Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные представления о злокачественных новообразованиях мочевого пузыря и актуальных проблемах хирургического лечения
1.1.Этиологические гипотезы возникновения опухолей мочевого пузыря, основанные на патогенетических, эпидемиологических данных и современных факторах прогноза 17
1.2. Основные аспекты современной диагностики мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 25
1.3.Тактика органосохранного хирургического лечения опухолей мочевого пузыря 45
1.4. Адъювантная внутрипузырная лекарственная терапия опухолей мочевого пузыря. Перспективные направления в совершенствовании и повышении эффективности внутрипузырной лекарственной терапии 57
Глава II. Материалы и методы клинического исследования
2.1. Дизайн и программа исследования 70
2.2. Методы обследования больных 77
2.3.Оборудование и методика выполнения лечебно-диагностической монополярной трансуретральной резекции и вапоризации 84
2.4.Оборудование и методика выполнения лечебно-диагностической биполярной трансуретральной резекции и вапоризации в физиологическом растворе 90
2.5. Методика учета и статистическая обработка полученных данных 94
Собственные материалы
Глава III. Клиническая оценка больных оперированных методами эндоуретральной электрохирургии по поводу мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 97
Глава IV. Сравнительный анализ и обсуждение непосредственных результатов эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 136
Глава V. Сравнительный анализ и обсуждение эффективности эндоуретрального хирургического и комплексного лечения больных мышечно неинвазивным раком мочевого пузыря в отдаленном периоде наблюдения 192
5.1. Частота рецидивирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря после эндоуретрального хирургического лечения 193
5.2.Сравнительный анализ показателей рецидивирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного РМП после биполярной и монополярной резекции и вапоризации 203
5.3. Сравнительный анализ показателей рецидивирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного РМП после комплексного эндоуретрального оперативного лечения в сочетании с внутрипузырной лекарственной химиотерапией (доксорубицином, митомицином С) и иммунотерапией вакциной БЦЖ (Имурон) в адъювантном режиме 217
5.4.Оценка общей, безрецидивной и скорректированной пятилетней выживаемости у больных мышечно-неинвазивным РМП после эндоуретрального хирургического лечения 244
5.4.1. Общая пятилетняя выживаемость 246
5.4.2. Скорректированная выживаемость 279
5.4.3. Безрецидивная выживаемость 300
5.4.4. Безрецидивная скорректированная выживаемость 314
Глава VI. Моделирование рисков эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря с применением методик аппроксимации по Шепарду 329
Глава VII. Совершенствование адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) в лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря 340
Заключение 375
Выводы 391
Практические рекомендации 395
Список сокращений, используемых в диссертации 397
Список литературы 398
- Основные аспекты современной диагностики мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
- Сравнительный анализ и обсуждение непосредственных результатов эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
- Сравнительный анализ показателей рецидивирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного РМП после комплексного эндоуретрального оперативного лечения в сочетании с внутрипузырной лекарственной химиотерапией (доксорубицином, митомицином С) и иммунотерапией вакциной БЦЖ (Имурон) в адъювантном режиме
- Совершенствование адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) в лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Основные аспекты современной диагностики мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Диагностика, выбор метода лечения и прогнозирование дальнейшего течения РМП базируются на его принадлежности к определенной классификационной категории по системам TNM и G, и начинается с оценки морфологии опухоли МП, что позволяет установить ее гистологический тип: 12 типов инфильтративной уротелиальной карциномы и 6 типов - неинвазивной [22; 104; 117; 139; 307].
Оценку степени распространенности опухоли проводят в соответствии с классификацией РМП по системе TNM утвержденной Международным противораковым союзом (UICC) в 1998 г., в 2002 г. и 2009 г. [47; 180; 347]. Издание 2002 года отличается от предшествующей версии в определении стадии опухоли Т2 и Т3. Седьмое издание TNM классификации РМП (2009) не претерпело существенных изменений [47; 304]. В настоящее время установлено, что классификация РМП по системе TNM не позволяет полноценно прогнозировать течение заболевания, так как отдаленные результаты лечения пациентов одной классификационной подгруппы существенно различаются [3]. Для определения гистологической градации опухоли МП используют классификацию ВОЗ 1973 г. [22; 47; 278]: уротелиальная папиллома; опухоль 1-й степени анаплазии: высокодифференцированная, опухоль 2-й степени анаплазии: умеренно дифференцированная, опухоль 3-й степени анаплазии: низкодифференцированная.
Согласно классификации ВОЗ/ISUP 2004 года [22; 117; 237] среди уротелиальных опухолей выделяют: папиллярную опухоль уротелия с низким злокачественным потенциалом; папиллярный уротелиальный рак низкой степени злокачественности; папиллярный уротелиальный рак высокой степени злокачественности. PUNLMP определяется как образование, которое не имеет цитологических признаков злокачественности, но нормальные клетки уротелия объединяются в папиллярные структуры. Хотя эти опухоли имеют незначительный риск прогрессирования, они не являются доброкачественными и имеют тенденцию к рецидивированию. Умеренная степень дифференцировки (G2), которая ранее считалась противоречивой в классификации ВОЗ 1973 г., была удалена [47; 304]. Несмотря на то, что классификация ВОЗ 2004 г. используется в большинстве клинических исследований, гистологическая градация опухоли может быть определена с использованием классификаций ВОЗ как 1973, так и 2004 гг. Опубликованные данные сравнительных исследований достоверно не подтвердили, что классификация 2004 г. имеет более высокую воспроизводимость, чем 1973 г. Обе классификации подтвердили свою прогностическую ценность. Однако попытки продемонстрировать прогностическое преимущество одной из них привели к противоречивым результатам [117; 139; 237].
Предварительная клиническая стадия устанавливается по данным уретроцистокопии/трансуретральной резекции с последующим гистопатологическим исследованием биопсийного материала [22; 47; 104; 117; 139; 232]. CIS диагностируют по сочетанию цистоскопии, цитологического анализа мочи и гистологического исследования материала нескольких биопсий слизистой оболочки мочевого пузыря [139]. Биологическое поведение переходно-клеточного мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря трудно предсказать из-за неоднородности опухоли [3; 37; 119; 139; 232]. Прогноз течения заболевания связан многочисленными гистопатологическими факторами: гистологическая степень злокачественности; наличие и глубину инвазии подслизистого слоя; множественность, размер опухоли; морфологическое строение опухоли; наличие или отсутствие лимфососудистой инвазии и наличие или отсутствие внутриэпителиальной карциномы (CIS) [3; 25; 101; 117; 139; 302; 363].
Для оценки ближайшего и отдаленного риска развития рецидива и прогрессирования был предложен ряд инструментов, включающих широко известную классификацию Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer, EORTC) [100; 139; 285; 363] и схему Испанской группы по онкологической урологии (Club Urologico Espaol de Tratamiento Oncologico, CUETO) [139; 185; 393], ставших стандартными методами оценки прогноза пациентов с мышечно-неинвазивным РМП после макроскопически полной трансуретральной резекции [139].
Для уротелиального рака согласно действующей системе ВОЗ /Международного общества уропатоморфологов (WHO/ISUP) рекомендуется следующее разделение по степеням дифференцировки [139]:
LG – low-grade (высокая степень дифференцировки);
HG – high-grade (низкая степень дифференцировки).
Европейская организация по исследованию и лечению рака (EORTC) разработала систему распределения больных на 3 группы риска рецидива и прогрессии: низкого, высокого и промежуточного. В ее основе лежит мета-анализ результатов лечения 2596 больных РМП Та-Т1, включенных в 7 рандомизированных исследований EORTC. Каждому из перечисленных выше факторов риска присвоен балл соответственно степени его влияния на развитие рецидива или прогрессии. Суммой баллов определяется группа риска. Согласно рекомендациям Европейской урологической ассоциации, на 2017 год выделяют 3 группы риска, в которых значимо различаются частоты рецидивов и прогрессии в мышечно-инвазивный рак. К группе низкого риска относятся: одиночная опухоль, 3 см, низкой степени злокачественности ТаG1 (low grade) без CIS; группа высокого риска включает любой из перечисленных факторов: Т1, высокая степень злокачественности (G3), карцинома in-situ (CIS). К этой группе рекомендуют относить множественные и рецидивные опухоли ТаG1-2 более 3 см (все указанные условия должны быть). Группа промежуточного риска включает в себя все остальные варианты опухолей, не относящиеся к группам высокого и низкого рисков. К группе крайне высокого риска относятся множественные и/или большие опухоли T1G3 и/ или рецидивные T1G3; T1G3 с CIS в простатическом отделе уретры; микропапиллярный вариант уротелиальной карциномы, лимфоваскулярная инвазия [48; 107; 117; 139]
В тоже время, ряд исследований показали недостаточные дискриминационные характеристики данных классификаций [378], включая работу, проведенную А.И.Ролевич, Л.М. Мириленко (2016), что делает их рутинное использование в практике недостаточно эффективным [100]. Существует мнение, в соответствии с которыми морфологический вариант уротелиальной карциномы не имеет значения для инвазивного и метастатического потенциала опухоли [283].
Работы по внешней валидизации классификации EORTC, выполненные в условиях здравоохранения различных стран, продемонстрировали неудовлетворительные характеристики данной модели [100]. Так, E. Xylinas и соавт. провели калибровку и валидизацию таблиц EORTC на мультицентровой когорте из 4689 пациентов с РМПБМИ [100; 393] и показали плохую дискриминантную способность модели в предсказании рецидивирования и прогрессирования (С-индексы 0,597 и 0,662 соответственно). Таблицы EORTC переоценивали риск прогрессирования заболевания, особенно у пациентов с неблагоприятным прогнозом, и леченных с использованием БЦЖ. R.J. Lammers и соавт. оценили результаты лечения 728 пациентов из 3 исследовательских протоколов и показали значительную переоценку риска развития рецидива при использовании таблиц EORTC [100; 247]. М.М. Vedder и соавт. провели мультицентровое исследование по валидизации таблиц EORTC и выявили низкую точность схемы в предсказании рецидивирования и приемлемую – в предсказании прогрессирования [100; 378].
Европейские эксперты рекомендуют стратифицировать пациентов по трем группам риска, что облегчит рекомендации по лечению. Для индивидуального предсказания риска рецидива или прогрессирования опухоли по истечении различных сроков после операции трансуретральной резекции настоятельно рекомендуется использовать таблицы рисков EORTC и соответствующий калькулятор [139].
В эпоху индивидуального лечения и персонализированных адаптированных к риску клинических рекомендаций многие исследователи сосредоточили свое внимание на выявлении потенциальных биомаркеров для улучшения стратификации риска у пациентов с самым высоким риском рецидива и прогрессирования заболевания. Пациентам, имеющим высокий риск рецидивирования и прогрессирования в соответствии с группами риска Европейской ассоциации урологов требуется длительное наблюдение [117; 139].
Сравнительный анализ и обсуждение непосредственных результатов эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Хирургические методы являются основными в лечении, как мышечно-неинвазивного, так и РМП с инвазией в мышечный слой. Согласно существующему европейскому алгоритму, которого придерживаются и российские урологи, эталонным и наиболее эффективным методом радикального оперативного лечения мышечно-неинвазивного РМП в стадии Ta, T1 и carcinoma in situ является монополярная трансуретральная резекция (ТУР) с последующей внутрипузырной химио- или иммунотерапией в адьювантном режиме [139]. Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря имеет существенное значение не только в лечении, но и в диагностике РМП и является лечебно-диагностической процедурой, так как позволяет установить локализацию опухоли, ее размеры, особенности роста, верифицировать морфологическую форму и стадию заболевания, оценить состояние окружающей слизистой оболочки, а также определить дальнейшую онкотерапевтическую стратегию.
Вне зависимости от используемого нами способа эндоуретрального удаления неинвазивной опухоли МП, для повышения онкологического радикализма и абластичности операции ее основание всегда подвергалось глубокой электровапоризации, что и явилось одним из основных и принципиальных отличий данного метода лечения.
Для оценки клинической эффективности органосохранного эндоуретрального хирургического лечения мышечно-неинвазивного РМП использовали две группы показателей: непосредственные и отдаленные результаты лечения.
При внедрении в клиническую практику нового метода биполярной трансуретральной резекции и вапоризации (TURis-vap) в физиологическом растворе одной из основных задач считали снижение частоты и степени выраженности интра- и послеоперационных осложнений при условии сохранения или повышения радикальности удаления опухоли МП, сравнимой с эталонным методом - монополярной трансуретральной резекцией и вапоризацией.
Для оценки непосредственных результатов лечения использовали следующие показатели [62; 65; 66; 67; 68; 70]:
1. объем интраоперационной кровопотери;
2. эффективность гемостаза;
3. продолжительность (мин.) оперативного вмешательства, начиная с момента введения тубуса резектоскопа в просвет МП и до его извлечения;
4. интра- и послеоперационные осложнения (ранние и поздние);
5. повторные хирургические вмешательства (открытые или эндоуретральные);
6. послеоперационный койко-день;
7. послеоперационная летальность;
8. глубина резекции и режущая способность резектоскопа;
9. степень термического повреждения тканей МП после воздействия биполярного и монополярно электрохирургических способов резекции и вапоризации;
10. время дренирования мочевого пузыря уретральным катетером;
11. лабораторные показатели.
Все осложнения, возникающие у больных мышечно-неинвазивными опухолями МП при органосохранном эндоуретральном лечении, многие авторы [82; 88] подразделяют на интраоперационные (развивающиеся непосредственно во время проведения хирургического вмешательства), ранние (развивающиеся в течение двух недель после операции) и поздние послеоперационные (развивающиеся спустя 3 мес. и более).
К интраоперационным осложнениям относили [62; 65; 66; 67; 68; 70]: - кровотечение во время выполнения эндоуретральной операции, требующее гемотрансфузии, не поддающееся коагуляции, требующее выполнения открытой ревизии МП с прошиванием кровоточащих сосудов; повреждение мочевых путей (уретры, МП, устьев мочеточников), прямой кишки, матки и влагалища.
К осложнениям, возникающим в раннем послеоперационном периоде, относили [62; 65; 66; 67; 68; 70]:
- повторное кровотечение из ложа или фрагментов неудаленной опухоли МП в результате неэффективного гемостаза во время первичной лечебно-диагностической ТУР МП; открытия артериальных стволов или возникших нарушений в свертывающей системе крови, в результате отторжения струпа, как следствие процесса регенерации тканей;
- ТУР-синдром, который развивается в результате попадания значительного количества ирригационной жидкости в кровеносное русло [82; 88];
- инфекционно-воспалительные осложнения, риск развития которых значительно возрастает при наличии у больного предшествующей мочевой инфекции [82; 88; 365];
- выраженная дизурия, проявляющаяся увеличением частоты позывов к мочеиспусканию, болью в конце акта мочеиспускания, вялой струей мочи и другими ирритативными симптомами, что некоторые авторы объясняют по вреждением уротелия [82; 88];
- ретроградная эякуляция, причинами которой являются как морфологическое повреждение внутреннего сфинктера МП, так и функциональные изменения пузырно-мочеточникового соустья и задней уретры, возникающие после ТУР [365];
- задержка мочеиспускания, которая обычно исчезает после повторной катетеризации МП.
К осложнениям позднего (отдаленного) послеоперационного периода относили [62; 65; 66; 67; 68; 70]:
- стриктуру уретры;
- склероз шейки МП;
- недержание мочи;
- сохранение ирритативной симптоматики;
- обострение пиелонефрита.
Каждый перечисленный признак подвергался проверке соответствия эмпирических распределений нормальному закону распределения для доказательства правомерности (или неправомерности) использования средних арифметических значений распределений и выборе вида для их графических иллюстраций.
Продолжительность (мин.) оперативного вмешательства. На первом этапе изучения непосредственных результатов хирургического лечения больных мышечно-неинвазивным РМП была оценена длительность эндоуретральных оперативных вмешательств у 893 (99,7%) пациентов (у трех пациентов данный показатель не зарегистрирован) [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Количественные переменные изучаемого признака, характеризующего продолжительность (мин.) эндоуретрального оперативного вмешательства в выборке больных мышечно-неинвазивным РМП не соответствовали нормальному закону распределения, поэтому оптимальным вариантом описания ширины распределения приняли представление 95% доверительного интервала с указанием нижней (5%) и верхней (95%) границы. Такие показатели описательной статистики, как среднее арифметическое значение, стандартное отклонение и процентные различия средних значений были не применимы [99]. Более корректно и информативно использовать другие показатели описательной статистики, такие как медиана, минимальное и максимальное значение показателя, интерквартильный размах [99].
Продолжительность (мин.) эндоуретральных операций в настоящем исследовании представлена следующими данными сводной статистики: среднее 27,2; мода 20; минимум 12; 1-квартиль 20; медиана 25; 3-квартиль 34; максимум 65; размах 53 [95% (ДИ) 25,9-27,8]. Как показал анализ у большинства (n=176) оперированных больных продолжительность оперативного вмешательства составила 21,2 мин [62; 65; 66; 67; 68; 70]. Частость продолжительности (мин.) оперативного вмешательства в выборке больных мышечно-неинвазивным РМП проиллюстрирована на рисунке 4.1.
Сравнительный анализ показателей рецидивирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного РМП после комплексного эндоуретрального оперативного лечения в сочетании с внутрипузырной лекарственной химиотерапией (доксорубицином, митомицином С) и иммунотерапией вакциной БЦЖ (Имурон) в адъювантном режиме
Внутрипузырная лекарственная иммуно- или химиотерапия является вторым этапом в лечении мышечно-неинвазивного РМП после эндоуретральной операции. В настоящее время внутрипузырная лекарственная терапия в лечении мышечно-неинвазивного РМП применяется чаще в виде адъювантной, т.е. после эндоуретральной операции [88; 123; 139; 362; 259].
Внутрипузырное введение лекарственного препарата позволяет создать большую концентрацию противоопухолевого агента непосредственно на опухолевых клетках, уменьшить поступление лекарственного вещества в общий кровоток, воздействовать на субклинические проявления злокачественного роста и снизить частоту рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП на 15-18% по сравнению с группой больных, которым проводилась только ТУР [88; 123; 139; 362; 259].
В качестве противорецидивной лекарственной терапии после выполнения эндоуретральных операций нами использовались три лекарственных противоопухолевых препарата: доксорубицин, митомицин С и вакцина БЦЖ (Имурон) [62; 65; 66; 67; 68; 70]. Анализируя зависимость показателя частоты рецидивирования от вида комплексного адъювантного внутрипузырного лечения мышечно-неинвазивного РМП и характеристик опухолевого процесса было выявлено наибольшее снижение данного показателя в подгруппе больных получавших адъювантную внутрипузырную химиотерапию митомицином С (Таблица 5.3.1 и Рисунок 5.3.1).
Как видно из приведенных в таблице 5.3.1 данных внутрипузырная химиотерапия способствовала снижению количества рецидивов по сравнению с хирургическим методом в монорежиме и внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ (Имурон).
Рецидивирование в подгруппе изолированного эндоуретрального хирургического лечения зарегистрировано у 46,2% пациентов, а в подгруппах получавших в качестве адъювантного внутрипузырного лекарственного лечения химиотерапию митомицином С и доксорубицином у 32,1% и 35,4% пациентов, соответственно [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Особо следует отметить, что в нашем исследовании были получены не удовлетворительные результаты в подгруппе больных, получавших в качестве адьювантного внутрипузырного лечения иммунотерапию вакциной БЦЖ (Имурон), частота рецидивирования в данной подгруппе составила – 68,0%. Мы считаем, что полученный результат компрометирует эффективный метод адъювантной внутрипузырной лекарственной терапии. Вакцина БЦЖ - наиболее эффективный препарат для профилактики рецидивов мышечно-неинвазивного РМП после эндоуретральной операции. Преимущество БЦЖ-терапии подтверждено результатами многих метаанализов и рандомизированных исследований по сравнению эффективности внутрипузырной БЦЖ и химиотерапии [146; 200; 225]. К причинам способствовавшим получению такого результата следует отнести несколько.
Во-первых, наше урологическое отделение столкнулось с трудностями организационного характера, связанными с хранением, утилизацией отходов, оборудованием специального кабинета и получением разрешения от санитарно-эпидемиологической службы. С подобной проблемой сталкиваются урологи во многих регионах РФ, о чем неоднократно звучало с трибун Российского онкоурологического конгресса.
Во-вторых, внутрипузырные инстиляции проводились в Иркутском областном противотуберкулезном диспансере, иногда с погрешностями в инстиляционных схемах. Иммунотерапия вакциной БЦЖ должна продолжаться не менее одного года после индукционного курса, однако на сегодняшний день оптимальные инстилляционные схемы не известны [146]. Все больные, получавшие иммунотерапию вакциной БЦЖ, не закончили лечение.
В-третьих, не маловажным фактом послужило, и то, что пациенты вынуждены были сами приобретать данный иммунопрепарат, который не включен в перечень ЖНВЛП, а отсутствие вакцины БЦЖ в данном перечне означает, что пациенты с мышечно-неинвазивным РМП не могут получать лекарственный препарат бесплатно. Иногда пациенты не имели финансовой возможности приобрести данный препарат.
В-четвертых, в данную подгруппу были включены пациенты, отказавшиеся от проведения радикальной цистэктомии и имеющие стадию онкологического процесса T1N0M0 G2/G3 (высокого риска рецидивирования и прогрессирования РМП).
В-пятых, проведение внутрипузырной БЦЖ терапии у 40,0% пациентов вызвало появление общих и локальных осложнений в виде выраженных циститов, аллергических реакций и прочих изменений, не купирующихся к моменту следующей инстилляции, в результате чего лечение было прервано. Следует также отметить, что среди больных получавших внутрипузырную БЦЖ терапию не было больных в стадии TаN0M0 и высокой степенью дифференцировки опухолевых клеток (G1).
На рисунке 5.3.1 проиллюстрирована частота рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП у больных в исследуемых подгруппах с различными вариантами комплексного адъювантного внутрипузырного лечения.
Многочисленными исследованиями доказано, что изолированная ТУР имеет относительно невысокую эффективность, частота рецидивов составляет от 50 до 90% [102]. Наше исследование показало, что применение изолированной трансуретральной резекции и вапоризации позволило добиться снижения рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП до 46,2%.
Внутрипузырная лекарственная химиотерапия доксорубицином в адъювантном режиме позволила снизить частоту рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП до 35,4%, а по сравнению с эндоуретральной операцией в монорежиме на 10,8% [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Внутрипузырная лекарственная химиотерапия митомицином С в адъювантном режиме позволила снизить частоту рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП до 32,1%. В сравнении с адъювантной внутрипузырной лекарственной терапией доксорубицином частота рецидивирования уменьшилась на 3,3%, а по сравнению с эндоуретральной операцией в монорежиме на 14,1% [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Внутрипузырная лекарственная иммунотерапия вакциной БЦЖ (Имурон) осуществлялась через 30 дней после операции. После опорожнения МП, эластичным катетером вводили в МП 100 мг. вакцины БЦЖ, растворенной в 50 мл. изотонического раствора натрия хлорида, и рекомендовали удерживать препарат в течение 2 часов. Через 2 часа пациенты самостоятельно опорожняли МП посредством мочеиспускания. Введение препарата производили 1 раз в неделю в течение 8 недель. Через две недели после окончания внутрипузырного лечения выполняли контрольную цистоуретроскопию. Больные с отсутствием эффекта и плохо переносящие терапию, переводили на другой вид лечения. Пациентам с частичным эффектом и хорошей переносимостью препарата проводили повторный 8-недельный цикл БЦЖ-терапии в той же дозе [62; 65; 66; 67; 68; 70].
В тех случаях, когда отмечали полную регрессию опухоли МП проводили поддерживающую терапию: 100 мг вакцины БЦЖ вводили в МП с интервалом 1 мес., затем 4 раза с интервалом 2 недели, затем 6 раз с интервалом 1 мес., затем 4 раза с интервалом 3 мес. За 20 мес. лечения поддерживающая доза составляла 1400 мг. Контрольные обследования проводили каждые 3 мес [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Несмотря на полученные неудовлетворительные результаты в частоте рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП при внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) в данной подгруппе зарегистрирован самый длительный безрецидивный период (Me) – 10,4 мес., в подгруппе доксорубицина – 9,4 мес., митомицина С – 9,4 мес. Самая короткая длительность безрецидивного периода была зарегистрирована после проведения эндоуретральной операции в монорежиме - 1,2 месяцев [62; 65; 66; 67; 68; 70].
Совершенствование адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) в лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Нами для преодоления токсичности вакцины БЦЖ при внутрипузырной адъювантной лекарственной терапии, улучшения результатов комплексного лечения мышечно-неинвазивного РМП, сокращения количества осложнений и времени удержания противоопухолевого препарата в полости МП без изменения разовой дозы с 2004 года используется комбинация противоопухолевого препарата вакцины БЦЖ «Имурон» и гель Тизоль [63; 69].
Тизоль - аквакомплекс глицеросольвата титана, разрешенный к применению в лечебной практике (приказ МЗ РФ № 192 от 16.08.93 г., Р.У.93.192.1) разработан предприятием "Организация лабораторных исследований медицинских препаратов" (ООО "Олимп", г. Екатеринбург) и рекомендован МЗ РФ. Представляет густую, непрозрачную, не текучую массу белого цвета с сероватым оттенком со слабым специфическим запахом. Применяется в форме геля, состоящего из 100% лекарственного вещества – Тизоля, а так же 40% водного раствора. Данный препарат является органическим титансодержащим соединением. Атом титана, химически связанный с молекулами глицерина, является комплексообразующим центром для составляющих молекулу препарата фрагментов: глицерина и воды. Этим взаимодействием определяется гелевая структура Тизоля и его фармакологические свойства [63; 69].
Как металлокомплексное соединение Тизоль обладает доказанными противовоспалительными и антисептическими свойствами, обеспечивающими микробиологическую чистоту и стерильность препарата, оказывает положительное влияние на регенерацию эпителия и соединительной ткани [61; 63; 69].
Наличие связанных молекул глицерина и атома титана в молекуле Тизоля обеспечивают хорошее протекторное и дегидратирующее, противоотечное, местное анальгезирующее, противозудное действие. Связанные молекулы воды в молекуле Тизоля обеспечивают его увлажняющий эффект. Препарат нетоксичен, тератогенного, мутагенного и канцерогенного действия не установлено [61].
В соответствии с критериями Качественной клинической практики (ICH GCP) ранее были проведены доклинические исследования на лабораторных животных (in vivo), изучена фармакотерапевтическая эффективность (I фаза клинических испытаний) препарата Тизоль и его композиций с химиопрепаратами (цисплатин, доксорубицин, митомицин) и вакциной БЦЖ (Имурон) на больных мышечно-неинвазивным РМП, которые подтвердили безопасность (отсутствие токсичности и летальности) и высокую клиническую эффективность применения данного препарата у больных раком мочевого пузыря [36; 61].
При введении в полость МП больных мышечно-неинвазивным РМП лекарственного противоопухолевого препарата (цисплатин, доксорубицин, митомицин) в композиции с Тизолем происходит ускорение (в 1,5 раза) накопления основного действующего вещества в стенке органа, а его остаточная концентрация с течением времени оказывается более высокой по сравнению с введением этого же препарата в составе физиологического раствора [36; 61].
Доказан более интенсивный и длительный контакт доставленных Тизолем лекарственных препаратов с остаточными и имплантированными при проведении ТУР новообразованиями МП [36; 61].
После внутрипузырных инстилляций водного 40% раствора Тизоля больным РМП он обнаруживается не только в слизистой, но и в мышечной оболочке органа, что также указывает на возможность более глубокой доставки лекарственных препаратов [36].
Внутрипузырная адъювантная химио- и иммунотерапия в сочетании с Тизолем у больных мышечно-неинвазивным РМП является эффективным методом снижения осложнений и риска развития местных рецидивов опухоли [36; 61].
Все вышесказанное определило целесообразность проведения II фазы клинического исследования Тизоля в качестве проводника вакцины БЦЖ при адъювантной внутрипузырной иммунотерапии у больных мышечно неинвазивным РМП.
Для проведения иммунотерапии нами использовался отечественный препарат Имурон-вак, лиофилизат для приготовления суспензии для внутрипузырного введения 25 мг. код EAN:4602379000085; № РN001970/01, 2008-05-06 от Медгамал, выпускаемый филиалом ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН [63; 69].
В период с 2004 по 2011 гг. в исследование были включены 95 больных мышечно-неинвазивным РМП, в возрасте от 40 до 79 лет (средний возраст составил - 58,7 лет) [63; 69]. ритериями отбора больных в исследование служило: наличие гистологически верифицированной уротелиальной карциномы МП с неблагоприятным прогнозом (категория T1, низкая степень дифференцировки -G3, множественные часто рецидивирующие опухоли МП, наличие рака in situ) и промежуточным (категория Ta, высокая - G1 или средняя - G2 степень дифференцировки, множественные и рецидивирующие опухоли диаметром 3 см.), при отсутствие уретерогидронефроза, отдаленных либо регионарных метастазов, а также наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании [63; 69].
Критерием исключения служили: тяжелые интеркурентные заболевания в стадии декомпенсации, наличие в анамнезе ранее перенесенного туберкулеза, сопутствующие заболевания аллергической природы, наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса, гиперплазия предстательной железы 2 ст. с количеством остаточной мочи более 50 мл., ранее полученная внутрипузырная химиотерапия, а также отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании [63; 69].
Перед включением в протокол исследования пациенты проходили стандартное обследование, включая физикальное, лабораторное и ультразвуковое исследование почек и МП, экскреторную урографию, с последующим эндоуретральным удалением опухоли МП – биполярной трансуретральной резекцией и вапоризацией [63; 69].
После получения патоморфологического заключения при отсутствии мышечной инвазии и соответствии критериям включения все пациенты были в случайном порядке рандомизированы и распределены на две группы с учетом вида используемой адъювантной внутрипузырной иммунотерапии. Каждый пациент получил номер рандомизации, который был внесен на всех листах протокола.
В группу А (основную) вошли 45 больных мышечно-неинвазивным РМП, у которых согласно предлагаемому нами новому способу (патент РФ на изобретение №2560314 от 23.09.2013) осуществляли биполярную трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе, затем на 25-30-е сутки проводили 1,5-2 месячный индукционный курс внутрипузырной иммунотерапии лекарственной композицией один раз в неделю, содержащей противоопухолевый препарат - вакцину БЦЖ и гель Тизоль и далее, при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводили первый курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев, по окончании делали перерыв в течение 1 месяца, далее при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводили второй курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев [63; 69].
Лекарственную композицию готовили непосредственно перед введением в мочевой пузырь путем механического перемешивания вакцины БЦЖ Имурон 100-120 мг. и геля Тизоль 10 г. в физиологическом растворе (50 мл) [63; 69].
Время выдержки лекарственной композиции в полости мочевого пузыря составляло 30 минут [63; 69].
Суммарная доза полученного иммунопрепарата составляла 1800 мг. Существенными отличиями используемого нами способа является то, что внутрипузырная лекарственная терапия проводится после нового способа эндоуретрального оперативного лечения – биполярной трансуретральной резекции мышечно-неинвазивного РМП в физиологическом растворе, применяемый в способе Тизоль используется в качестве основного по массе компонента в виде геля [63; 69].
Группу Б (клинического сравнения) составили 50 больных мышечно-неинвазивным РМП, которые получали на 21 сутки после ранее перенесенной биполярной трансуретральной резекции опухоли МП в физиологическом растворе в качестве адьювантной внутрипузырной иммунотерапии стандартный 6-недельный курс внутрипузырных инстилляций 120 мг. вакцины БЦЖ «Имурон» растворенной в 50 мл. физиологического раствора, с удержанием препарата в полости МП в течение 2 часов. Кроме того рекомендовали через каждые 15 минут менять положение тела с последующим мочеиспусканием. Лечение проводили 1 раз в неделю в течение 6 недель. Контрольный осмотр проводили через 4 недели после 6-го введения препарата и завершения индукционного курса. В последующем больного переводили на поддерживающую терапию: 6 инстилляций по 100 мг. вакцины БЦЖ с интервалом 2 недели и затем, после очередного контрольного обследования, 6 инстилляций по 100 мг. вакцины БЦЖ с интервалом 1 мес. Таким образом, суммарная доза полученного иммунопрепарата составляла 1920 мг. Затем при отсутствии рецидива после проведения внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ за больными устанавливали наблюдение, которое включало сбор жалоб, физикальное обследование и уретроцистоскопию каждые 3 мес. в течение первых 2 лет после лечения и далее 1 раз в 6 мес., а при возникновении рецидива переводили на другой вид лечения [63; 69].