshв 1997 г. показали, что ДГПЖ у человека возникает при нормальной концентрации дигидротестостерона в предстательной железе. В этой связи высказано предположение, что рост предстательной железы зависит от синергизма между эстрогенами и андрогенами, а также другими стероидными гормонами и факторами роста.
В литературе также обсуждается и “статико-динамическая” теория: механическое сдавление уретры с разной степенью инфравезикальной обструкции и динамический компонент за счет повышения тонуса гладких мышц простаты и шейки мочевого пузыря через раздражение -адренорецепторов. Эту теорию сначала представил Кane в 1979 г., а позже развили Lepor и Shapiro в 1985 г. Они определили отношение стромы к эпителию в предстательной железе у здорового мужчины — примерно 2:1, а при ДГПЖ — примерно 5:1. Усилия этих авторов привели к широкому применению селективных -адреноблокаторов для ослабления симптомов ДГПЖ [49].
Некоторые авторы в развитии ДГПЖ важную роль отводят воспалению. На это указывает наличие Т- и В-лимфоцитов и макрофагов в строме аденоматозных узлов при ДГПЖ. Эти клетки аккумулируются вокруг выводных протоков желез и могут приводить к их разрыву. В настоящее время факторы, которые поддерживают эту инфильтрацию неизвестны. Авторы, изучавшие роль воспаления пришли к выводу, что пациенты, у которых имеется воспаление, более склонны к развитию наиболее выраженных симптомов ДГПЖ и чаще нуждаются в инвазивных методах лечения. Изучалась также связь С-реактивного белка как неспецифического маркера воспаления и ДГПЖ. Оказалось, что у больных с повышенным уровнем С-реактивного белка чаще ДГПЖ проявляется тремя и более симптомами [67].
Хирургическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом
Оценка качества жизни по шкале Qol в ходе исследования менялась следующим образом: 1-ая подгруппа пациентов в начале исследования оценивало качество жизни в 4,2 ±1 балла, 2,9±1,0 балла (качество жизни через 3 месяца - 2,5±0,5 через 6 месяцев - 1,6±1,0 и через 9 месяцев оценка качества жизни по 6-бальной шкале составила 1,6±0,6 баллов, что в 2 раза выше, чем до ЗГТТ. 2-ая подгруппа пациентов изначально оценивала качество жизни в 4,5± 1,0 балла, а через 9 месяцев – пациентов второй подгруппы улучшилось на 35,1%).
При оценке выраженности клинических проявлений частичного ВАД в первой подгруппе пациентов определились следующие показатели: исходно средний балл по опроснику AMS составил 46,1±6, что соответствует определению «средней выраженности», через 3 месяца от начала ЗГТТ этот показатель составил 39,6±5,2 балла, что меньше на 14,1%, однако соответствует «средней выраженности» проявлений возрастных симптомов мужчины. Через 6 месяцев от начала ЗГТТ средний балл по опроснику AMS составил 32,3 – проявления возрастных симптомов «слабо выражены» и через 9 месяцев этот показатель составил 28,1 балла, что меньше на 18 баллов (-39%) от исходного показателя. Во второй подгруппе пациентов исходно средний балл по AMS был 45,3±8, а через 9 месяцев составил 49,5± 5,1балла, что на 4,2 балла больше (+9,3%).
Средний балл по шкале МИЭФ-5 в начале исследования у пациентов 1-ой подгруппы был 15,0±3,1, что соответствует умеренно-легкой степени выраженности, у пациентов 2-ой подгруппы – 15,4±2,5. Через 9 месяцев результаты анкетирования по шкале МИЭФ-5 были следующими: в 1-ой подгруппе пациентов средний балл составил 20,8±2,2, что больше исходного показателя на 38,7%, а во 2-ой подгруппе – составил 16,1±0,9 баллов, что больше на 4,5% (Таблица 13).
Эффективность проведенной гормональной заместительной терапии тестостероном демонстрируем клиническими наблюдениями. Пациент К., 52 лет, обратился с жалобами на учащенное, периодически затрудненное мочеиспускание, слабый напор струи мочи, никтурию до 3-х раз, неудовлетворительную эрекцию, плохой сон, повышенную раздражительность и нервозность. Вышеописанные жалобы нарастали постепенно в течение двух месяцев. Ранее у уролога данный пациент не обследовался и не лечился. Было проведено детальное обследование пациента. При пальцевом ректальном исследовании простаты отмечалось увеличение ее размеров, консистенция однородная плотноэластическая, срединная бороздка сглажена, пальпация безболезненная. По данным УЗИ объем мочевого пузыря 160 мл, объем остаточной мочи 39 мл, контуры мочевого пузыря ровные, в просвет выступает «средняя» доля, размеры предстательной железы 36х42х46 мм, объем - 36,2 мл, эхоструктура изменена, эхогенность снижена, периуретрально – кальцинаты, в левой доле определялось объемное образование 8х14 мм. Уровень ПСА в сыворотке крови – 0, 43 нг/мл. Уровень общего тестостерона сыворотки крови – 2,69 нг/мл, лютеинизирующий гормон (ЛГ) – 6,67 ме/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – 8 МЕ/мл, пролактин – 11,1нг/мл, эстрадиол – 36,5 пг/мл. Биохимические показатели крови (глюкоза, общий белок, мочевина, креатинин, общий билирубин, АЛТ, АСТ, холестерин, триглицериды), общий анализ крови (ОАК) и общий анализ мочи (ОАМ) были в пределах нормы. Выраженность симптоматики нарушенного мочеиспускания оценивали по шкале симптомов IPSS, что составило 17 баллов. Общая сумма баллов по шкале оценки симптомов ВАД составила 42 балла. Качество жизни больного по шкале Qol оценено в 5 баллов, что соответствует определению «плохо». Пациенту была назначена ЗГТ на фоне симптоматического лечения ДГПЖ. В качестве симптоматической терапии ему назначен тамсулозин в дозировке 0,4 мг 1 раз утром в течение 3 месяцев. Через 9 месяцев от начала ЗГТТ при пальцевом ректальном исследовании простаты определялись ее нормальные размеры, доли железы симметричные, края ровные, консистенция однородная, плотноэластическая, срединная бороздка выражена, пальпация безболезненная. Результаты УЗИ предстательной железы: размеры простаты 34х27х30 мм, объем 14,3см3, эхоструктура нормальная, дополнительных образований не лоцируется, периуретрально – кальцинаты, при ЦДК кровоток не изменен. ПСА – 0,7 нг/мл. Общий тестостерон – 6,9 нг/мл, ЛГ – 5,8 ме/мл, ФСГ – 6,1 МЕ/л, пролактин – 5,7нг/мл. Эстрадиол – 32,1 пг/мл. В биохимических показателях крови, ОАК и ОАМ отрицательной динамики не зафиксировано. IPSS – 0 баллов. Общая сумма баллов по шкале оценки симптомов ВАД – 25. Кроме того, больным было отмечено значительное повышение либидо и удовлетворенности половым актом. До начала проведения ЗГТ балл по шкале МИЭФ-5 был 16, а через 3 месяца от начала лечения – 24 балла. Индекс оценки качества жизни по шкале Qol – 0, что соответствует определению «прекрасно».
Обсуждение полученных результатов
Несмотря на то, что в практической медицине прочно утвердилось ошибочное мнение о доминирующей роли андрогенов в развитие ДГПЖ, мы провели исследование, в котором доказали, что у большого процента мужчин с ДГПЖ имеется сниженный уровень тестостерона.
Среди 94 обследуемых нами мужчин с ДГПЖ в возрасте от 45 до 90 лет низкий уровень тестостерона был выявлен у 63 пациентов (67%) , а нормальный уровень тестостерона у 31 человека (33%).
При этом патологического повышения уровня пролактина, характерного для заболеваний гипофиза и ЛГ, характерных для врожденного гипогонадизма ни у одного из обследуемых нами пациентов отмечено не было.
При сравнении пациентов с ДГПЖ и ВАД и пациентов с ДГПЖ без ВАД обращает на себя внимание, что пациенты с низким уровнем тестостерона моложе пациентов с нормальным уровнем тестостерона (59,2+6,0 и 64,0+5,7 лет), а длительность симптомов ДГПЖ у них примерно одинаковая (5,0+3,6 и 4,5+4,0 лет соответственно).
При этом выраженность клинических симптомов ДГПЖ по международной шкале IPSS в среднем на 32% выше у пациентов с ВАД, чем у пациентов без ВАД (18,1+5,0 и 15,9+2,3 баллов соответственно).
Кроме того, пациенты с низким уровнем тестостерона имеют более низкое качество жизни. Показатель качества жизни по шкале Qol у пациентов с ВАД и ДГПЖ на 63% хуже, чем у пациентов с нормальным уровнем тестостерона (4,9+0,5 и 3,1+1,0 балла).
У 62% мужчин с ДГПЖ и низким уровнем тестостерона имеется эректильная дисфункция, в то время как у больных с ДГПЖ и нормальным уровнем тестостерона она встречается только в 29%.
Оценивая сопутствующую патологию у пациентов с ДГПЖ, тоже отмечена отрицательная взаимосвязь между группами пациентов с низким и нормальным тестостероном. В группе пациентов с ВАД чаще встречаются такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа, метаболический синдром и мочекаменная болезнь. Наши исследования показали, что ЗГТ у пациентов с сочетанием таких патологий, как ДГПЖ и ВАД патогенетически обоснована и должна применяться в лечение данной категории пациентов, разумеется, с учетом всех противопоказаний. Коррекция низкого уровня общего тестостерона на фоне симптоматического лечения ДГПЖ способствует регрессии симптомов, связанных с данной патологией простаты и улучшает показатели качества жизни пациентов с сочетанием этих двух патологических состояний. На фоне заместительной терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия и -адреноблокатором у пациентов с ДГПЖ и ВАД через 9 месяцев отмечено: - уменьшение объема предстательной железы на 17,7% - уменьшение размера аденоматозных узлов на 12,3% - уменьшение объема остаточной мочи на 57,4% - клинические проявления ДГПЖ, выражение в баллах по шкале IPSS, уменьшились на 44,1% - качество жизни по шкале Qol улучшилось более чем в два раза - выраженность клинических проявлений возрастных симптомов мужчины уменьшилась на 39% по шкале AMS.
На фоне проводимого лечения уровень общего тестостерона в сыворотке крови увеличивается почти в 2 раза, при этом уровни гонадотропинов, эстрадиола остаются в пределах нормы, а уровень пролактина при его исходном увеличении снижается.
Отмечена тенденция к снижению уровня ПСА в ходе ЗГТ. Так, в группе пациентов, которые находились на гормональной заместительной терапии, уровень ПСА в течение 9 месяцев уменьшился с 1,9+1,0 нг/мл до 1,3+0,4 нг/мл. Клинически повышение уровня тестостерона подтверждалось изменениями, которые отмечали все пациенты, находившиеся на ЗГТ: улучшение общего самочувствия, улучшение настроения, повышение работоспособности и физической нагрузки, кроме того, у пациентов отмечено улучшение качества эрекции. Через 9 мес от начала исследования, у пациентов, находившихся на ЗГТ, увеличился показатель эректильной функции на 38,7%, вычисленный по шкале МИЭФ-5.
Известно, что тестостерон может влиять на вазодилатацию и вазоконстрикцию, как эндотелийзависимым (через увеличение синтеза NO), так и эндотелийнезависимым путем, этим и можно объяснить эффект ЗГТ на эректильную функцию у пациентов с ДГПЖ и ВАД.
В ходе своего исследования мы доказали, что любые хирургические манипуляции на предстательной железе приводят к снижению уровня общего тестостерона в сыворотке крови у мужчин.
Операции по поводу ДГПЖ, такие как ЧПАЭ и ТУР простаты приводят к снижению уровня циркулирующего в крови общего тестостерона на 20-30%% и это не зависит от исходного уровня тестостерона и объема удаленной ткани простаты.
Мы показали, что ЗГТ препаратом тестостерона в виде геле, назначенная в раннем послеоперационном периоде после аденомэктомии позволяет в более ранние сроки восстановить качество мочеиспускания, улучшить показатель качества жизни и восстановить уровень тестостерона крови.
Изучение уровня общего тестостерона у пациентов с рецидивом ДГПЖ показало, что у обследованных нами больных с рецидивом ДГПЖ андрогенный дефицит имеется в 90% случаев.
Назначение ЗГТТ должно быть обоснованным и проводиться только при наличии сниженного уровня тестостерона и жалоб, характерных для данного состояния. Лекарственные препараты тестостерона можно использовать как в виде монотерапии, так и в комплексе с -адреноблокаторами. В настоящем исследовании показано, что препараты тестостерона, назначенные пациенту с ДГПЖ на фоне ВАД оказывают положительное влияние не только на уровень гормонов сыворотки крови, но и способствуют уменьшению объема гиперплазированнй ткани простаты, объема аденоматозных узлов, тем самым, уменьшая и снижая симптомы, связанные с ДГПЖ. Целесообразно назначение тестостерона в раннем послеоперационном периоде у пациентов, которым выполнена трансуретральная резекция ДГПЖ или открытая аденомэктомия, такой подход способствует более гладкому восстановительному периоду.
Возможный риск при использовании препаратов тестостерона у данной категории больных сводится к минимуму при постоянном контакте врача с пациентом и тщательном контроле за лечебным процессом.
Всем мужчинам после 45 лет крайне важно посещать уролога 1 раз в год с проведением таких диагностических процедур, как ПРИ, УЗИ предстательной железы, исследование крови на ПСА и определение уровня тестостерона в крови.
В выборе тактики лечения пациентов с ДГПЖ необходимо помнить, что переходить к оперативным методам лечения можно лишь тогда, когда оказываются полностью исчерпанными возможности консервативного лечения. Действия врача должны быть направлены не только на устранение патологических факторов, но и на поддержание, сохранение и улучшение качества жизни пациента, что обеспечивает современная андрогензаместительная терапия.