Эндоскопическая диагностика и лечение обструктивных осложнений брахитерапии рака простаты Абдуллаев Давыд Александрович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Интерстициальная лучевая терапия (брахитерапия) рака предстательной железы: история, результаты, осложнения и методы лечения (обзор литературы) 16

1.1 История брахитерапии и ее результаты 16

1.2 Ранние осложнения брахитерапии и методы их лечения 21

1.3 Поздние осложнения брахитерапии и методы их лечения 30

1.3.1 Стриктуры уретры 30

1.3.2 Недержание мочи 33

1.3.3 Эректильная дисфункция 34

Глава 2. Клинико-статистическая характеристика пациентов 36

Глава 3. Технические особенности эндоскопических методов лечения обструктивных осложнений, возникших после брахитерапии рака предстательной железы 44

3.1 Установка простатического стента при задержке мочеиспускания. 44

3.2 Особенности выполнения ТУР простаты после брахитерапии 45

3.3 Особенности инцизии простаты после перенесенной брахитерапии 51

3.4 Особенности техники внутренней уретротомии после брахитерапии 53

3.5 Эндоскопическое лечение облитераций уретры 60

Глава 4. Анализ результатов эндоскопического лечения обструктивных осложнений брахитерапии 63

4.1 Предикторы обструктивных осложнений брахитерапии 63

4.2 Результаты внутренней уретротомии и их обсуждение 66

4.3 Ошибки, опасности и осложнения внутренней уретротомии у больных после брахитерапии 73

4.4 Результаты трансуретральной резекции предстательной железы, выполненной после брахитерапии, и их обсуждение 75

4.5 Ошибки, опасности и осложнения трансуретральной резекции простаты у больных после интерстициальной лучевой терапии 85

4.6 Показания и противопоказания к применению эндоскопических методов лечения после интерстициальной лучевой терапии . 93

Заключение 96

Выводы 105

Практические рекомендации 107

Список сокращений 109

Список литературы 110

• Ранние осложнения брахитерапии и методы их лечения
• Особенности техники внутренней уретротомии после брахитерапии
• Результаты трансуретральной резекции предстательной железы, выполненной после брахитерапии, и их обсуждение
• Показания и противопоказания к применению эндоскопических методов лечения после интерстициальной лучевой терапии

Введение к работе

Актуальность темы исследования. Рак предстательной железы (РПЖ), занимая второе место в мире по частоте выявления и шестое место среди причин смерти от злокачественных образований, является одной из самых серьезных медицинских проблем мужского населения. Наиболее высокие показатели зарегистрированы в Австралии/Новой Зеландии, в Северной Америке и в Западной Европе, чему в значительной мере способствуют внедрение скрининга простатспецифического антигена (ПСА) и постарение населения. Исторически низкие показатели в Восточной и Южной Европе в настоящее время так же имеют тенденцию к повышению (Ahverdiev G.I., 2013; Ferlay Q., 2015).

В РФ количество пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования предстательной железы в 2012г. составляло 29 082. В сравнении с 2002 г. он составил +119,6%. На протяжении десятилетия ежегодный прирост заболеваемости оставался стабильным (Аполихин О.И., 2014). По данным 2014 г. отмечена тенденция к росту заболеваемости РПЖ в России, за 10 лет прирост составил 143,9%. Удельный вес РПЖ среди всех злокачественных новообразований у мужчин составляет 14,3% (Каприн А.Д., 2016).

Наряду с радикальной простатэктомией, «золотым» стандартом лечения локализованных форм РПЖ, в последние годы все большую популярность приобретает метод интерстициальной лучевой терапии — брахитерапия. Метод основан на внедрении в ткань предстательной железы закрытых лучевых микроисточников йода (I¹²⁵), палладия (Pd¹⁰³) и иридия (Ir¹⁹²). Безрецидивная выживаемость при брахитерапии составляет от 66 до 95% при сроках наблюдения 5-12 лет (Аполихин О.И., 2013; Иванов С.А., 2014; Martnez P.F., 2015; Boehm K., 2016).

Несмотря на то, что интерстициальная лучевая терапия представляется как малоинвазивный метод лечения, ей, как и любому методу лечения, присущи различные осложнения. По классификации Clavien-Dindo наиболее часто после брахитерапии встречаются три степени осложнений: первая степень — ранняя обструктивная симптоматика, требующая приема альфа-адреноблокаторов. Вторая степень требует интермиттирующей катетеризации. При третьей степени показано либо оперативное лечение, либо цистостомия и бужирование уретры (Dindo D., 2004).

По времени возникновения осложнения брахитерапии разделяют на ранние и поздние. К ранним относят возникающие до 12 месяцев после операции ирритативные расстройства мочеиспускания, острую задержку мочеиспускания, гематурию, проктит. Консервативное лечение ранних осложнений, как правило, оказывается эффективным, однако применение интермиттирующей катетеризации мочевого пузыря (нередко затруднительной или

4 осложнённой) может приводить к развитию стриктур или облитераций уретры.

К поздним осложнениям, возникающим позднее 12 месяцев после брахитерапии, обычно относят: склероз простаты (шейки мочевого пузыря), недержание мочи, стриктуру уретры, эректильную дисфункцию, а также осложнения эндоскопических вмешательств после брахитерапии.

Степень разработанности темы. Проблема лечения обструктивных осложнений брахитерапии в настоящее время остается далекой от окончательного решения. К сожалению, не у всех пациентов удается восстановить самостоятельный акт мочеиспускания с помощью консервативной терапии (Chan E.K., 2014; , 2017). Существующие методы лечения несут в себе как положительные, так и отрицательные моменты. Например, троакарная цистостома, установленная пациентам с острой задержкой мочеиспускания в раннем послеоперационном периоде, решая проблему оттока мочи из мочевого пузыря, в свою очередь приводит к возникновению «пустого» мочевого пузыря, что увеличивает вероятность развития лучевого цистита.

По мнению многих авторов, трансуретральная резекция (ТУР) является оптимальным методом лечения инфравезикальной обструкции, обусловленной симптомами со стороны предстательной железы, однако рекомендации специалистов разнятся по поводу срока выполнения и объёмов ТУР (Flam T.A., 2004; No D., 2013; Zhang Y.Y., 2014; Lin Y., 2015). По утверждению Merrick G.S. et al., ТУР предстательной железы рекомендуется выполнять не ранее 3-6 мес после имплантации радиоактивных зёрен (Merrick G.S., 2004). Zhang Y.Y. et al. (2014) отмечают хорошие результаты при ранней (через 1,5-5 мес после брахитерапии) ТУР предстательной железы.

С другой стороны, ряд авторов считают именно ТУР предстательной железы, выполненную с целью ликвидации инфравезикальной обструкции, наиболее частой причиной стрессового недержания мочи у больных после брахитерапии (Mock S., 2013; Leapman M.S., 2016).

Лечение пациентов со стриктурами уретры после интерстициальной лучевой терапии представляет собой сложную задачу. Постлучевой облитерирующий эндартериит с ишемией и фиброзом облученных тканей усложняют стратегию лечения , 2015). Согласно последним исследованиям, частота возникновения стриктуры уретры после брахитерапии составляет 1-8% , 2013; , 2014; 2015). Опубликованные данные свидетельствуют, что до 90% стриктур уретры приходится на бульбозно-мембронозный отдел , 2009; , 2015). Среднее время возникновения стриктур колеблется от 22 до 76 мес , 2009; , 2014).

Среди специалистов нет общего мнения по поводу тактики лечения стриктур уретры после интерстициальной лучевой терапии , 2013; , 2014; Rourke K., 2016). Sullivan et al. оценили результаты лечения стриктур уретры у 38 пациентов, которым выполнялась отдельно брахитерапия или брахитерапия в сочетании с дистанционной лучевой терапией. У 92,1% пациентов стриктура располагалась в бульбозно-мембранозном отделе. 15 пациентам выполнялось бужирование уретры, а остальным — внутренняя уретротомия. Положительные результаты после первичной операции достигнуты у 18 (51%) больных. У 17 (49%) пациентов потребовалось повторное оперативное вмешательство. Только у 3 (9%) больных положительный результат достигнут после третьей операции , 2009).

В исследовании Hofer M.D. et al. (2014) продемонстрированы результаты открытой уретропластики. Из 72 пациентов с постлучевыми стриктурами 66 (91,7%) выполнена пластика конец в конец, а остальным 6 (8,3%) — заместительная уретропластика с использованием трансплантата или лоскута. У 46 (69,7%) пациентов в конечном итоге достигнут положительный результат. У 12 (18,5%) пациентов отмечено прогрессирование недержания мочи.

Эффективность любого метода лечения зависит от правильного выбора показаний, техники выполнения и, что немаловажно, сроков выполнения оперативного вмешательства. Применение при всех разновидностях обструктивных осложнений лучевой терапии какого-либо одного стандартного метода лечения является причиной частых осложнений и рецидивов заболевания, что в конечном итоге приводит к ухудшению качества жизни больных. Внедрение в клиническую практику современных эндоскопических технологий открывает новые перспективы в лечении пациентов с обструктивными осложнениями брахитерапии РПЖ.

Все вышеперечисленное определяет актуальность выбранной темы и необходимость создания четкого алгоритма диагностики и выбора оптимального метода эндоскопического лечения осложнений брахитерапии рака простаты.

Цель исследования: повысить эффективность диагностики и лечения обструктивных осложнений брахитерапии рака предстательной железы.

Задачи исследования:

1. Установить факторы, влияющие на развитие обструктивных осложнений после брахитерапии.

2. Разработать оптимальную технику эндоскопических оперативных вмешательств при обструктивных осложнениях интерстициальной лучевой терапии.

3. Сравнить эффективность различных методик эндоскопического лечения обструктивных осложнений брахитерапии.

4. Выявить осложнения, характерные для эндоскопических методов коррекции осложнений интерстициальной лучевой терапии.

5. Разработать показания и противопоказания к эндоскопическому лечению обструктивных осложнений брахитерапии.

Научная новизна. Обобщен опыт малоинвазивных оперативных вмешательств и разработана концепция эндоскопической диагностики и лечения обструктивных осложнений брахитерапии рака простаты. Предложены оптимальные методики эндоскопического оперативного лечения обструктивных осложнений интерстициальной лучевой терапии с учетом этиологии инфравезикальной обструкции и сроков их возникновения. Доказаны преимущества выполнения паллиативной трансуретральной резекции предстательной железы по сравнению с субтотальной резекцией у больных после перенесенной брахитерапии.

Теоретическая и практическая значимость. Определены факторы риска

обструктивных осложнений брахитерапии рака предстательной железы. Разработаны показания и противопоказания к эндоскопическому лечению осложнений, развившихся после брахитерапии рака простаты. Определены возможные сроки для выполнения эндоскопических вмешательств в этой когорте больных.

Практическому здравоохранению предложены эффективные методики оперативной коррекции инфравезикальной обструкции, обусловленной простатическими симптомами, и стриктуры/облитерации уретры, возникших после интерстициальной лучевой терапии.

Выявлены осложнения, характерные для эндоскопического лечения обструктивных осложнений после брахитерапии (длительно не проходящая дизурия - 18,4%, стрессовое недержание мочи - 12,3%, склероз шейки мочевого пузыря - 10,2%), разработаны меры их профилактики.

Методология и методы исследования. В основу настоящей работы положен ретро- и проспективный анализ данных клинического наблюдения, комплекса клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, а также оперативных вмешательств и отдаленных результатов терапии 101 пациента, перенесшего брахитерапию по поводу РПЖ . Исследование проведено на базе Городской клинической урологической больницы №47 Департамента Здравоохранения г. Москвы (гл. врач – д.м.н. Максимов В. А.), в последующем - на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 57» (гл. врач – к.м.н. Назарова И. А.).

В основные группы были включены 80 пациентов, которым в качестве лечения злокачественного новообразования предстательной железы (стадия Т1c-Т3a) была выполнена брахитерапия, и у которых в дальнейшем за период наблюдения возникли обструктивные осложнения.

По характеру осложнений все больные были распределены на 2 группы (Таблица 1). Пациенты со стриктурами уретры составили первую группу. Во вторую группу вошли больные

7 с инфравезикальной обструкцией, обусловленной симптоматикой со стороны предстательной железы (как вследствие отёка простаты после имплантации, так и вследствие аденомы или склероза простаты).

Таблица 1 — Распределение пациентов по группам

В зависимости от выполненного оперативного лечения все больные были стратифицированы на две сопоставимые подгруппы: в 1а подгруппу вошли 13 больных, которым выполняли внутреннюю уретротомию «холодным» ножом; подгруппу 1б составили 18 больных, у которых внутренняя уретротомия «холодным» ножом сочеталась с аблацией склеротических тканей энергией гольмиевого лазера.

В свою очередь, в зависимости от объема ТУР, исследуемые были разделены на подгруппы 2а (25 пациентов, которым выполняли субтотальную ТУР предстательной железы) и 2б (24 пациента, которым выполняли паллиативную ТУР или инцизию простаты).

Подгруппы «а» и «б» в обеих группах были рандомизированы. Рандомизацию проводили с применением таблицы случайных чисел. Подгруппы 1а и 1б были статистически сопоставимы по количеству больных, сохранивших самостоятельное мочеиспускание, IPSS, максимальной объемной скорости потока мочи, количеству остаточной мочи и характеристикам стриктуры уретры.

Для выявления предикторов обструктивных осложнений после проведенной по поводу РПЖ брахитерапии в контрольную группу были включены 20 пациентов, которым в качестве лечения РПЖ (стадия Т1c-Т3a) была выполнена интерстициальная лучевая терапия, и у которых за период наблюдения осложнений вмешательства выявлено не было.

Одно клиническое наблюдение пациента с уретерогидронефрозом, обусловленным стриктурой мочеточника, описано отдельно и в сравнение основных групп включено не было.

У всех больных обследование начинали с общеклинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы и определения ПСА крови. Всем больным выполняли бактериологическое исследование мочи с определением чувствительности к антибиотикам.

Для оценки функционального состояния верхних и нижних мочевых путей всем

8 пациентам проводили ультразвуковое исследование почек с определением их размеров, толщины паренхимы и состояния чашечно-лоханочной системы. Исключали наличие конкрементов, объемных образований почек и признаков нарушения оттока мочи. В случае обнаружения каких-либо изменений в верхних мочевых путях выполняли экскреторную урографию и радиоизотопную нефросцинтиграфию. Мочевой пузырь оценивали определением контура, толщины стенки (см), однородности содержимого, наличия конкрементов и других объёмных образований. У пациентов с сохраненным самостоятельным мочеиспусканием определяли объём остаточной мочи. Остаточную мочу и средний объём мочевого пузыря (мл) исследовали в динамике на фоне проводимой терапии. При выполнении трансректального ультразвукового исследования оценивали размеры всей предстательной железы, объемы гиперплазированных узлов, эхоструктуру и симметричность железы.

Для определения степени тяжести инфравезикальной обструкции использовали урофлоуметрию (у больных с самостоятельным актом мочеиспускания). Регистрировали время всего акта мочеиспускания (t, с), максимальную скорость мочеиспускания (Qmax, мл/с), среднюю скорость мочеиспускания (Qaver, мл/c) и объём всей выделенной мочи (мл). Также оценивали график кривой мочеиспускания. Результаты исследования считали объективными при объёме выделенной мочи не менее 150 мл. Данные урофлоуметрии учитывали при оценке качества выполненного оперативного вмешательства. Положительным принимали результат при максимальной скорости мочеиспускания равной или большей 15 мл/с. Урофлоуметрию выполняли всем пациентам до операции, после удаления дренажей, через 1, 3, 6 и 12 мес после оперативного вмешательства.

Ретроградную уретроцистографию выполняли всем больным, как на предоперационном этапе, так в случае необходимости и для контрольного обследования. Пациентам с облитерацией уретры выполняли комбинированную (встречную) уретроцистографию.

У 59 больных было выполнено гистологическое исследование интраоперационных биоптатов предстательной железы и уретры.

Завершающим этапом обследования у всех пациентов являлась диагностическая интраоперационная уретроцистоскопия, позволяющая установить истинную причину инфравезикальной обструкции. Во время уретроцистоскопии окончательно определяли состояние уретры, наличие стриктур, возможных артефактов, состояние элементов сфинктера и, как следствие, делали выбор в пользу того или иного метода хирургического лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Группу риска по развитию инфравезикальной обструкции, обусловленной симптоматикой со стороны предстательной железы, формируют больные с объемом простаты более 50 см3 (=0,32; p=0,009), суммарным баллом IPSS выше 20 (=0,26; p=0,016) и

9 максимальной скоростью мочеиспускания менее 15 мл/с (=0,30; p=0,021). Выполнение эндоуретральных инвазий (катетеризация, бужирование и цистоскопия) после перенесенной интерстициальной лучевой терапии повышает риск возникновения стриктур уретры (p<0,05).

2. Инфравезикальная обструкция после интерстициальной лучевой терапии, обусловленная симптоматикой со стороны предстательной железы (отек, доброкачественная гиперплазия, склероз) или стриктурой/облитерацией уретры является показанием к эндоскопическому лечению.

3. Протяженность стриктуры более 3 см и количество рецидивов более 3 следует считать противопоказаниями к выполнению внутренней уретротомии после перенесенной брахитерапии. Противопоказанием к трансуретральной резекции простаты является острая задержка мочеиспускания, возникшая в ранние сроки после интерстициальной лучевой терапии (до 6 месяцев).

4. Отсутствие чрезмерного радикализма при трансуретральной резекции простаты после брахитерапии, тщательное удаление средней доли и щадящее удаление апикальных зон предстательной железы с минимальной коагуляцией тканей снижает (p<0,05) вероятность развития длительной послеоперационной дизурии (ОШ=10,8 [1,2; 100,3]) и стрессового недержания мочи (ОШ=8,8 [1,0; 81,5]).

Степень достоверности и апробация результатов. Статистическую обработку массива полученных в ходе исследования данных проводили с помощью программы Statistica for Windows 10 (StatSoft Inc.). Для описания качественных признаков использовали абсолютные и относительные (%) показатели. Количественные признаки описывали с помощью среднего (M) и среднеквадратичного стандартного отклонения (s): M±s. С целью оценки статистической достоверности различий между группами определяли количественные и качественные показатели. Количественные показатели сравнивали методом Манна-Уитни, качественные — методом ², при необходимости использовали критерий Фишера. Уровень достоверности был принят как достаточный при p<0,05. При проведении корреляционного анализа использовали (тау)-корреляцию Кендалла. При модуль корреляции 0,25 корреляцию считали слабой, при 0,25< <0,75 – умеренной, при 0,75 –корреляцию считали сильной. Для определения отношений двух качественных признаков вычисляли отношение шансов (ОШ).

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Результаты диссертационной работы доложены, обсуждены и одобрены на: III Научно-практической конференции «Фундаментальная и практическая урология» (Москва, 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия и рентген-интервенционные технологии в урологии» (Москва, 2014); Мастер-классе «Лечение рака предстательной железы и осложнений после РПЭ:

10 хирургия или терапия?» (Москва, 2015); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия и рентген-интервенционные технологии в урологии» (Москва, 2015); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия и внутритканевая диагностика в онкологии» (Москва, 2016); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия в комплексном лечении злокачественных образований различных локализаций» (Москва, 2017).

Апробация диссертации состоялась 9 сентября 2016 года на заседании кафедры эндоскопической урологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, протокол 8.

Автором лично выполнена постановка цели и задач диссертационной работы, определен методологический подход для их реализации, проведен проспективный и ретроспективный анализ историй болезни 101 пациента на базах кафедры эндоскопической урологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. В ходе сбора материала автор участвовал в обследовании, наблюдении пациентов и в проведении оперативных вмешательств. Им лично проведена аналитическая и статистическая обработка полученных данных с научным обоснованием и обобщением основных результатов исследования в публикациях и докладах.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 5 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы (152 источника, из которых 31 отечественных и 121 зарубежный). Работа иллюстрирована 65 рисунками и 20 таблицами.

Ранние осложнения брахитерапии и методы их лечения

Несмотря на то, что интерстициальная лучевая терапия представляется как малоинвазивный метод лечения РПЖ, ему, как и любому методу лечения присущи различные осложнения.

По времени возникновения осложнения брахитерапии разделяют на ранние и поздние. Ранние, возникающие до 12 месяцев после операции, включают ирритативные расстройства мочеиспускания, острую задержку мочеиспускания, гематурию, проктит. К поздним осложнениям, возникающим позднее 12 месяцев после брахитерапии, обычно относят: склероз простаты (шейки мочевого пузыря), недержание мочи, стриктуру уретры, эректильную дисфункцию, а также осложнения эндоскопической хирургии после брахитерапии.

При брахитерапии встречаются осложнения I–III степени, соответственно классификации по Clavien. При первой степени отмечается ранняя обструктивная симптоматика, требующая приема альфа-адреноблокаторов, больные с осложнениями второй степени нуждаются в интермитирующей катетеризации; при третьей степени необходимо оперативное лечение, либо (реже) — цистостомия и бужирование уретры [151]. Четвертая степень по данной классификация хирургических осложнений представляет собой опасное для жизни осложнение, требующее интенсивной терапии; пятая степень — смерть. Нами не найдено упоминаний об осложнениях четвертой и пятой степени ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

По своей природе осложнения брахитерапии могут иметь различное происхождение. Возможны как механические повреждения с последующими воспалительными проявлениями, так и результаты лучевого воздействия на уретру и предстательную железу.

Одним из часто встречающихся осложнений брахитерапии являются ирритативные расстройства мочеиспускания: частые позывы к мочеиспусканию, болезненное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию и др. Для сравнения и оценки тяжести ирритативных расстройств принято пользоваться Международной шкалой суммарной оценки симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS, International Prostate Symptom Score). Возникновение ирритативных расстройств отмечают на первые сутки после интерстициальной лучевой терапии, с достижением максимума к 1-3 мес после операции и с последующим снижением к исходному уровню примерно через год. Так, по данным ряда авторов, результат IPSS до проведения брахитерапии, в среднем составлявший 5,0-8,3 баллов, через неделю после ее окончания повышался до 10,0-18,4, через год снижаясь почти до первоначальных значения — 4,5-10,2 балла [9, 22, 37, 101, 105, 111, 130].

Ong W. L. et al. указывают, что ирритативные расстройства являлись самыми распространенными осложнениями брахитерапии. При этом из 646 пациентов с 24-месячным наблюдением у 29%, 49% и 72% разрешение ирритативных расстройств отмечалось в 6, 12 и 24 мес соответственно. У пациентов, которым выполнялась предварительная ТУР предстательной железы, симптомы нижних мочевых путей разрешались только к 24 мес [104]. Chan et al. сообщили о возвращении средних баллов IPSS у 80% пациентов к исходным показателям в среднем к 12-му месяцу [53].

Hidehisa M. et al. анализировали результаты IPSS 404 пациентов после брахитерапии. Заполнение анкеты выполнялось до операции, через 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48 и 60 мес. С базовых 7,9 балла IPSS изменялся до 16,3, 16,1, 13,0, 9,5, 9,4, 8,5, 8,2 и 8,5 соответственно [117].

Основными препаратами, используемыми для лечения ирритативных расстройств после брахитерапии, являются препараты группы альфа-адреноблокаторов, которые назначают пациентам в течение нескольких недель после операции с постепенной отменой в зависимости от симптоматики [108]. По мнению Merrick G.S. et al., применение альфа-адреноблокаторов перед брахитерапией значительно снижает риск острой задержки мочи. В представленном исследовании 234 пациента подверглись интерстициальной лучевой терапии. Из них 142 пациента начали прием альфа-адреноблокаторов за 2 недели до операции и продолжили до возвращения показателей IPSS на исходный уровень. Остальные 92 пациента либо не получали альфа-адреноблокаторы, либо получали в связи с обструктивными симптомами. Максимальных значений IPSS в обеих группах достигал к 1 месяцу. У пациентов, профилактически получавших альфа-адреноблокаторы, IPSS вернулся к исходному уровню в среднем через 4 месяца. У пациентов, не получавших альфа-адреноблокаторы, IPSS вернулся к исходным значениям в среднем к 10 мес. Полученные авторами результаты свидетельствуют об эффективности альфа-адреноблокаторов не только с целью лечения инфравезикальной обструкции, но и, что более важно, с целью ее профилактики [121]. Oyama N. et al. в своем исследовании сравнили разные препараты из группы альфа-адреноблокаторов. По мнению авторов, при лечении симптомов нижних мочевых путей после брахитерапии более эффективным является силодозин. Силодозин и тамсулозин имеют преимущество не только в улучшении мочеиспускания, но и при разрешении симптомов нижних мочевых путей после брахитерапии [108].

Одним из основных осложнений раннего послеоперационного периода является острая задержка мочеиспускания. По данным разных авторов, частота ее возникновения после брахитерапии составляет 1,5–27% [9, 28, 52, 53, 67, 68, 83, 85].

По данным Frank S et al., из 300 пациентов с РПЖ после проведенной интерстициальной лучевой терапии острая задержка мочеиспускания наблюдалась у 2,7% [122]. В исследовании, выполненном Kittel J.A. et al., из 1989 больных после брахитерапии только у 4,1% был отмечен эпизод острой задержки мочеиспускания [89]. В то же время, по данным Yoshioka Y. et al., острая задержка мочеиспускания отмечается у 19% больных [103].

На основании проведенного с помощью компьютерной томографии исследования Waterman F.M. et al. пришли к выводу, что патогенез ранних обструктивных осложнений обусловлен послеоперационным отеком предстательной железы. По данным авторов, среднее соотношение постимплантационного объема простаты к преимплантационному равнялось 1,52 (от 1,33 до 1,96), пик отека наблюдался от 4 до 25 дней [148].

С самого начала применения брахитерапии немалое внимание уделяли изучению факторов, предрасполагающих к возникновению ее осложнений. Лишь в редких случаях инфравезикальная обструкция может развиваться и у больных, исходно не имеющих факторов риска к ее развитию [79].

Отмечено, что большая доза облучения повышает вероятность возникновения обструктивных осложнений [113] вследствие того, что облучение вызывает быстрый некроз клеток, приводя к прогрессивному эндоартерииту и гиповаскуляризации ткани. Снижение репаративной способности коллагена и снижение кровотока, в конечном счете, приводит к поверхностному некрозу и уретральному фиброзу [129].

Однако острая задержка мочеиспускания является осложнением раннего послеоперационного периода, и, следовательно, маловероятно, что она обусловлена накопленной дозой радиации. Радиационный же фон полностью отсутствует уже непосредственно после имплантации или имеет место лишь небольшая фракция от общей дозы. Следует отметить, что двумя наиболее распространенными изотопами для брахитерапии простаты являются 125I и 103Pd [4]. Период полураспада 125I — 60 дней, 103Pd — 17 дней. Теоретически, 125I с более длительным периодом полураспада и высокой дозой должен вызывать расстройства мочеиспускания, возникающие медленнее и сохраняющиеся дольше, чем 103Pd. Однако Niehaus A. et al. при сравнении 789 больных с имплантированным 103Pd и 187 с имплантированным 125I не выявили существенных различий [140]. Для обоих изотопов пик IPSS приходился на 1 месяц после имплантации и возвращался к исходному в среднем ко 2-му месяцу.

Вероятнее, причиной возникновения острой задержки мочеиспускания является травма предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря, возникающая при имплантации радиоактивных источников, что подтверждается работой Beydoun N. et al., где предиктором острой задержки мочеиспускания являлась толщина имплантационных семян, использованных при брахитерапии [77]. По мнению Ong W.L. et al. важным прогностическим фактором острой задержки мочеиспускания является квалификация оперирующего врача, что значительно уменьшает риск периуретральной травмы [104]. Большинство авторов в качестве одного из предикторов развития острой задержки мочеиспускания называют дооперационный объем предстательной железы [46, 68, 91, 114 138, 150]. Костин А.А. и соавт. отметили, что у около 95% обследованных ими больных с развившимися обструктивными симптомами объем предстательной железы превышал 45 см [21].

Особенности техники внутренней уретротомии после брахитерапии

Основной целью внутренней уретротомии является создание адекватного просвета уретры.

Как и все эндоскопические вмешательства, операцию начинали с дилатации наружного отверстия уретры. В случае выраженного сужения наружного отверстия в мочеиспускательный канал проводился проводник (мочеточниковый катетер №4-5 F) и уже по нему производилось бужирование наружного отверстия до №21-24 F. При значительном сужении выполнялась меатотомия.

В дальнейшем в мочеиспускательный канал вводился уретротом №21F с включенной ирригационной жидкостью и освещением и проводился до уровня стриктуры, которая диагностировалась в виде циркулярного сужения просвета уретры, препятствующего дальнейшему проведению инструмента (Рисунок 21).

Через участок сужения уретры проводился мочеточниковый катетер №3-5F (Рисунок 22).

Далее «холодным ножом» строго на 12 часах условного циферблата, выполнялось рассечение рубцовой ткани до появления здоровых тканей, имеющих розовый или красный оттенок. Их достижение всегда сопровождалось уретроррагией (Рисунок 23).

При дальнейшем продвижении уретротома рубцовая ткань рассекалась на всем протяжении стриктуры до появления достаточного просвета мочеиспускательного канала (Рисунок 24).

Инструмент обязательно проводился до мочевого пузыря. После осмотра последнего, уретротом подтягивался обратно и повторно осматривалась зона операции. При необходимости возможно выполнение дополнительного рассечения в суженных местах мочеиспускательного канала. Затем инструмент удалялся и устанавливался уретральный катетер №16-18Fr на срок 10-14 дней.

В некоторых случаях вмешательство выполнялось с использованием полутубуса. После рассечения стриктуры уретротом вместе с полутубусом проводился до мочевого пузыря, уретротом извлекался, а полутубус оставлялся для проведения уретрального катетера. После дренирования мочевого пузыря полутубус удалялся.

Появление и внедрение в клиническую практику гольмиевого лазера способствовало применению лазерной энергии для лечения стриктур мочеиспускательного канала.

Преимуществами гольмиевого лазера является возможность его использования вместе с цистоскопами размером №8-10 F, т. е. с инструментами значительно меньшего диаметра, чем уретротом.

При лазерной уретротоми, как и при внутренней уретротомии, к аблации рубцовых тканей приступали только после предварительного проведения проводника через стриктуру. Аблацию также выполняли на 12 ч условного циферблата до появления неизмененных тканей и достаточного рассечения стриктуры для проведения инструмента в мочевой пузырь.

Учитывая все положительные и отрицательные моменты, возникающие при выполнении внутренней уретротомии одним из вышеперечисленных методов по отдельности, нами разработан способ их комбинированного использования. В исследовании использовалась методика комбинации внутренней уретротомии «холодным ножом» с последующей лазерной аблацией рубцово измененных тканей.

Первым этапом производилась уретротомия «холодным ножом» на 12 ч условного циферблата до появления здоровых тканей. Затем по рабочему каналу уретротома проводили лазерное волокно и выполняли аблацию рубцовых тканей в зоне стриктуры. Выполнение аблации начиналось от участка стриктуры, расположенного ближе к мочевому пузырю, и заканчивалось у края, расположенного ближе к наружному отверстию уретры (Рисунки 25–26).

Хотя данная методика технически более сложна и требует большего времени для ее выполнения, она имеет такие преимущества как более радикальное, чем при стандартной внутренней уретротомии устранение рубцовых тканей и существенное сокращение сроков шинирования мочеиспускательного канала уретральным катетером (5-7 дней).

При протяженной стриктуре или облитерации уретры, учитывая постлучевой склероз и выраженное на этом фоне снижение кровоснабжения, с целью профилактики рецидива, нами выполнялось шинирование мочеиспускательного канала посредством уретральной спирали. Перед установкой уретрального стента во всех случаях выполнялась внутренняя уретротомия «холодным ножом», дополненная трансуретральной лазерной аблацией рубцовых тканей.

Перед выполнением оперативного вмешательства на предоперационном этапе оценивалась протяженность стриктуры (облитерации), что достигалось с помощью восходящей и нисходящей уретроцистографии.

Длина стента выбиралась так, чтобы стент выступал за границы участка рассечения не менее чем на 0,5 см, для предотвращения миграции стента и профилактики рецидива стриктуры.

После выполнения уретротомии еще раз уточнялась протяженность суженного участка и подбирался стент необходимой длины.

Собранный инструмент проводился по мочеиспускательному каналу проксимальнее границы сужения и выполнялось высвобождение спирали. Устройство для доставки удалялось (Рисунок 27). Адекватность стояния спирали контролировали как рентгенологически (Рисунки 28–29), так и путем проведения цистоскопа (уретероскопа).

Результаты трансуретральной резекции предстательной железы, выполненной после брахитерапии, и их обсуждение

В настоящий раздел исследования включены материалы клинической оценки эффективности эндоскопических методов лечения 49 больных, которым с целью устранения инфравезикальной обструкции было выполнено оперативное вмешательство в объеме трансуретральной резекции предстательной железы.

8 пациентам по поводу острой и хронической задержки мочеиспускания, возникшей на 9-58 сутки после брахитерапии, первым этапом выполнялось эндопротезирование простаты. Были установлены 3 биорастворимых и 5 металлических простатических стента. В последующем через 7-11 мес этим пациентам после удаления простатического стента была выполнена ТУР простаты.

У 5 больных ТУР простаты сочеталась с цистолитотрипсией.

Контрольное обследование было выполнено всем пациентам спустя 1, 3, 6 и 12 мес после эндоскопического лечения и включало в себя сбор жалоб по шкале IPSS/QoL, урофлоуметрию, определение объема остаточной мочи и контроль ПСА.

Так, по данным проведенного обследования, у пациентов, которым выполнялась субтотальная резекция предстательной железы (2а), средний суммарный балл симптоматики по шкале IPSS через 1 мес после операции составил 7,7±1,4 балла. У пациентов, которым выполнялась паллиативная резекция (2б) — 8,4±1,2 балла (p=0,087). К 3 и 6 мес в 2а подгруппе средний балл по IPSS повысился до 14,7±0,6 и 13,1±1,1, соответственно. Во 2б подгруппе средний балл к 3-м месяцам составил 10,4±1,8, к 6-му — 9,1±1,2. Различия между группами за этот период достигали статистической значимости (p 0,001 и p=0,003, соответственно). Через 12 месяцев после резекции простаты суммарный балл IPSS в обеих группах существенно не отличался и составил 6,3±1,4 во 2а подгруппе и 5,9±1,1 во 2б подгруппе (p=0,273) (Рисунок 43).

Средние показатели качества жизни (Qol) у больных 2а и 2б подгрупп через месяц после операции составили 2,1±0,7 и 2,3±0,6, соответственно (p=0,289). На 3 и 6 мес наблюдения в первой группе его значение повысилось в 1а подгруппе до 3,6±0,4 и 3,0±0,6, соответственно; во 2-й подгруппе — до 2,6±0,6 и 2,3±0,7, соответственно. Различия между подгруппами достигли статистически значимого уровня (p 0,001 и p=0,004, соответственно). Через год после вмешательства уровень качества жизни по QoL практически сравнялся (1,9±0,8 и 1,7±0,9, соответственно; p=0,461) (Рисунок 44).

У 8 (32,0%) пациентов во 2а группе и у 1 (4,2%) во 2б группе развилась длительно не проходящая дизурия и поллакиурия, различия между группами достигли статистически значимого уровня (p=0,032, ОШ=10,8 [1,2; 100,3]). В связи с этим осложнением в сроки от 2,5 до 5 мес после операции была выполнена контрольная уретроцистоскопия (Рисунок 45, Таблица 19). 3,5

При контрольной цистоскопии у этих больных при адекватной проходимости всего мочеиспускательного канала и шейки мочевого пузыря обращает на себя внимание выраженная кальцинация простатического отдела уретры (зона предшествующей резекции) (Рисунок 46).

Контрольное урофлоуметрическое обследование показало восстановление адекватного оттока мочи в обеих подгруппах исследования. Так, максимальная объемная скорость мочеиспускания в подгруппах была схожа и достоверно не различалась: 16,4 мл/с во 2а подгруппе и 15,6 мл/с во 2б подгруппе.

Рецидив инфравезикальной обструкции возник у 5 пациентов: у 4 (16,0%) во 2а подгруппе и у 1 больного (4,2%) во 2б подгруппе. Различия между группами не достигли статистически значимого уровня (p=0,370). Во всех случая причиной инфравезикальной обструкции явился склероз шейки мочевого пузыря (Рисунок 47, Таблица 20). У

В дальнейшем всем этим больным была выполнена лазерная инцизия шейки мочевого пузыря с положительным эффектом. В одном случае инцизия сочеталась с цистолитотрипсией.

Стоит отметить, что обе методики оперативного лечения существенным образом не влияли на значения простатспецифического антигена. При контрольных обследованиях в течение первого месяца после операции наблюдалось несущественное повышение маркера в сыворотке крови (0,22±0,08 нг/мл), однако к 3-му месяцу показатели возвращались к исходным значениям.

При гистологическом исследовании резецированных тканей, кроме очагов некроза с лимфоцитарной инфильтрацией, особое внимание обращает внимание преобладание фиброзной ткани с выраженной атрофией сосудов. Для оставшихся сосудов характерен склероз стенки с сужением просвета (Рисунок 48).

По результатам гистологического исследования у 2-х больных выявлен рецидив основного заболевания. В последующем им был проведен курс дистанционной лучевой и гормональной терапии.

Существенная разница в подгруппах отмечается по наличию такого позднего осложнения, как недержание мочи. Под недержанием мочи мы понимали использование более чем 2-х урологических прокладок в день.

Из общего числа оперированных больных у 17 (36.9%) были отмечены явления стрессового недержания мочи, возникшие в раннем послеоперационном периоде, которые самостоятельно купировались к моменту первого контрольного обследования. По прошествии 12 мес недержание сохранялось у 6 пациентов 2а группы (24,0%), во 2б группе подобных случаев не наблюдалось (p=0,033). ОШ=8,8 [1,0; 81,5] (Рисунок 49, Таблица 19). Одному из пациентов с данным осложнением в связи с тотальной инконтиненцией в последующем установлен искусственный сфинктер. с 2D 15

Таким образом, выполнение паллиативной ТУР предстательной железы после брахитерапии с щадящим удалением апикальных тканей достоверно более благоприятно и снижает риск развития поздних послеоперационных осложнений, что иллюстрирует сводная Таблица 19.

Клинический пример №2. Больной С., 64 г., находился на стационарном лечении в ГКУБ № 47, с клиническим диагнозом: «Рак предстательной железы сT2aNxM0. Состояние после брахитерапии от 2009 г. Состояние после ОЗМ, установки простатического стента от 2010 г. ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II стадии, средней степени риска. НК 1 ФК». При поступлении пациент предъявлял жалобы на учащенное мочеиспускание с резями, периодическую примесь крови в моче. Из анамнеза известно, что в декабре 2009 г. пациенту выполнена интерстициальная лучевая терапия I125. В марте 2010 г. после аппендэктомии возникла острая задержка мочеиспускания; с уретральным катетером был переведен в нашу больницу, где после проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования, учитывая ранние сроки после брахитерапии, первым этапом была выполнена установка простатического стента. После проведенной антибактериальной, противовоспалительной терапии больной был выписан под наблюдение уролога по месту жительства. По прошествии 7 мес после интерстициальной лучевой терапии и 4 мес после установки стента, пациент в плановом порядке был госпитализирован для дообследования и определения дальнейшей тактики лечения.

По данным проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования объем предстательной железы составил 65 см3, максимальная скорость мочеиспускания — 13,5 мл/с, объем остаточной мочи — менее 30 мл. Уровень простатоспецифического антигена сыворотки крови составил — 0,31 нг/мл. Простатический стент расположен адекватно (Рисунок 50).

Показания и противопоказания к применению эндоскопических методов лечения после интерстициальной лучевой терапии

Показаниями к применению эндоскопических методов лечения являются как инфравезикальные, так и экстравезикальные обструктивные осложнения после интерстициальной лучевой терапии рака простаты. К таким осложнениям относятся: стриктура мочеиспускательного канала, постимплантационный отек простаты, гиперплазия и склероз предстательной железы. К экстравезикальным обструктивным осложнениям относится стриктура мочеточника, возникающая в связи с чрезмерно близкой имплантацией радиоактивных зерен к устью.

В результате нашей работы была изучена эффективность применения различных эндоскопических методов лечения обструктивных осложнений брахитерапии.

Суммарная эффективность эндоскопического лечения стриктуры уретры после ранее перенесенной интерстициальной лучевой терапии составила 71,0%.

После выполненной ТУР и инцизии простаты самостоятельное мочеиспускание было восстановлено всем больным. Суммарный удовлетворительный результат по такому параметру как недержание мочи был отмечен у 87,8%. У больного со стриктурой мочеточника при контрольном обследовании по прошествии 24 мес данных за нарушение оттока мочи не выявлено.

Выявлено преимущество применения энергии гольмиевого лазера для аблации рубцовых тканей при стриктурах мочеиспускательного канала, снижающего вероятность образования рецидива стриктуры.

При выборе техники ТУР предстательной железы выявлено достоверное преимущество «паллиативной» ТУР простаты по сравнению с «субтотальной». Выполнение ТУР без чрезмерного радикализма снижает вероятность возникновения длительно не проходящей дизурии (ОШ=10,8 [1,2; 100,3]) и возникновения стрессового недержания мочи (ОШ=10,8 [1,2; 100,3]). Склероз шейки мочевого пузыря развился у 4,2% при применении паллиативного варианта операции по сравнению с 16.0% при проведении субтотальной ТУР, но различия не достигли уровня статистически достоверных.

Результаты нашего исследования, свидетельствующие о высокой эффективности применения эндоскопических методов лечения в совокупности с малой инвазивностью и возможностью многократного применения, позволяют нам рекомендовать эндоскопические методы лечения в качестве операции выбора при лечении обструктивных осложнений брахитерапии рака простаты.

Отдельно следует остановиться на вопросе выбора оперативного лечения в зависимости от сроков возникновения обструктивных осложнений. Напомним, что период полураспада I125 составляет 2 мес, но радиоактивное излучение сохраняется еще в течение 3-6 месяцев. Принимая во внимание, что вместе с удалением тканей удаляются и радиоактивные зёрна, снижая эффективность лучевой терапии, все резекционные оперативные вмешательства противопоказаны в первые 6 мес после брахитерапии. Кроме этого, надо учитывать тот факт, что любая облученная рана заживает плохо, при резекции, инцизии и коагуляции еще больше нарушается кровоснабжение тканей, что значительно увеличивает потенциальную опасность осложнений.

Таким образом, всем пациентам с острой задержкой мочеиспускания в ранние сроки после брахитерапии, при неэффективности консервативной терапии, операцией выбора, по нашему мнению, является установка простатического эндопротеза. При эпицистостомии возникает так называемый «пустой» мочевой пузырь, увеличивающий вероятность развития лучевого цистита или облитерации уретры.

После анализа общей эффективности и прогностических критериев эффективности эндоскопических методов лечения стриктур мочеиспускательного канала остановимся на критическом анализе противопоказаний для проведения эндоскопических методов лечения обструктивных осложнений брахитерапии.

Другими противопоказаниями к выполнению эндоскопических методов лечения являются:

1. наличие общепринятых для любого оперативного лечения анестезиологических противопоказаний (очень высокий риск развития сердечнососудистых осложнений);

2. невозможность адекватного сгибания ног в тазобедренных суставах для принятия стандартного литотомического положения;

3. острый воспалительный процесс нижних мочевых путей и органов малого таза;

4. наличие сахарного диабета в стадии суб- или декомпенсации, при уровне гликемии выше 8 ммоль/л, когда выполнение эндоскопических вмешательств сопровождается высоким риском развития инфекционно-воспалительных осложнений.

Таким образом, нами сформулированы и определены показания и противопоказания для применения эндоскопических методов лечения обструктивных осложнений брахитерапии рака простаты.