Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 18
1.1 Хронический бактериальный простатит: место в современной структуре инфекционно-воспалительных заболеваний предстательной железы, определение, эпидемиология, этиология и основные механизмы патогенеза. 18
1.2 Антимикробная химиотерапия как основной метод современной этиотропной фармакотерапии хронического бактериального простатита: стандартные подходы, клинико-лабораторная эффективность и современные проблемы 25
1.3 Бактериофаги: краткая научная история и современное состояние проблемы. Возможности фаготерапии хронического бактериального простатита . 28
1.4 Эндотелиальная дисфункция как универсальный патогенетический механизм воспалительных заболеваний предстательной железы. Влияние эндотелиальной дисфункции на клиническое течение и результаты фармакотерапии хронического бактериального простатита. 40
1.5 Современные фармакотерапевтические подходы к патогенетической коррекции эндотелиальной дисфункции. Место и новые возможности препаратов женьшеня в комплексной терапии хронического бактериального простатита. 45
1.6 Заключение. 51
Глава II. Материалы и методы исследования 57
2.2. Общая характеристика больных и клинических наблюдений. 59
2.2.1. Характеристика однородности групп исследования по возрасту 59
2.2.3. Характеристика однородности групп сравнения по клинической картине обострения хронического бактериального простатита. 61
2.3. Общая характеристика методов обследования. 63
2.3.1. Традиционный сбор жалоб и анамнеза 63
2.3.2. Оценка клинических симптомов хронического бактериального простатита, выраженности боли и качества жизни пациентов. 64
2.3.3. Оценка нарушений мочеиспускания 65
2.3.4. Оценка психоэмоционального состояния. 65
2.3.5. Оценка состояния эректильной функции. 67
2.3.6. Общефизикальное и специальное урологическое обследование. 68
2.3.7. Лабораторные методы исследования. 68
2.3.8. Ультразвуковые методы исследования. 72
2.3.9. Фармакологические методы и лекарственные препараты, использованные в работе. 75
2.3.10. Методы статистической обработки результатов исследования 75
Глава III. Клинико-лабораторная характеристика больных с хроническим бактериальным простатитом в стадии обострения 77
3.1. Особенности клинической симптоматики и качество жизни 77
3.2. Частота и выраженность сопутствующих психоэмоциональных нарушений. 80
3.3. Цитологические и микробиологические характеристики секрета предстательной железы . 83
3.4. Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с хроническим бактериальным простатитом в стадии обострения 87
3.4.1. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия больных хроническим бактериальным простатитом 87
3.4.2. Содержание эндотелина 1 в плазме крови больных хроническим бактериальным простатитом 88
3.4.3. Изучение сосудодвигательной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией). 88
3.4.4. Плазменный уровень свободного L-аргинина. 89
3.5. Содержание гомоцистеина и некоторых интерлейкинов в плазме крови пациентов с хроническим бактериальным простатитом. 91
3.5.1. Уровень гомоцистеина сыворотки крови пациентов с обострением 91
3.5.2 Содержание цитокинов в сыворотке крови у здоровых мужчин и больных с обострением хронического бактериального простатита. 92
3.6. Характер корреляционных взаимосвязей основных лабораторных характеристик пациентов с обострением хронического бактериального простатита. 93
3.7. Частота и выраженность сопутствующих эректильных нарушений . 97
3.8. Ультразвуковые характеристики простатического кровообращения 101
Заключение. 105
Глава IV. Сравнительная оценка эффективности различных режимов фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита 110
4.1. Ближайшие результаты различных режимов фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита. 110
4.1.1. Влияние различных режимов фармакотерапии на клинические симптомы и качество жизни больных с обострением хронического бактериального простатита. 110
4.1.2. Влияние различных режимов фармакотерапии на показатели эректильной функции у больных с обострением хронического бактериального простатита. 117
4.1.3. Влияние различных режимов фармакотерапии на уровень гомоцистеина и содержание некоторых цитокинов у больных с обострением хронического бактериального простатита 122
4.1.4. Влияние различных режимов фармакотерапии на гемодинамические параметры предстательной железы у больных с обострением хронического бактериального простатита. 124
4.1.5 Влияние различных режимов фармакотерапии на цитологические и бактериологические показатели у больных с обострением хронического бактериального простатита. 127
4.2. Отдаленные результаты использования различных режимов фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита . 129
Заключение 133
Общее заключение 138
Выводы 146
Практические рекомендации 147
Список литературы 150
- Бактериофаги: краткая научная история и современное состояние проблемы. Возможности фаготерапии хронического бактериального простатита
- Цитологические и микробиологические характеристики секрета предстательной железы
- Частота и выраженность сопутствующих эректильных нарушений
- Отдаленные результаты использования различных режимов фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита
Введение к работе
Актуальность исследования
Удельный вес хронического бактериального простатита (ХБП) в общей структуре всех форм воспалительных заболеваний предстательной железы составляет не более 10-15%, но именно эта форма остается одной из наиболее проблемных нозологий в урологической практике, поскольку возможности эффективного фармакотерапевтического воздействия на течение и рецидивы заболевания, суть которого составляют преимущественно антимикробные химиопрепараты, на сегодняшний день практически исчерпаны (Nickel J.C., 2007; Potts J. et al., 2007; Аляев Ю.Г., 2009; Grabe M. et al., 2015).
ХБП протекает как прогрессирующее инфекционно-воспалительное
заболевание, резистентное к стандартной антимикробной химиотерапии, что
закономерно сопровождается высокой частотой рецидивов, достигающей 32,8-
63,5%, персистенцией хронического болевого синдрома и выраженных
сопутствующих психоэмоциональных, сексуальных и репродуктивных
нарушений, резко снижающих качество жизни пациентов (Лоран О.Б. и соавт.,
2002; Bergman J., 2007; Filippi S. et al., 2007; Аляев Ю.Г., 2011).
В настоящее время происходит активный поиск способов улучшения результатов лечения ХБП и профилактики его обострений (Nickel J., 2003; Сивков A.B. и соавт., 2004; Ткачук В.Н., 2004; Коган М.И. и соавт, 2010;). Решение этих задач возможно путем оптимизации традиционной этиотропной антимикробной терапии ХБП (поиск не менее эффективной, но более безопасной альтернативы антибиотикам) и обеспечения дополнительного патогенетического сопровождения этиотропной терапии ХБП путем одновременной коррекции эндотелиальной дисфункции, что позволит нивелировать эндотелийзависимые вазомоторные нарушения и повысить эффективность антимикробной терапии.
Решение первой проблемы может быть связано с более широким внедрением в клиническую практику такого метода лечения инфекционных заболеваний, как бактериофаготерапия. (Крестовникова В.А., 1947; Сушин И.А., 1958; Levin В., Smith H.W. et al., 1987; Зуева Л.П. и соавт., 1994; Bull J.J., 1996; Чушков Ю.В., 2011). В настоящее время существует определенная научная база, показывающая достаточно высокую эффективность, безопасность и целый ряд преимуществ бактериофагов перед традиционными антибиотиками, в том числе при лечении ряда урологических инфекций (Перепанова Т.С., 1996; Gorsky A. et al., 2005, 2009; Miedzybrodzki R. et al., 2012). Несмотря на это, применение фаготерапии при ХБП в современной отечественной научной литературе изучено недостаточно, а исследования, посвященные сравнительному анализу эффективности и безопасности бактериофагов и антибиотиков при лечении ХБП, отсутствуют.
Решение второй проблемы должно быть связано с обязательной диагностикой и коррекцией эндотелиальной дисфункции, которая сегодня рассматривается как патогенетический фундамент любых сосудистых нарушений независимо от локализации (Иванова О.В., 1997; Celermajer D.S., 1997; Cai H. et al., 2000; Guay A.T., 2007). Недиагностированная и некорректированная эндотелиальная
дисфункция при ХБП является важнейшей причиной снижения
интрапростатической биодоступности антимикробных препаратов, что
предопределяет неудовлетворительные результаты монотерапии антибиотиками.
Она же поддерживает персистирующие нарушения простатического и
пенильного кровотока и противостоит как восстановлению метаболизма
предстательной железы, повышая частоту рецидивов, так и восстановлению нормальной эректильной функции у больных ХБП (Тюзиков И.А., 2011; Gacci M. et al., 2012).
В настоящее время фармакологических проблем с коррекцией эндотелиальной
дисфункции не существует, так как уже около 20 лет в урологии используются
ингибиторы ФДЭ-5 типа. Однако необходимость длительного использования
препаратов этой группы делает такой курс терапии экономически затратным,
снижая преемственность терапии. При этом повышение клеточной концентрации
оксида азота NO (ключевого модулятора эндотелия), которое происходит в ответ
на прием ингибиторов ФДЭ-5 типа, может быть достигнуто также и косвенным
путем: за счет увеличения концентрации L-аргинина (биохимического
предшественника NO) в клетках, которая с возрастом и при наличии коморбидной патологии резко снижается, индуцируя эндотелиальную дисфункцию (Andrew P.J., Myer B., 1999).
Согласно литературным данным, мощными природными донаторами L-
аргинина являются гликозиды женьшеня (гинзеноиды), которые широко
применялись для лечения сексуальных нарушений у мужчин и были практически
забыты с появлением ингибиторов ФДЭ-5 типа (Murphy L.L. et al., 2002; Shergis
J.L. et al., 2013; Ong W.Y. et al., 2015). Сегодня накоплена большая
доказательная база, согласно которой гинзеноиды женьшеня обладают достоверным позитивным эндотелийзависимым (вазодилатирующим) эффектом (Sawiress F.A. et al., 2011; Yang W.M. et al., 2011; Ahn H.Y. et al., 2014; Jovanovski E. et al., 2014; Ong W.Y. et al., 2015).
В отечественной литературе недоступен наглядный сравнительный анализ
эффективности и безопасности фаготерапии и стандартной антибиотикотерапии
при ХБП как с точки зрения ранней, так и отдаленной эффективности.
Остаются недостаточно изученными и возможности комбинации фаготерапии с
коррекцией эндотелиальной дисфункции препаратами женьшеня - донаторами
L-аргинина, при комплексной фармакотерапии обострений ХБП, е
эффективность и безопасность. Поэтому до сих пор не разработаны
соответствующие оптимизирующие алгоритмы диагностики, возможных
режимов фармакотерапии и профилактики ХБП. Эти и некоторые другие
нерешенные проблемы лечения и профилактики ХБП вошли в круг задач
настоящего исследования, что предопределило его научную новизну и
практическую значимость.
Цель исследования: улучшение результатов лечения хронического бактериального простатита.
Задачи исследования:
-
Оценить функциональное состояние эндотелия у пациентов с обострением хронического бактериального простатита по суммарному содержанию метаболитов оксида азота в крови, плазменному уровню эндотелина 1, и результатам посткомпрессионного теста на плечевой артерии.
-
Исследовать сывороточный уровень гомоцистеина, цитокиновый профиль, а также содержание свободного L-аргинина в плазме крови пациентов с обострением ХБП и установить роль выявленных нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции у данной категории больных.
-
Изучить выраженность нарушений регионарной простатической гемодинамики у больных с ХБП в стадии обострения и установить их связь с тяжестью эндотелиальной дисфункции.
-
Изучить показатели эректильной функции у пациентов с обострением ХБП и оценить характер корреляционных связей между ее состоянием, ключевыми клиническими симптомами и маркерами повреждения эндотелия.
-
Изучить клиническую и бактериологическую эффективность поливалентного пиобактериофага в лечении обострения ХБП, а также оценить его безопасность и переносимость.
-
Оценить возможности фитодонатора L-аргинина в коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ХБП.
-
Оценить клиническую и бактериологическую эффективность дополнительного к антибактериальной терапии назначения фитодонатора L-аргинина в лечении обострений хронического бактериального простатита
-
Изучить влияние фитодонатора L-аргинина на отдаленные результаты лечения обострений хронического бактериального простатита.
Научная новизна исследования. Впервые у пациентов с обострением ХБП
показана зависимость тяжести системной эндотелиальной дисфункции от
выраженности и длительности воспалительного процесса в предстательной
железе. Впервые установлена связь между степенью дисциркуляторных
изменений в предстательной железе и выраженностью системной
эндотелиальной дисфункции. Впервые в качестве одной из возможных
причин дисциркуляторных нарушений в ткани предстательной железы
идентифицирован плазменный дефицит свободного L-аргинина. Впервые
показано, что тяжесть эректильной дисфункции у пациентов с обострением
ХБП зависит от степени дисфункции эндотелия, выраженности болевого
синдромам и уровня психоэмоциональных расстройств. Впервые показано, что
использование поливалентного пиобактериофага в лечении ХБП по клинико-
бактериологической эффективности сопоставимо с применением традиционной
антибиотикотерапии. Впервые показано, что назначение препарата женьшеня
(фитодонатора L-аргинина) пациентам с хроническим бактериальным
простатитом положительно влияет на показатели эндотелиальной функции и параметры простатического кровообращения. Впервые показано, что
дополнительное к антимикробной терапии назначение фитодонатора L-
аргинина характеризуется достоверно лучшими ближайшими и отдаленными клинико-бактериологическими результатами лечения ХБП.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Обоснована возможность назначения поливалентного пиобактериофага в качестве альтернативы традиционной антибиотикотерапии пациентам с обострением ХБП.
Показано, что обострение ХБП требует не только проведения лечебных мероприятий по ликвидации инфекционного агента, но и обязательной коррекции психоэмоциональных расстройств.
Обоснована необходимость коррекции нарушений органной гемодинамики в
предстательной железе как фактора, усугубляющего основные клинико-
лабораторные проявления обострений хронического бактериального
простатита.
Пациентам с хроническим бактериальным простатитом показана
необходимость активного выявления эректильных нарушений, являющихся проявлением эндотелиальной дисфункции.
Для практического здравоохранения предложен режим
этиопатогенетической фармакотерапии и профилактики рецидивов
обострений хронического бактериального простатита.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У пациентов с обострением ХБП имеются признаки системной эндотелиальной дисфункции в виде: снижения плазменного уровня монооксида азота на 17%, повышения концентрации эндотелина I -на 26 %, с одновременным уменьшением показателей посткомпрессионного теста на плечевой артерии в 2,2 раза. При этом тяжесть повреждения эндотелия прямо пропорциональна длительности заболевания.
-
У пациентов с обострением ХБП отмечается повышение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови на 37 % и увеличение содержания цитокинов в 2,3-10,8 раз. При этом степень их возрастания прямо коррелирует с выраженностью эндотелиальной дисфункции. Кроме того, у 31,7% больных имеется индивидуальный плазменный дефицит свободного L-аргинина, который регистрируется у пациентов с продолжительностью заболевания более 10 лет.
-
У пациентов с обострением хронического бактериального простатита наблюдаются выраженные нарушения регионарной простатической гемодинамики, степень которых напрямую зависит от тяжести эндотелиальной дисфункции.
-
У пациентов с обострением ХБП показатели эректильной функции на 48% ниже значений группы контроля. При этом тяжесть эректильной дисфункции зависит от степени дисфункции эндотелия, выраженности болевого синдромам и уровня психоэмоциональных расстройств.
-
Бактериологическая эффективность поливалентного пиобактериофага в лечении обострения ХБП сопоставима с аналогичным показателем для терапии фторхинолонами. При этом фаготерапия сопровождается в 2,6 раза меньшим числом побочных явлений.
-
Клиническая эффективность поливалентного пиобактериофага в лечении обострения ХБП сопоставима с антибактериальной терапией фторхинолонами. Однако по окончании курса лечения клинические и гемодинамические параметры пациентов не достигают показателей здоровых мужчин.
-
Применение фитодонатора L-аргинина у больных с обострением ХБП одновременно с антибактериальной терапией обладает достоверно большей эффективностью по сравнению с монотерапией любым из антимикробных препаратов и приводит к повышению клинической и бактериологической эффективности лечения на 24,5 и 14,0% соответственно, а также улучшению параметров эндотелиальной функции на 6,2-28%.
-
Прием фитодонатора L-аргинина в течение двух месяцев после обострения ХБП достоверно улучшает отдаленные результаты лечения: в отношении рецидивов заболевания - на 25 %, в отношении показателей сексуальной реабилитации – на 22 %, а в отношении качества жизни - на 18 %. При этом параметры гемодинамики предстательной железы и системной эндотелиальной функции достигают показателей здоровых мужчин контрольной группы.
Степень достоверности и апробация результатов. Степень
достоверности результатов исследования определяется значительным и
репрезентативным объемом выборки (n=150), применением современных
методов исследования, обработкой полученных данных адекватными методами
математической статистики. Результаты диссертационного исследования
получены на сертифицированном оборудовании. Основные научно-
практические положения диссертации используются в учебном процессе на
кафедре урологии с нефрологией. Основные положения диссертации доложены
на конференции с международным участием «Будущее урологии 2.0»
(Ярославль, 2014); XV Конгрессе Российского Общества Урологов (Санкт-
Петербург, 2015); 57-й научно–практической хирургической конференции
ЯОКБ (Ярославль, 2015); Х Всероссийской научно-практической конференции
с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии - 2016»
(Москва, 2016); XI Конгрессе ПААР (Сочи, Дагомыс, 2016); XII
Международном Конгрессе «Мужское здоровье» (Казань, 2016);
Международном научно-образовательном форуме «Золотое сечение: медицина будущего» (Ярославль, 2016); XVII Конгрессе Российского общества урологов (Москва 2017).
Предварительное слушание диссертации прошло 15 сентября 2017 года на
совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры урологии
с нефрологией, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, общей
хирургии, патологической анатомии, анестезиологии и реаниматологии ЯГМУ, хирургии ИПДО ЯГМУ, факультетской хирургии и урологии ФБГОУ ВО ИвГМА Минздрава России, сотрудников урологических отделений ГАУЗ ЯО КБ №9 и ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница».
Внедрение результатов работы. Материалы диссертационной работы
внедрены в работу урологических отделений ГАУЗ ЯО КБ № 9 г. Ярославля,
ГБУЗ ЯО «Ярославская областная клиническая больница», НУЗ Дорожная
больница на ст. Ярославль-Главный ОАО РЖД. Результаты исследования
используются в учебном процессе на кафедрах урологии с нефрологией,
факультетской хирургии, хирургии педиатрического факультета,
микробиологии и фармакогнозии ГБОУ ВПО «Ярославский государственный
медицинский университет» Минздрава РФ при работе со студентами,
клиническими ординаторами, аспирантами и практическими врачами на циклах тематического усовершенствования.
Личный вклад автора. Совместно с научным руководителем определена
цель и сформулированы задачи исследования, разработаны методологические
подходы и дизайн исследования для реализации его задач, а также выбраны
методы объективной верификации результатов исследования и режимы
фармакотерапии (препараты, дозы, курсы). Автором лично проведены
патентно-информационный поиск и анализ литературных источников по
тематике исследования. Автор непосредственно принимал участие в
проведении клинических исследований у больных, а также в интерпретации
результатов лабораторных и иных примененных в работе методов
исследования. Статистическая обработка данных и написание текста диссертации также выполнены лично автором. Конфликтов интересов при проведении исследования не было. Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ, статистическую обработку результатов и написание диссертации – 100%.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 181
Бактериофаги: краткая научная история и современное состояние проблемы. Возможности фаготерапии хронического бактериального простатита
Бактериофаги, или фаги ( (древнегреч.) «пожираю») - это наиболее многочисленная, широко распространённая в биосфере и, как полагают, наиболее эволюционно древняя группа вирусов, которые обладают исключительной биологической способностью проникать и размножаться внутри бактериальных клеток, приводя их к гибели в результате клеточного цитолиза. Бактериофаги являются важнейшими компонентами системы биосферы, которые регулируют численность бактериальных клеток в любой природной экосистеме, включая организм человека [1; 105]. Поэтому наибольшие скопления бактериофагов в природе наблюдаются в местах повышенной концентрации чувствительных к ним микроорганизмов [110; 111; 135; 288; 308]. Бактериофаги отличаются высоким уровнем специализации биологических функций, обладают выраженной способностью длительное время существовать в окружающей среде в ожидании своего «биологического хозяина», а при проникновении в него способны очень быстро в нем репродуцироваться [190].
Строение бактериофага полностью соответствует строению любого вируса, он состоит из головки, покрытой белковой оболочкой, и хвоста. В головке находится генетический материал фага в виде ДНК или РНК с ферментом транскриптазой в неактивном состоянии. В настоящее время именно в зависимости от типа нуклеиновой кислоты бактериофаги разделяют на ДНК- и РНК- содержащие согласно Международной классификации и номенклатуре вирусов [335]. По морфологическим характеристикам ДНК-содержащие фаги выделены в следующие семейства: Myoviridae, Siphoviridae, Podoviridae, Lipothrixviridae, Plasmaviridae, Corticoviridae, Fuselloviridae, Tectiviridae, Microviridae, Inoviridae Plectovirus и Inoviridae Inovirus. К РНК-содержащим бактериофагам относятся два семейства: Cystoviridae, Leviviridae [335].
Как и все вирусы, бактериофаги способны существовать только в клетке биологического хозяина, т.е. являются облигатными внутриклеточными паразитами, поскольку у них отсутствуют механизмы для выработки собственной энергии и рибосомы для синтеза собственного белка, несмотря на то, что они переносят всю информацию для запуска собственной репродукции в соответствующей клетке - хозяина.
Проникновение фага в бактериальную клетку начинается с его адсорбции на фагоспецифических рецепторах клетки, далее происходит инъекция фаговой нуклеиновой кислоты в клетку хозяина, которая проникает в ядро бактерии и вовлекается в процесс совместной репликации фаговой и бактериальной нуклеиновых кислот. После деления клетки бактериофаг может развиваться по двум моделям: лизогенному или литическому пути метаболизма. Умеренно вирулентные бактериофаги после деления клетки находятся в состоянии профага - лизогенный путь, а вирулентные бактериофаги развиваются по литическому пути: нуклеиновая кислота фага направляет синтез ферментов фага, используя для этого белоксинтезирующий аппарат бактерии. Фаг тем или иным способом инактивирует ДНК и РНК хозяина, а ферменты фага совсем расщепляют её, в результате РНК бактериофага полностью «подчиняет» себе клеточный аппарат синтеза белка в бактериальной клетке. После этого ДНК или РНК фага реплицируется и направляет синтез новых белков оболочки. Образуются новые частицы фага в результате спонтанной самосборки белковой оболочки, вокруг фаговой нуклеиновой кислоты; под контролем РНК фага синтезируется лизоцим, под влиянием которого клетка лизируется, при этом высвобождается около 200—1000 новых бактериофагов, которые способны далее до бесконечности инфицировать и лизировать другие бактерии того же вида [64; 72].
Таким образом, важнейшим биологическим свойством бактериофагов является их видоспецифичность: бактериофаги лизируют культуры бактерий только определенного вида, более того, существуют так называемые типовые бактериофаги, лизирующие варианты внутри вида, хотя встречаются поливалентные бактериофаги, которые паразитируют в бактериях разных биологических видов [64; 72].
Официальным годом открытия бактериофагов считается 1896 год, когда английский бактериолог Эрнест Ханкин, пытаясь объяснить сильное антибактериальное действие вод рек Ганги и Джумны в Индии, впервые описал агент, который проходит через бактериальные фильтры и вызывает лизис микробов, однако разрушается при кипении [194]. В 1898 году эти агенты были подробно исследованы выдающимся российским микробиологом Гамалея Н.Ф., и в этом году впервые стали предприниматься попытки использовать их свойства при лечении ран и различных инфекций [14]. Однако только в 20-х годах XX века канадский сотрудник Института Пастера (Париж) Феликс Д Эрелль впервые назвал выявленные агенты современным термином «бактериофаги» и охарактеризовал их как вирусы, размножающиеся в бактериях [22]. Первый известный науке отчет об успешной фаготерапии был сделан в 1921 году Брийонгом и Майсином, которые использовали стафилококковый бактериофаг для лечения инфекционных поражений кожи. Именно с 1920-х гг. фаги стали активно использоваться при лечении различных инфекционных заболеваний, поскольку были единственным способом более или менее эффективно бороться с бактериальными инфекциями, так как первый антибиотик пеницилин был открыт А. Флемингом только в 1928 году, но все попытки улучшить качество пенициллина и других антибиотиков, научившись получать их тогда в достаточно чистом виде, были безуспешны. И только в 1938 году ученым Оксфордского университета Говарду Флори (Howard Florey, 1898–1968) и Эрнсту Чейну (Ernst Chain, 1906–1979) удалось впервые в истории выделить чистую форму пенициллина, что позволило к 1943 году начать его массовое производство в связи с большими потребностями в таких медикаментах на фронтах Второй мировой войны. В 1945 году Флемингу, Флори и Чейну за их работы по пенициллину была присуждена Нобелевская премия [73; 104]. Итак, в 40-е годы XX века во всем мире набирало популярность лечение антибиотиками, бактериофаготерапия постепенно вытеснялась, и вскоре на Западе о бактериофагах забыли [235; 317]. На этом фоне исследования фаготерапии продолжались только в СССР [4; 20; 25; 41]. Однако, в 80-х годах XX века на фоне начинающейся в то время мировой пандемии антибиотикорезистентности микроорганизмов в поисках эффективной альтернативы традиционным антимикробным химиопрепаратам в борьбе с инфекционно-бактериальными заболеваниями человечество вновь вспомнило о забытых бактериофагах, и интерес к ним на Западе возобновился, а в России увеличился [39; 56; 159; 224; 265; 279; 281; 292; 325].
В начале 2000-х годов сотрудник Университета Мэриленд (США) Гленн Моррис совместно с НИИ бактериофагов, микробиологии и вирусологии в Тбилиси (Грузия) наладил испытания фаговых препаратов для получения лицензии на их применение в США. Уже в 2007 году бактериофаги были одобрены для использования в США. На протяжении последних нескольких лет исследования свойств бактериофагов проводятся не только в России, но и во многих странах мира. Однако в настоящее время в разработке и производстве лечебных фаговых препаратов лидирующие позиции в мире занимают лишь Россия, Польша и Грузия. Более глубокое с методологической точки зрения изучение свойств бактериофагов во многом способствовало развитию и становлению современной концепции фаготерапии [46; 100; 142; 229; 305; 334].
Сегодня применение фагов в качестве лечебных антимикробных агентов -это одна из наиболее перспективных современных медицинских нанотехнологий. Считается, что бактериофаги в сравнении с антибиотиками имеют ряд следующих преимуществ:
бактериофаги высоко специфичны при лечении инфекций, не подавляют нормальную микрофлору и не нарушают естественный баланс внутренней среды организма, т.е. фаготерапия является этиотропной, специфической;
бактериофаги не имеют противопоказаний к применению: их можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных;
бактериофаги могут использоваться не только для лечения, но и для профилактики бактериальных инфекций;
бактериофаги не вызывают развития резистентности микроорганизмов;
бактериофаги оказывают стимулирующее влияние на гуморальное и клеточное звенья иммунитета;
бактериофаги не обладают токсическим, аллергическим и тератогенным эффектами;
бактериофаги эффективны в монотерапии, но также могут применяться в комбинации с другими препаратами, в т.ч. с антибиотиками и пробиотиками [2; 3; 13; 40; 104; 181; 196; 251].
Традиционной формой выпуска бактериофагов является жидкий препарат, поэтому фаги используют для приема через рот, в виде клизм, аппликаций, орошений, введения в полости ран, влагалища, полости матки, носа, а также путем введения в дренированные полости - брюшную, плевральную, мочевого пузыря, почечной лоханки [40].
Цитологические и микробиологические характеристики секрета предстательной железы
Цитологические исследования секрета предстательной железы, выполненные у здоровых мужчин контрольной группы и у больных с хроническим бактериальным простатитом в стадии обострения, продемонстрировали существенные достоверные различия микропейзажа секрета предстательной железы у мужчин обеих групп (р 0,05) (таблица 10).
Как следует из таблицы 10, наиболее постоянными патологическими маркерами хронического бактериального простатита при цитологическом исследовании секрета предстательной железы являлись:
1. Лейкоцитоз секрета предстательной железы более 15 лейкоцитов в поле зрения как отражение любой воспалительной реакции в ткани предстательной железы (р 0,05).
2. Снижение количества лецитиновых зерен менее 10 млн./мл, свидетельствовавшее о нарушениях секреторной функции предстательной железы (р 0,05).
3. Появление и персистенция макрофагальной инфильтрации, которой практически не бывает у здоровых мужчин, а ее появление свидетельствует о наличии конгестивных (застойных) явлений в предстательной железе (р 0,05).
4. Увеличение количества слущенных клеток эпителия более 5 в поле зрения, что отражает степень дегенеративных изменений эпителия предстательной железы и задней уретры (р 0,05).
5. Появление нехарактерных для секрета здорового мужчины бактериальных клеток в количестве более 10 в поле зрения (р 0,05). При этом достоверных различий по таким цитопатологическим маркерам секрета предстательной железы, как содержание в нем эритроцитов и рН секрета, между мужчинами контрольной группы и больными с обострением хронического бактериального простатита получено не было (р 0,1).
Посевы секрета предстательной железы у всех мужчин контрольной группы оказались либо стерильными, либо в них были идентифицированы условно патогенные микроорганизмы в диагностически незначимом титре ( 103 КОЕ/мл), что свидетельствовало о транзиторном бактериальном загрязнении образцов ее секрета.
Результаты же микробиологических исследований секрета предстательной железы у больных в стадии обострения хронического бактериального простатита приведены в таблице 11.
Как видно из таблицы 11, во всех наблюдениях из секрета предстательной железы были выделены патогенные микроорганизмы в диагностически значимом среднем титре, превышающем 103 КОЕ/мл, что, согласно имеющимся Рекомендациям Европейского общества урологов по урологическим инфекциям (2015), позволяет рассматривать идентифицированный патоген как потенциальный этиологический фактор ХБП. Одновременно следует обратить внимание на то, что в структуре идентифицированных возбудителей хронического бактериального простатита в нашем исследовании преобладают микроорганизмы семейства энтеробактерий (кишечная палочка, протей, клебсиелла), общий удельный вес которых составил 67,6% (р 0,05) .
На втором месте по частоте высевания оказались микроорганизмы семейства стафилококков (16,7%), а в 15,7% случаев из секрета предстательной железы были идентифицированы микс-инфекции, состоявшие из двух штаммов выше описанных моновозбудителей (р 0,05) .
При изучении чувствительности выделенных штаммов микроорганизмов к наиболее распространенным антимикробным химиопрепаратам было установлено, что практически все идентифицированные штаммы энтеробактерий, стафилококков и микроорганизмы в составе микс-инфекций демонстрировали высокий уровень чувствительности к фторхинолонам. Поэтому именно эти препараты (конкретно левофлоксацин) были выбраны в качестве стандартной антимикробной химиотерапии обострения хронического бактериального простатита в настоящем исследовании. Кроме того, все выявленные возбудители оказались чувствительными к поливалентному пиобактериофагу, что и позволило нам использовать его в качестве альтернативы традиционной антибиотикотерапии.
Достоверных различий между цитологическими и бактериологическими показателями секрета предстательной железы у пациентов всех 4-х сформированных для проведения различных режимов фармакотерапии групп сравнения не наблюдалось (р 0,1), что свидетельствовало об относительной однородности изучаемых групп по данным лабораторным критериям.
Частота и выраженность сопутствующих эректильных нарушений
На этапе сбора жалоб выяснилось, что ни у одного клинически здорового мужчины контрольной группы не было жалоб сексуального характера. Напротив, многие пациенты с обострением хронического бактериального простатита на фоне персистенции различной степени выраженности болевого синдрома отмечали разнообразные сексуальные нарушения, характер и частота которых представлена в таблице 17
Поскольку эректильная дисфункция рассматривается сегодня как самый ранний клинический предиктор любой системной эндотелиальной дисфункции у мужчин, то для объективизации эректильных нарушений и определения степени их тяжести в момент развития обострения хронического бактериального простатита мы применили шкалу МИЭФ-5.
Результаты оценки эректильной функции по шкале МИЭФ-5 представлены в таблице 18. Как видно из таблицы 18, в период обострения хронического бактериального простатита пациенты имели достоверно худшие показатели эректильной функции по сравнению со здоровыми мужчинами контрольной группы (р 0,05). При этом у больных с обострением хронического бактериального простатита среднее значение индекса МИЭФ-5 было достоверно ниже, а интервал его индивидуальных колебаний – шире, чем в контрольной группе, что дополнительно указывало не только на наличие эректильной дисфункции, но и на ее выраженный нестабильный характер в период обострения хронического бактериального простатита.
Длительная персистенция боли и формирование в связи с ней тревожных психоэмоциональных расстройств в период обострения хронического бактериального простатита, как было показано нами ранее, оказывает также существенное негативное влияние и на состояние эректильной функции у этих пациентов, о чем свидетельствует установленная в ходе исследования достоверная отрицательная связь между индексом боли (ИБ) и тяжестью нарушения эректильной функции, оцененной в баллах по шкале МИЭФ-5, у больных с обострением хронического бактериального простатита (n=120;r=0,385;р=0,001).
Кроме того, у больных с обострением хронического бактериального простатита выявлена аналогичная достоверная отрицательная связь между индексом тревоги (ИТ) и тяжестью нарушения эректильной функции, оцененной в баллах по шкале МИЭФ-5, (n=120;r=0,202;р=0,001) (рисинок 12).
Однако эректильная дисфункция, наблюдаемая у пациентов с обострением хронического бактериального простатита, не является чисто психогенным состоянием. Доказательством этого является выявленная нами при проведении корреляционного анализа достоверная положительная связь между степенью дилятации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией и тяжестью нарушения эректильной функции, оцененной в баллах по шкале МИЭФ-5, у больных с обострением хронического бактериального простатита (n=120;r=0,385;р=0,001) (рисунок 14), а также достоверная отрицательная связь между плазменным уровнем эндотелина 1 и выраженностью эректильной дисфункции в баллах по шкале МИЭФ-5 (n=120;r=0,310;р=0,001) (рисунок 15).
Данные клинические находки позволяют уже достоверно связать обострение хронического бактериального простатита как с существенными нарушениями психоэмоционального статуса, так и со значительным ухудшением течения хронической системной эндотелиальной дисфункции.
Таким образом, в период обострения ХБП третьей по своей клинической значимости группой жалоб пациентов, которые должны обязательно учитываться при планировании всех лечебных мероприятий, становятся сексуальные нарушения. В этой связи мы склонны полагать, что, несмотря на существующие приоритеты фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита, в которых первостепенное значение имеет эмпирическая, а лучше целенаправленная антибактериальная химиотерапия, на практике не следует пренебрегать одновременной и ранней коррекцией имеющих место эректильных нарушений, которые следует рассматривать как дополнительный клинический маркер системной эндотелиальной дисфункции.
Достоверных различий между степенью нарушения эректильной функции в силу ее выраженных индивидуальных колебаний у пациентов всех 4-х сформированных для проведения различных режимов фармакотерапии групп сравнения не наблюдалось (р 0,1), что свидетельствовало об относительной однородности изучаемых групп по данному клиническому критерию.
Отдаленные результаты использования различных режимов фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита
После ликвидации клинико-лабораторного обострения хронического бактериального простатита осуществлялось динамическое наблюдение за пациентами в течение 12 месяцев для оценки противорецидивной эффективности проведенной терапии, ее влияния на качество жизни, показатели сексуальной реабилитации, гемодинамические параметры предстательной железы и маркеры эндотелиальной дисфункции мужчин с хроническим бактериальным простатитом. Следует отметить, что контрольное обследование через 12 месяцев удалось провести не у всех пациентов, включенных в первый этап исследования, по разным объективным и субъективным причинам.
В итоге, на втором этапе контроля было сформировано две новые группы пациентов: группа 1 (n=45), созданная из пациентов, которые на первом этапе исследования в период обострения хронического бактериального простатита получали только антимикробную монохимиотерапию антибиотиком или поливалентным пиобактериофагом, группа 2 (n=40), созданная из пациентов, которые на первом этапе исследования в период обострения хронического бактериального простатита получали комбинированную терапию (антибиотик или поливалентный пиобактериофаг + препарат женьшеня, который они продолжали принимать по нашей рекомендации после ликвидации обострения хронического бактериального простатита по 500 мг/сутки еще в течение 2 месяцев подряд.
Согласно полученным данным, в течение 12 месяцев наблюдения после ликвидации клинико-лабораторного обострения хронического бактериального простатита у мужчин группы 1 рецидивы заболевания были отмечены: в подгруппе монотерапии антибиотиком - в 64,4%; в подгруппе монотерапии поливалентным пиобактериофагом - в 63,7% случаев, средний показатель рецидивов в группе 1 в целом составил 64,05% (р 0,05).
Наилучшие отдаленные результаты фармакотерапии обострения хронического бактериального простатита с точки зрения противорецидивной эффективности и сексуальной реабилитации были получены у больных, получавших в период обострения и в течение 2 месяцев после него дополнительно фитодонатор L аргинина независимо от режима этиотропной терапии (группа 2). Так, при раздельном анализе частоты рецидивов выявлено, что в подгруппе комбинированной терапии антибиотиком и фитодонатором L-аргинина частота рецидивов составила 49,6%, в подгруппе терапии поливалентным пиобактериофагом и фитодонатором L-аргинина - 46,7%, средний показатель рецидивов в группе 2 составил 48,1% соответственно, что достоверно ниже частоты рецидивов у больных, не получавших фитодонатор L-аргинина (р 0,05).
Одновременно с этим отмечалось достоверное различие между средними индексами эректильной функции, оцененной по шкале МИЭФ-5 (таблица 29).
Анализ качества жизни, оцененного по опроснику NIH-CPSI-QL, также выявил достоверные различия между пациентами обеих групп. Так, среднее значение индекса качества жизни в первой группе составило 1,1±0,3, а во второй – 0,9±0,2.
Трансректальная допплерография предстательной железы у больных хроническим бактериальным простатитом, выполненная через 12 месяцев после ликвидации обострения, позволила получить данные, представленные в таблице 30.
Как видно из таблицы 30, по всем анализируемым гемодинамическим параметрам пациенты второй группы продемонстрировали лучшие средние показатели, хотя результаты оказались статистически недостоверными.
Пациенты второй группы в отдаленном периоде наблюдения имели и лучшие показатели эндотелиальной функции (таблица 31). При этом различия оказались статистически достоверными (р 0,05).
Учитывая, что основным патогенетическим звеном эффективности препарата Геримакс женьшень в лечении обострений хронического бактериального простатита, по нашему мнению, является влияние на уровень свободного L-аргинина плазмы крови, мы проанализировали значения этой аминокислоты у пациентов обеих групп. Оказалось, что больные, принимающие во время обострения фитодонатор L-аргинина, имеют более высокий его уровень в крови в отдаленном периоде наблюдения (таблица 32).
Таким образом, назначение фитодонатора L-аргинина в период обострения хронического бактериального простатита позволяет достоверно улучшить качество жизни и сексуальную функцию мужчин в отдаленном периоде наблюдения (р 0,05). Кроме того, у пациентов, получающих в период обострения хронического бактериального простатита и в течение 2-х месяцев после него препарат Геримакс женьшень, в среднем на 25% уменьшается частота клинико-лабораторных рецидивов в течение 12 месяцев последующего динамического наблюдения (р 0,05). Использование фитодонатора L-аргинина в период обострения хронического бактериального простатита оказывается патогенетически обоснованным, что подтверждается достоверно лучшими показателями эндотелиальной функции (р 0,05), а также улучшением гемодинамических параметров предстательной железы, наблюдаемых у пациентов, принимавших препарат Геримакс женьшень. Причиной подобных позитивных сдвигов, по нашему мнению, является повышение уровня аминокислоты L-аргинина в крови.
Для достижения лучших эндотелий-протективных, противорецидивных и сексуально-реабилитационных патогенетических эффектов терапии фитодонатором L-аргинина необходимо его курсовое применение как в период обострения хронического бактериального простатита, так и в течение не менее 2 месяцев подряд после его ликвидации.