Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Прогностические факторы рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии (обзор литературы) 14
Определение и частота рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии 14
Взаимосвязь предоперационного уровня ПСА и его производных с рецидивом опухоли после радикальной простатэктомии 16
Содержание РПЖ в биопсийном материале 20
Сумма баллов по шкале Глисона 21
Патологоанатомическая стадия 23
Роль экстракапсулярной экстензии в прогнозировании исходов РПЭ 23
Состояние хирургического края 25
Объем опухоли 26
Локализация опухоли в предстательной железе 28
Вовлечение семенных пузырьков в оценке риска развития рецидива РПЖ 29
Связь поражения ЛУ с частотой рецидивирования РПЖ после РПЭ 30
Периневральная инвазия 30
Лимфоваскулярная инвазия 31
Характеристика методов диагностики местного рецидива рака предстательной железы 32
Трансректальное ультразвуковое исследование ложа удаленной предстательной железы Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике рецидива РПЖ 35
Позитронно – эмиссионная томография 35
Трансректальная биопсия зоны пузырно-уретрального анастомоза 36
Мр-томография в диагностике РПЖ 38
Глава II. Характеристика пациентов и методов исследования 43
Результаты обследования пациентов до РПЭ 44
Выживаемость больных раком простаты после РПЭ 71
ГЛАВА III. Результаты обследования пациентов с рецидивом рака после РПЭ 73
Результаты обследования пациентов перед РПЭ 73
Показатели уровня сывороточного ПСА 75
Определение объема ПЖ и плотности ПСА 78
Результаты ТРУЗИ и трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ 80
Результаты магнитно-резонансной томографии 81
Результаты больных по степени дифференцировки опухоли и шкале Глисона 84
Определение клинической стадии РПЖ 86
Глава IV. Факторы, влияющие на возникновение рецидива после РПЭ. Исход РПЖ 89
Факторы биохимического рецидива 89
Факторы местного рецидива 98
Заключение 107
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Указатель литературы 116
- Взаимосвязь предоперационного уровня ПСА и его производных с рецидивом опухоли после радикальной простатэктомии
- Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике рецидива РПЖ
- Определение объема ПЖ и плотности ПСА
- Факторы местного рецидива
Взаимосвязь предоперационного уровня ПСА и его производных с рецидивом опухоли после радикальной простатэктомии
Оценка зависимости ПСА от распространенности опухолевого процесса служит основой для использования предоперационных значений ПСА в прогнозировании локального рецидива после РПЭ. По данным T.A. Stamey et al. (1989) была установлена достоверная корреляционная зависимость между исходной концентрацией ПСА и патологоанатомической стадией с высоким коэффициентом корреляции равная (г=0,7). Однако рассчитанная авторами прогностическая ценность показателя ПСА при его дискриминационных значениях 4 и 10 нг/мл была относительно невысокой, которая соответствовала 74% и 65% соответственно, и отражала, таким образом, слабо выраженное самостоятельное значение ПСА как критерия оценки стадий РПЖ. Работы различных исследователей свидетельствовали об ограничении использования ПСА в дифференциальной диагностике РПЖ в пределах капсулы и с экстракапсулярной экстензией (ЭЭ). Но более точные результаты получены при сравнительном анализе ПСА у больных РПЖ с поражением костей скелета и без такового. Рассчитанная прогностичность отрицательного результата у больных РПЖ, не имевших костных метастазов, при уровне ПСА менее 20 нг/мл достигала 99,7% [84,99,105].
Существует корреляция между уровнем ПСА и позитивным хирургическим краем, который является одним из основных факторов риска развития рецидива РПЖ после РПЭ. При позитивном хирургическом крае, как правило, уровень предоперационного сывороточного ПСА выше, чем при негативном хирургическом крае. Например, по данным A.V. D Amico et al. при уровне ПСА от 0 до 4 нг/мл частота позитивного хирургического края отмечен в 7% случаев, от 4-10 нг/мл - 9%, от 10-20 нг/мл -25% , свыше 20 нг/мл - 33%. Тем не менее, по результатам работы Е.И. Велиева [5] предсказательная ценность предоперационного уровня ПСА в этой сфере не является статистически доказанной. Несомненно, высокие цифры предоперационного показателя ПСА увеличивают вероятность экстраорганного распространения заболевания. По данным A.W. Partin et al. [37,67,104,106] исследование послеоперационного морфологического материала хирургического образца при предоперационном уровне сывороточного ПСА в промежутке 0-4 нг/мл, локализация раковой опухоли в пределах ПЖ отмечена в 57-75%, 4-10 нг/мл -45-67%, 10-20 нг/мл - 26-48,8%, 20-50 нг/мл - 19-20,6%, более 50 нг/мл - 0-18,2%. И наоборот, в интервале показателей ПСА 0-4 нг/мл инвазия семенных пузырьков (СП) встречается в 1-2,6%) и в 1-3,2% наблюдается поражение тазовых лимфоузлов (ЛУ), 4-10 нг/мл - 3-6,1% и 4,1-12% соответственно, 10-20 нг/мл - 10,4-18% и 11-18%) соответственно, 20-50 нг/мл - 21,3-22,1%) и 20,6-29,1%) соответственно, более 50 нг/мл - 13-27,3%) и 36,4-74% соответственно. Следовательно, эти особенности отразились и в исследованиях влияния предоперационных уровней ПСА на безрецидивную выживаемость пациентов после РПЭ. При 5- летнем наблюдении, 925 случаев после РПЭ, с уровнем ПСА менее 4 нг/мл – у 95% отмечали отсутствие рецидива, 93% - от 4 до 10 нг/мл и 71% - более 10 нг/мл. (45) Увеличение риска развития рецидива при высоких значениях ПСА подтверждено и ряд других работ, B Shekarriz et al., [60,121]. В других работах представленных A.W. Partin et al., вероятность рецидива была коррелирована с предоперационным уровнем ПСА, клинической стадией и суммой балов по Глисону. При значении ПСА 10нг/мл частота рецидивов составила 44%, в сравнении с 17% при ПСА от 4 до 10нг/мл. [86,94]. С целью повышения специфичности и прогностической ценности ПСА были предложены различные его производные параметры. а) Показатель отношения свободной фракции к связанной; б) плотность ПСА - это отношение сывороточного уровня ПСА к объему ПЖ; в) скорость увеличения уровня ПСА во времени; г) плотность ПСА транзиторной зоны – это отношение уровня ПСА к объему транзиторной зоны ПЖ. M.C Benson М.et al. [18,28,126]. Так, C.G. Arcangeli et al. [14] сообщили, что низкий процент свободного ПСА сочетается с большим объемом опухоли, наличием более распространенной патологической стадии и низкой степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона. По данным Р.С. Southwick et al. [124] установлено, что локализация опухоли в пределах предстательной железы при значениях свободного ПСА более 15% выявлено у 75%, а при значениях менее 15% только у 34% пациентов. По данным Н.М. Аничкова и Н.А. Плотниковой [2] при изучении взаимосвязи между плотностью ПСА и послеоперационными данными доказано, что при локализованных формах РПЖ среднее значение этого показателя составило 0.3 нг/мл/см3, тогда как при экстраорганном распространении опухолей оно значительно выше – 2.4 нг/млс/м3.
При изучении скорости изменения ПСА со временем, то ежегодный прирост ПСА в норме не должен превышать 0,75 нг/мл. И обратно, скорость изменения содержания ПСА для метастазирующего рака практически не отличается от таковой для неметастазирующего рака, что свидетельствует, по мнению A.S. Whittemore et al. [136], о том, что оба типа рака могут прогрессировать одинаково. Такие выводы можно сделать при небольшой динамике ПСА. Однако, при более выраженных изменениях ПСА вероятность наличия метастазирующего РПЖ высока. Так, в работе А.V. D Amico et.al. [37] показали, что у пациентов ежегодным уровнем прироста более 2,0 нг/мл в год имеют высокий риск смерти от РПЖ, даже после РПЭ.
Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике рецидива РПЖ
Количественное определение объема опухоли является важным морфологическим критерием прогноза метастазирования в ЛУ и отдаленного распространения процесса у больных РПЖ. [45] изучили процентное содержание клинически значимого рака в препаратах, удаленных в ходе РПЭ, и пришли к выводу, что опухолевые узлы до 0,2 см3 не имеют экстрапростатической инвазии, не рецидивируют в ближайшие 5 лет после операции и, следовательно, не представляют опасности для жизни. Авторами установлено, что минимально опасными для жизни были признаны опухоли объемом от 0,2 см3 до 0,5 см3, в 13% случаев имеющие признаки экстрапростатической инвазии. В наблюдениях [23] установлено, что при объеме опухоли 0.5см3 вероятность инвазии опухоли в капсулу ПЖ и при объеме опухоли 4см3 инвазии в семенные пузырьки составляет 10%.
Изучая корреляцию между объемом опухоли и частотой рецидивирования, выявили, что при каждом увеличении объема опухоли на 5%, то риск рецидива возрастал на 11%. При объеме опухоли менее 0,5 см3 – 2-х летняя безрецидивная выживаемость пациентов составляла 100%, при объеме 0,5 см3 до 4 см3 - 81% , 36% пациентов- при объеме опухоли более 4 см3 [32]. Установлено, что средний объем опухоли при локализованном процессе состовлял 4,9 см3, а при ЭЭ процесса 8,4 см3, а частота рецидива заболевания после хирургического лечения составила 12,6% и 47,1% соответственно. Среди ряда исследователей были получены данные, указывающие на существенное прогностическое значение объема и доли (процента) опухоли [20], результаты работы [95] после изучения результатов РПЭ у 431 пациента установили, что объем опухоли является предиктором рецидива РПЖ независимым. По мнению ряда ученных, среднее значение объема опухоли у больных без рецидива составлял 2,6 см3 против 6,8 см3 у пациентов с рецидивом. На сегодняшний день, однако не все исследователи разделяют такую позицию. По данным других исследователей, объем опухоли не является независимым предсказателем результатов оперативного лечения. Локализация опухоли в предстательной железе
Знание зональной анатомии ПЖ J.E. McNeal [90], позволяет определить зоны наиболее типичного расположения опухоли. J.E. McNeal et al. выявили, что опухоль локализуется в периферической зоне ПЖ 68% случаев, в транзиторной зоне – 24%, и центральной зоне -8%. [59], сравнив характеристики опухолей из разных зон установили, что опухоль из периферической зоны является более агрессивной, чем опухоль из транзиторной зоны. Доказано, при локализации опухоли в периферической зоне ЭЭ имела место в 44% случаев, в транзиторной зоне – 11%, распространение опухоли в семенные пузырьки – в 19%. Для опухолей из периферической зоны средний бал по шкале Глисона при стадиях А и В составлял 6 и 7 баллов соответственно, а для опухолей из транзиторной зоны – 5 и 5 баллов соответственно. Результаты наблюдений [57] показало, что при расположении 70% объема опухоли транзиторной зоне результаты РПЭ у больных РПЖ были достоверно лучше, чем при аналогичном расположении 30% объема опухоли. В первом случае, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 82,1%, а во втором только 66.2%. Но авторы добавили, при многофакторном анализе – этот признак (локализация опухоли в ПЖ) не является предсказателем исхода РПЭ. Высокая частота локализованных форм РПЖ и низкие показатели по шкале Глисона отмечаются при локализации опухолей в транзиторной зоне.
Определение объема ПЖ и плотности ПСА
У всех больных при гистологическом исследовании выявлена аденокарцинома ПЖ. Степень дифференцировки опухоли определяли по шкале Глисона и по классификации ВОЗ (Mostofi). Оценка суммы Глисона до начала лечения произведена у всех больных по результатам трасректальной биопсии ПЖ или при морфологическом исследовании операционного материала (после РПЭ). Морфологический анализ или пересмотр гистологических препаратов производился на кафедре патоморфологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Для возможности проведения сравнительного межгруппового анализа с включением степени дифференцировки опухоли как одного из анализируемых признаков сделано допущение, что опухоли с дифференцировкой 2-5 балла по шкале Глисона рассматривались как высокодифференцированные (G1) по шкале ВОЗ, 6-7 баллов – как умеренно-дифференцированные (G2) и 8-10 баллов – как низкодифференцированные (G3).
Распределение больных в зависимости дифференцировки РПЖ по шкале Глисона приведено на диагр. 24
Среди пациентов со стабильным состоянием после РПЭ степень 4 выявлена у 12(9,4%), степень 5 у 30(23,6%), степень 6 у 22(17,3%). Таким образом, отмечено значимое преобладание пациентов с низкими баллами по шкале глисона у пациентов со стабильным состоняием после РПЭ (р=0,001)6.
Применен критерий хи-квадрат Определение клинической стадии РПЖ По результатам ПРИ данных за экстраорганное распространение опухоли не было выявлено, а по результатам ТРУЗИ у небольшой выборки включенных в исследование пациентов были установлены признаки экстраорганной экстензии опухолевого процесса в перипростатическую клетчатку и семенные пузырьки. Данные ПРИ и ТРУЗИ, наряду с результатами биопсии ПЖ позволили определить стадию Т опухолевого процесса. Для оценки N- и М-категории стадии РПЖ, прибегали к современным лучевым методам диагностики. При исследовании тазовых ЛУ с помощью УЗИ, КТ или МРТ данных за их поражение не получено. В тех наблюдениях, где проводили остеосцинтиграфию с целью исключения диссеминации процесса в кости скелета, достоверных очагов поражения скелета не было выявлено. Результаты обзорной рентгенографии органов грудной клетки позволили исключить метастазы в легкие. Таким образом, у исследуемой выборки больных не было выявлено ни одного случая диссеминированного процесса
РПЖ. Для стадирования опухолевого процесса использовали классификацию ВОЗ по системе TNM 2002 года. Распределение больных по стадиям РПЖ и результат операции представлено на диагр. 87
Стадия РПЖ и наличие рецидива опухоли (n=127) У пациентов со стабильным состоянием после РПЭ стадия T2a установлена у 12(9,4%) пациентов, T2b – у20(15,7%) пациентов, T2c – у 23(18,1%0 пациентов (р=0,003)7. Всем пациентам выполнена радикальная простаэктомия. Медиана повышения ПСА в исследованной группе составила 88 месяцев. При дополнительном исследовании у 25 пациентов установлен биохимический Применен критерий хи-квадрат рецидив, а у 29 местный. Динамика биохимического и местного рецидива представлена на диагр. 26 Диаграмма 26 Динамика биохимического и местного рецидива (n=54) Медиана биохимического рецидива составила 74 месяца, медиана местного рецидива – 18 месяцев. Значимых различий в динамике выявления биохимического и местного рецидива не выявлено (р=0,249)8.
Таким образом, можно сделать заключение, что быстрее выявлялся рецидив, который был позднее подтвержден при МР-томографии и данными гистологического исследования биоптата.
Применен лог-ранговый критерий Глава IV. Факторы, влияющие на возникновение рецидива после РПЭ. Исход РПЖ.
В данной главе мы анализировали факторы дооперационного обследования, которые могли повлиять на возникновение биохимического и местного рецидива. Факторы биохимического рецидива
Возраст пациентов с биохимическим рецидивом после РПЭ составил 62,64±4,4 года. Влияние возраста на скорость возникновения рецидива представлено на диагр. 27
Диаграмма 27 Возраст больных и динамика биохимического рецидива (n=25) Медиана выявления биохимического рецидива у пациентов в возрасте 50-59 лет составила 84 месяца, у пациентов 60-69 лет – 44 месяца, а у пациентов в возрасте 70-79 лет – 6,9 месяцев. Значимых различий в различных возрастных группах не выявлено (р=0,562)
Уровень ПСА составил 14,2±5,9 нг/мл. Влияние исходного уровня ПСА на скорость возникновения биохимического рецидива представлено на диагр. Диаграмма 28 Уровень ПСА и динамика биохимического рцедива (n=25) Медиана возникновения биохимического рецидива при ПСА менее 10 нг/мл составила 74,7 мес, при ПСА 10 и более – 73,1 нг/мл (р=0,46)9.
Среди группы пациентов с биохимическим рецидивом исходно изменений в простате не выявлено у 13, у 2 простата была увеличена, у 1 неоднородная, а у 9 пациентов выявлено уплотнение. Скорость развития биохимического рецидива представлена на диагр. 29
Применен лог-ранговый критерий Медиана выявления биохимического рецидива при отсутствии изменений при пальцевом исследовании простаты составила 44 месяца, а при наличии их – 75 месяцев. Однако значимых различий пальпаторные данные не имели на скорость развития биохимического рецидива (р=0,362)10.
По данным МР-томографии у пациентов с выявленным биохимическим рецидивом локальное поражение было выявлено у 1 пациента, диффузное у 25, выход за капсулу у 2, а поражение семенных пузырьков у 7. Динамика биохимического рецидива и данные предопрационногой МР-томографии представлены на диагр. 30
Данные МР-томографии и динамик биохимического рецидива (n=25) У пациентов с локальным поражением, по данным МР-томографии, медиана развития биохимического рецидива составила 11,9 месяцев, при диффузном поражении – 75 мес, при выходе за капсулу – 88 месяцев, а при поражении семенногог пузырька – 44 месяца. Значимых различий между группами не выявлено (р=0,081)11.
Степень дифференцировки опухоли по Глисону в группе с биохимическим рецидивом представлена на диагр. 31
Степень Глисона и динами биохимического рецидива представлена на диагр. 32 Диаграмма 32 Степень Глисона и динамика биохимического рецидива (n=25) У пациентов с биохимическим рецидивом при степени глисона 5 медиана выявления рецидива составила 44 месяца, при степени глисона 6 – медиана составила 74 месяца, при степени глисона 7- медиана составила 84 месяца, апри степени глисона 8 – 17 месяцев, а при 9 11 месяцев. Таким образом, при увеличении чстепени дифференцировки опухоли по глисону отмечено значимое увеличение скорости развития биохимического рецидива (р=0,027)12. Стадия опухолевого процесса, установенная по данным предоперационного обследования у пациентов с биохимическим рецидивом представлена на диагр. 33
Факторы местного рецидива
После определения объема ПЖ рассчитывали плотность ПСА путем соотношения показателя общего уровня ПСА к величине объема ПЖ. Плотность ПСА у пациентов со стабильным состоянием составила 0,34 нг/мл/см, у пациентов с биохимическим рецидивом – 0,44 нг/мл/см, у пациентов с местным рецидивом – 0,46 нг/мл/см.
Отмечено значимое уменьшение плотности ПСА у пациентов со стабильным состоянием после РПЭ (р=0,027).
При стабильном состоянии после РПЭ отмечено значимо большее число пациентов с локальным поражением по данным МР-томографии – 17(13,4%) и поражением доли -29(22,8%) (р=0,001)21. Диагноз РПЖ был установлен морфологически на основании трансректальной мультифокальной биопсии ПЖ под контролем ТРУЗИ. Биопсия выполнялась с различным количеством вколов, число которых колебалось от 8 до 14. Во всей выборке больных количество позитивных (содержащих раковую опухоль) биопсийных столбиков среди всех столбиков имела широкий спектр значений от 1 до 7. Значимых различий между результатами радикальной простатэктомии и количеством положительных биопсийных столбиков не выявлено (р=0,196)22 Применен критерий Крускалла-Уоллиса Применен критерий хи-квадрат Применен критерий хи-квадрат
Среди пациентов со стабильным состоянием после РПЭ степень 4 выявлена у 12(9,4%), степень 5 у 30(23,6%), степень 6 у 22(17,3%). Таким образом, отмечено значимое преобладание пациентов с низкими баллами по шкале Глисона у пациентов со стабильным состоянием после РПЭ (р=0,001)23. У пациентов со стабильным состоянием после РПЭ стадия T2a установлена у 12(9,4%) пациентов, T2b – у20(15,7%) пациентов, T2c – у 23(18,1%0 пациентов (р=0,003)24. Всем пациентам выполнена радикальная простатэктомии. Медиана повышения ПСА в исследованной группе составила 88 месяцев. При дополнительном исследовании у 25 пациентов установлен биохимический рецидив, а у 29 местный. Медиана биохимического рецидива составила 74 месяца, медиана местного рецидива – 18 месяцев. Значимых различий в динамике выявления биохимического и местного рецидива не выявлено (р=0,249)25.
Таким образом, можно сделать заключение, что быстрее выявлялся рецидив, который был позднее подтвержден при МР-томографии и данными гистологического исследования биоптата.
Медиана выявления биохимического рецидива у пациентов в возрасте 50-59 лет составила 84 месяца, у пациентов 60-69 лет – 44 месяца, а у пациентов в возрасте 70-79 лет – 6,9 месяцев. Значимых различий в различных возрастных группах не выявлено (р=0,562)
Медиана возникновения биохимического рецидива при ПСА менее 10 нг/мл составила 74,7 мес., при ПСА 10 и более – 73,1 нг/мл (р=0,46)26.
Медиана выявления биохимического рецидива при отсутствии изменений при пальцевом исследовании простаты составила 44 месяца, а при наличии их – месяцев. Однако значимых различий пальпаторные данные не имели на скорость развития биохимического рецидива (р=0,362)27.
У пациентов с локальным поражением, по данным МР-томографии, медиана развития биохимического рецидива составила 11,9 месяцев, при диффузном поражении – 75 мес., при выходе за капсулу – 88 месяцев, а при поражении семенного пузырька – 44 месяца. Значимых различий между группами не выявлено (р=0,081)28.
У пациентов с биохимическим рецидивом при степени глисона 5 медиана выявления рецидива составила 44 месяца, при степени глисона 6 – медиана составила 74 месяца, при степени глисона 7- медиана составила 84 месяца, а при степени глисона 8 – 17 месяцев, а при 9 11 месяцев. Таким образом, при увеличении степени дифференцировки опухоли по Глисону отмечено значимое увеличение скорости развития биохимического рецидива (р=0,027)29.
У пациентов с биохимическим рецидивом со стадией T2a медиана развития этого состояния составила 11,9 месяцев, при стадии T2b – 10.3 месяца, при стадии T2c – 75,5 месяцев, при стадии T3a – 88,3 месяца, при стадии T3b – 44 месяца. Значимых различий между группами не выявлено (р=0,142)30.
Медиана выявления местного рецидива у пациентов в возрасте 50-59 лет составила 4 месяца, у пациентов 60-69 лет – 18,4 месяца, а у пациентов в возрасте 70-79 лет – 18,4 месяцев. Значимых различий в различных возрастных группах не выявлено (р=0,676).
Медиана возникновения местного рецидива при исходном ПСА менее 10 нг/мл составила 9 месяцев, а при ПСА 10 и более – 21,9 нг/мл (р=0,011)31.
Медиана выявления местного рецидива при отсутствии изменений при пальцевом исследовании простаты составила 13,7 месяца, а при наличии их – 23 месяца. Однако значимых различий пальпаторные данные не имели на скорость развития биохимического рецидива (р=0,457)32.
У пациентов с локальным поражением, по данным МР-томографии, медиана развития местного рецидива составила 9,8 месяцев, при поражении доли – 21,9 месяцев, при диффузном поражении – 24,5 месяцев, при выходе за капсулу – 37 месяцев, а при поражении семенных пузырьков – 12,1 месяца. Отмечено уменьшение времени развития местного рецидива при увеличении поражения простаты по данным МР-томографии между группами (р=0,057)33.
У пациентов с местным рецидивом со степенью глисона 4 медиана выявления рецидива составила 14,7 месяцев, при степени глисона 5 - 23 месяца, при степени глисона 6 – 23 месяца, при степени глисона 7- 13 месяцев, при степени глисона 8 – 9 месяцев, а при 9 - 53 месяца. Таким образом, при увеличении степени дифференцировки опухоли по Глисону отмечено увеличение скорости развития местного рецидива (р=0,269)34.
У пациентов с местным рецидивом со стадией T2a медиана развития этого состояния составила 14,7 месяцев, при стадии T2b – 23,3 месяца, при стадии T2c – 21,9 месяцев, при стадии T3a – 37,5 месяцев, при стадии T3b – 12,1 месяцев. При увеличении стадии опухолевого процесса срок развития местного рецидива был меньше (р=0,073)35.