Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные аспекты нарушений консолидации при повреждениях (обзор литературы) 10
1.1. Современные методы ранней диагностики и прогнозирования нарушений консолидации переломов 11
1.2. Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов костной ткани .14
1.3. Роль генетических факторов в нарушении репаративных процессов костной ткани .19
1.4. Заключение 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 27
2.1. Общая характеристика клинического материала 27
2.2. Методы исследования .32
Глава 3. Результаты собственных исследований .38
3.1. Распространенность замедленной консолидации в Забайкальском крае у пациентов с переломами длинных костей нижних конечностей в послеоперационном периоде .38
3.2. Изменения лабораторных, инструментальных и клинических параметров у пациентов в разные сроки неосложнённого течения переломов длинных костей нижних конечностей 42
3.3. Изменения лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов в разные сроки осложеннного течения (замедленная консолидация) переломов длинных костей нижних конечностей 50
3.4. Генетические аспекты развития нарушений консолидации у пациентов с переломами длинных костей конечностей в Забайкальском крае 56
3.5. Выявление прогностических критериев замедленной консолидации .64
3.6. Результаты лечения пациентов с переломами длинных костей конечностей при использовании персонализированных подходов к диагностике замедленной консолидации .. 72
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 77
4.1. Взаимодействие клинических и параклинических параметров у больных с нарушением репаративных процессов костной ткани 79
4.2. Оценка эффективности применения персонализированного подхода к диагностике и профилактике замедленной консолидации . 84
Заключение. 92
Выводы .95
Практические рекомендации .96
Список сокращений и условных обозначений 97
Список литературы .98
- Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов костной ткани
- Изменения лабораторных, инструментальных и клинических параметров у пациентов в разные сроки неосложнённого течения переломов длинных костей нижних конечностей
- Результаты лечения пациентов с переломами длинных костей конечностей при использовании персонализированных подходов к диагностике замедленной консолидации
- Оценка эффективности применения персонализированного подхода к диагностике и профилактике замедленной консолидации
Роль иммунной системы в нарушении репаративных процессов костной ткани
Развитие остеоиммунологии и генетики обусловило новый виток в учении заболеваний и осложнений, связанных с нарушением процессов ремоделирования кости [5; 17; 18; 28; 33; 36; 38; 41; 44; 47; 51; 78; 100; 108; 111; 114; 127; 135; 138; 144; 148; 150; 191; 213].
Известно, что внутренняя перестройка структуры кости проходит цикл постоянного самообновления (ремоделирования), что позволяет ей достаточно быстро восстанавливать анатомическое строение после травматических повреждений, либо приспосабливаться к изменяющимся механическим и другим факторам. Кроме того, костная ткань активно участвует в регулировании обмена различных систем макроорганизма. Значительная роль в процессах ремоделирования костной ткани, в том числе и в развитии нарушений консолидации, в последнее время отводится иммунным механизмам [39; 65; 127; 135; 148].
Установлено, что иммунные клетки могут менять баланс между остеобластами и остеокластами путем выработки различных иммунорегуляторных белков (цитокинов), которые в свою очередь влияют на дифференцировку клеток предшественников. Действие цитокинов на костную ткань разнонаправленно: часть из них (IL-1, TNF-, IL-6) активируют процессы костной резорбции на системном уровне путем повышения активности RANK [36; 63].
Значительная часть научных работ посвящена изучению цитокинового профиля при артритах. Определено, что цитокины при артрите участвуют в формировании васкуляризированной грануляционной ткани (паннуса), разрушающей суставной хрящ и подлежащую кость [139; 173].
Д.А. Копыловой (2012) на модели экспериментального артрита показано, что для развития TNF--индуцированной потери костной ткани необходимо наличие IL-1. В тоже время, отсутствие IL-1, несмотря на развитие воспалительного артрита, вызванного синтезом TNF-, не вызывает системной потери костной ткани [39]. Другими исследованиями продемонстрировано, что TNF- способен индуцировать синтез простагландинов, лейкотриенов, тромбоцитактивирующего фактора, оксида азота и провоспалительных цитокинов IL-1 и IL-6 и угнетать синтез протеогликанов, стимулируя резорбцию кости [139; 154]. Ряд исследований также показывают, что развитие потери костной ткани при воспалительных заболеваниях кишечника происходит вследствие избыточной выработки TNF-, который через воздействие на систему RANK- RANKL-остеопротегерин активирует процессы костной резорбции [108].
Как отмечалось выше, действие некоторых цитокинов на кость проявляется двойственно. Так, IL-17A обладает защитным действием в отношении потери костной ткани, снижая адипогенез и последующую экспрессию лептина [71]. В то же время IL-23 и IL-17A вносят существенный вклад в формирование поражения костной ткани при развитии локального и системного остеопороза, что связано с активацией ими RANKL [77]. При коллаген-индуцированных артритах (CIA) ингибирование продукции IL-17A или IL-23 уменьшает частоту развития болезни, при этом IL-17A-дефицитные мыши резистентны к CIA и спонтанным артритам. Кроме того, Th17-клетки экспрессируют высокий уровень RANKL, обеспечивая прямой механизм деструкции кости [100]. Классическим примером воздействия цитокинов на костную ткань с развитием деструкции околосуставной кости отмечается при ревматоидных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидный артрит) [101].
Регулировка выработки и активности IL-1, IL-6 и TNF- может осуществляться эстрогенами, дефицит последних обусловлен развитием потери костной ткани при постменопаузальном остеопорозе [113]. Для оценки воздействия цитокинов на усиление потери костной ткани у постменопаузальных женщин Е.Ю. Ударцевым (2011) выполнена научная работа, итоги которой свидетельствуют, что при повышении уровня IL-6, TNF- и количества лейкоцитов, потеря минеральной плотности кости (МПК) через 1 год в позвоночнике, бедренной кости и всём теле была больше, чем при нормальных значениях этих показателей. В целом показано, что уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у постменопаузальных женщин выше, чем до менопаузы [126; 127].
В настоящее время интерес исследователей прикован еще к одной междисциплинарной проблеме в медицине – остеоартрозу. Причины его развития многообразны, они детально описаны, но, тем не менее, до конца не изучены. Любой процесс дисбаланса процессов ремоделирования находит общие черты патогенетических механизмов с этим заболеванием, в котором немаловажную роль так же играет генетическая предрасположенность, иммунный ответ, а результатом является дисбаланс репарации на разном уровне как хрящевой, так и костной ткани, что позволяет рассматривать его как одно из наиболее схожих заболеваний, связанных с нарушением репаративных процессов в кости [22; 105; 110; 178; 190; 205; 208]. При данном заболевании развивается снижение выработки протеогликанов и их агрегатов, повышение продуктов перекисного окисления липидов, ферментов (коллагеназа, фосфолипаза А2), различных биологически активных веществ (IL-1, TNF-, простагландин Е2) и т.д. Простагландин Е2 способствует развитию остеобластов и инициирует дегенерацию хрящевой ткани. Итогом действия перечисленных механизмов является хондромаляция и развитие остеоартроза. Учитывая вышеизложенное, ряд исследователей связывают прогрессирование остеоартроза с дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами со смещением равновесия в сторону первых [126; 127; 135].
Выявлено, что на клеточные компоненты хрящевой ткани, синовиальную оболочку и субхондральную кость разнонаправленно действуют четыре класса цитокинов: деструктивные (IL-1, IL-17, IL-18, TNF, лейкемический ингибирующий фактор, онкостатин М); регуляторные (IL-6, IL-8); ингибирующие (IL-4, IL-10, IL-13, антагонист R IL-1(IL-lRa), IF) и ростовые факторы (TGF). В этот класс входят также рецепторы костноморфогенетического белка, хрящеморфогенетического белка и фибробластические ростовые факторы – 2, 4, 8) [3; 4; 37].
Как при механизме развития воспаления в суставах (артрите), так и в формировании хондромаляции (артроз), главенствующую роль отводят провоспалительным цитокинам [71; 101], в частности – фактору некроза опухолей и интерлейкину-1 [108]. Исследования C. Wang с соавт. (2005) подтверждают данный факт, поскольку ими установлены высокие концентрации этих цитокинов как в синовиальной жидкости, так и в суставном хряще, причем содержание цитокинов возрастало по мере усиления хондромаляции [192]. Однако данные уровни подъема IL-1 и TNF не могут использоваться в контексте критериев, позволяющих разграничить травматический и нетравматический генез воспаления в суставе [228]. В тоже время, TNF- может служить прогностическим маркером возможного формирования артроза, поскольку Wassilew G.I. с соавт. (2010) описана корреляция между содержанием данного цитокина и длительностью его течения [228].
В качестве одного из маркеров тяжести остеоартроза могут быть использованы генетические полиморфизмы цитокинов. Так, исследования Р.М. Балабановой (2011) продемонстрировали, что полиморфизм генов IL-1 может быть применен в качестве биомаркера тяжести остеоартроза, а так же назначения патогенетической и хондропротекторной терапии. Важная роль провоспалительных цитокинов в механизме развития артрозоартрита подтверждается в серии экспериментов на животных. Так, в серии исследований обнаружено, что ингибирование IL-1 значимо снижает развитие хондромаляции, тогда как блокировка TNF вызывает только уменьшение (купирование) воспалительной реакции [5].
Прогрессирование остеоартроза связывают даже с небольшим увеличением такого провоспалительного цитокина, как IL-6 [224]. Считается, что IL-6, в ответ на повышение концентрации TNF, может быть негативным регулятором контроля за продукцией TNF, уменьшая его секрецию. Благодаря чему, данный цитокин обладает регуляторными свойствами за счет сдерживания лизосомального механизма клеточного повреждения суставного хряща по типу обратной связи [37; 108].
Имеются данные о роли еще одного члена семейства IL-6 - онкостатина М, представленные в эксперименте. Показано, что онкостатин-М способствовал высвобождению из хряща протеогликанов, стромелизина - 1, коллагена, а так же обладал синергетическим действием с провоспалительными цитокинами [3].
Изменения лабораторных, инструментальных и клинических параметров у пациентов в разные сроки неосложнённого течения переломов длинных костей нижних конечностей
С позиции математического моделирования возможного развития событий в организме человека при травматической болезни (прогнозирование осложнений), макроорганизм человека можно представить в виде сложной нелинейной многокомпонентной системы. Для более точного предвидения события рекомендуется использовать показатели нескольких систем организма, отвечающих за контроль гомеостаза, либо применять различные, многокомпонентные, математические комплексы [52; 63; 109].
Для достижения поставленной цели, нами проводился анализ следующих параметров: - цитокины (TNF, IL-4, IL-10, TGF1, EGF); - LPA; - маркеры резорбции костной ткани (ПИД, ДПИД), микроциркуляторные значения сосудов конечностей (АmaxE, АmaxN, АmaxМ, АmaxR, NТ, МТ, ShI, МI), поскольку при действии повреждающих факторах, они в достаточной степени значимости реагируют на декомпенсацию защитных механизмов [24; 25; 43; 50; 55; 56; 57; 58; 60; 63; 66; 67; 68; 79; 86]. Кроме того, нами предпринята попытка изучения персонализированных аспектов нарушения регенераторных возможностей костной ткани при травматических повреждениях [64; 87; 88; 89; 91]. Оценку консолидации переломов осуществляли, используя физикальные и рентгенологические данные (см. глава 2).
Тем самым нами не только проанализировано влияние вышеуказанных показателей в замедленной консолидации на протяжении 90 суток после травмы, но и впервые изучили некоторые персонализированные механизмы ее возможного возникновения.
Инфекционный процесс в неповрежденных тканях развивается при условии попадания в них более 105 микробных тел на 1г ткани раны [45]. Используемый нами экспресс-метод выявления микробной обсеменённости широко используется в клиниках различного уровня благодаря своей доступности и достоверно позволяет определить возможность микробного загрязнения послеоперационных ран [1].
Данный экспресс-метод показал, что у всех травмированных, после проведенного остеосинтеза, микробной обсеменённости послеоперационных ран на 1г ткани не выявлено (менее 105 микробных тел на 1г ткани).
При поступлении пациентов в стационар, содержание ПИД и ДПИД соответствовало сходным показателям практически здоровых лиц (контрольная группа), в то время как ко вторым суткам послеоперационного периода исследуемые показатели значимо увеличивались не только с первыми сутками после перелома, но и контрольными значениями (на 56,7% и 238,6%, соответственно, табл. 6). На пятый день после операции уровень ПИД и ДПИД снижался относительно показателей вторых суток на 17% и 28,6%, соответственно. Десятые сутки характеризовались дальнейшим снижением исследуемых параметров и на девяностый день после травмы концентрация ПИД и ДПИД отвечала подобным показателям группы контроля (р 0,05).
В настоящее время многие исследователи свидетельствуют о главной роли медиаторов системы иммунитета в адекватном ответе макроорганизма на стресс, либо напротив, в декомпенсации системы гомеостаза, что приводит к возникновению различных осложнений, в частности – замедленной консолидации [36; 63; 65; 121].
Учитывая вышесказанное, нами предпринята попытка проследить динамику таких медиаторов, как - TNF, IL-4, IL-10, TGF1, EGF и LPA у пациентов в разные дни посттравматического (послеоперационного) периода (табл. 7).
Исследуемые параметры у пациентов группы клинического сравнения в первые сутки посттравматического периода значимо увеличивались относительно группы практически здоровых лиц (TNF на 268,5%, IL-4 на 212,3%, IL-10 на 211%, TGF1 на 144%, EGF на 155,9% и LPA на 104,9%). На вторые сутки после хирургического лечения данные показатели не отличались от аналогичных значений, определяемых при поступлении в стационар. Пятый день травматической болезни характеризовался уменьшением уровня TNF, IL-4 TGF1, EGF и LPA по сопоставлению с днем поступления и вторым днем после травмы, однако концентрация IL-10 продолжала оставаться неизменной (табл. 7). К десятому дню травматической болезни содержание LPA соответствовало сходному параметру группы контроля, в то время TGF, IL-4, IL-10, TGF1 и EGF значимо снижалисть относительно предыдущих дней, однако регистрировались выше подобных данных практически здоровых лиц. К девяностым суткам после хирургического вмешательства исследуемые данные нормализовались (р 0,05).
Учитывая, что любая травма, в том числе и хирургическая - оказывают неблагоприятный эффект на микроциркуляцию [32; 60; 66], мы оценили их динамику в течении 90 дней после травмы у 62 больных, с целью выявления возможных прогностических критериев декомпенсации репаративных процессов костной ткани (табл. 8).
При поступлении в стационар регистрировалось: - снижение МI на 50%, АmaxE на 20,6%, АmaxN на 21,2%, АmaxМ на 38,1% и АmaxR на 46,7%; -повышение NТ на 62,3%, МТ на 37,8%; - ShI оставался без изменений в течении всего периода наблюдений (табл. 8). Данные значения оставались неизменными и во второй день после хирургического лечения. Статистически значимое изменение показателей микроциркуляции зарегистрировано только на пятые сутки травматической болезни, в частности – увеличение МI и АmaxE; уменьшение NТ и МТ. На десятый и девяностый день после травмы изучаемые параметры соответствовали группе практически здоровых лиц.
Немаловажным аспектом при терапии послеоперационных ран, как уже было отмечено выше, служит необходимость в осуществлении постоянного, объективного мониторинга за раневым процессом. Учитывая данный факт, нами проведена оценка некоторых параметров в наиболее важные дни, в плане предвидения развития различных осложнений травматической болезни.
Данные клинико-инструментальных параметров представлены в таблице 9.
Анализируя полученные клинико-инструментальные показатели у пациентов с неосложненным течением отмечено стандартное течение раневого процесса – без осложнений (табл. 9).
Как уже было сказано выше, для объективизации оценки признаков консолидации использовали шкалу RUST (B.W. Kooistra et al., 2010), (табл. 3). Отмечено, что в данной группе пациентов среднее значение суммы баллов по RUST составило 11,5 ± 0,64, что соответствует полной консолидации перелома (табл. 9) [229; 230].
Результаты лечения пациентов с переломами длинных костей конечностей при использовании персонализированных подходов к диагностике замедленной консолидации
При лечении и катамнестическом наблюдении пациентов с переломами длинных костей конечностей нами впервые предложен способ стратификации пациентов (III группа), основанный на персонализированном подходе к диагностике нарушений консолидации.
Методика воспроизведения персонализированной диагностики: для исследования генетических полиморфизмов производят взятие у пациента венозной крови (до 5,0 мл) в цитратный контейнер, после чего осуществляют определение SNP гена TGF! (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (А2073Т) по стандартной технологии производителя (в нашем случае - «Литех»-«8№ », г. Москва) и при обнаружении мутантных гомозигот вышеуказанных SNP генов -диагностируется возможность нарушения репарации костной ткани, в частности -замедленная консолидация.
Персонализированный способ прогнозирования замедленной консолидации иллюстрируется следующими клиническими примерами:
Клиническое наблюдение Ж» 3. Больной М., 39 лет, доставлен в стационар с DS: открытый перелом правой большеберцовой и малоберцовой костей со смещением (I03,MT1,NT1) (рис. 18А). При осмотре - рана 8,0 х 3,0 см (на 10 см ниже суставной щели коленного сустава), в рану выстоит проксимальный конец отломка большеберцовой кости. Через 1 час 30 минут от получения травмы -произведена первичная хирургическая обработка раны, фиксация отломков АНФ (рис. 18Б). В первые сутки больному определили носительство SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (А2073Т). Выявлен генотип -25Arg/Arg гена TGFfa и генотип -2073С/Т гена EGFR, что говорит, в данном случае, о неосложненном течении травматической болезни. Учитывая этот факт, больному произведен демонтаж АНФ, фиксация большеберцовой кости БИМОС. Консервативное лечение соответствовало имеющимся национальным руководствам. Течение репаративных процессов тканей проходило без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии.
Дальнейшее диспансерное наблюдение за пациентом показало, что клинические и рентгенологические признаки консолидации наступили согласно установленным срокам (рис. 18 В, Г).
Клиническое наблюдение № 4. Больной Г., 30 лет, доставлен в стационар с DS: Закрытый двойной перелом костей правой голени со смещением (42С2), (рис. 19А). Через 4 часа с момента травмы, больному проведена операция согласно существующим руководствам (закрытая репозиция, БИМОС), (рис. 19Б).
В первые сутки больному установили носительство SNP гена TGFi (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (А2073Т). Выявлен генотип -25Arg/Pro гена TGFfr и генотип -2073 С/С гена EGFR, что также свидетельствует о неосложненном течении травматической болезни. Консервативное лечение соответствовало имеющимся национальным руководствам. Течение репаративных процессов тканей проходило без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии на 10 сутки.
Дальнейшее диспансерное наблюдение за пациентом показало, что клинические и рентгенологические признаки консолидации наступили согласно установленным срокам (рис. 19 В, Г).
Рассматривая клиническое наблюдение № 1 (стр. 67) и № 2 (стр. 68) с позиции персонализированного подхода - выявлено, что в первом случае у пациента зафиксирован генотип -25Arg/Pro гена TGFfa и генотип -2073С/Т гена EGFR (благоприятное течение посттравматического периода), тогда как во втором эпизоде у пациентки регистрируется генотип -25Рго/Рго гена TGFfii и генотип -2073С/Т гена EGFR (риск нарушения консолидации). Данный факт еще раз подтверждает влияние запрограммированных механизмов течения репаративной регенерации костной ткани [64; 91].
Таким образом, основным достоинством представленного способа является персонализированный подход к прогнозированию возможного развития нарушений консолидации после переломов длинных костей на основе изученных молекулярно-генетических особенностей организма [64; 91; 117].
У всех пациентов данной группы, после проведенного оперативного вмешательства, микробной обсеменённости ран на 1г ткани не выявлено.
Показано, что в 3 группе исследуемых пациентов риск нарушения консолидации выявлен у всех пациентов (табл. 16).
При более детальном рассмотрении сочетания носительства генотипов рассматриваемых генов отмечено, что генотип -25Рго/Рго гена TGFBj и генотип -2073А/А гена EGFR - выявлены у 3 пациентов; генотип -25Рго/Рго гена TGFBj и генотип -2073А/Т гена EGFR - в 13 случаях; генотип -25Аrg/Аrg гена TGFBj и генотип -2073Т/Т гена EGFR - в 2 эпизодах; генотип -25Аrg/Pro гена TGFBj и генотип -2073Т/Т гена EGFR - у 10 пациентов и только в 2 случаях зарегистрировано носительство наиболее неблагоприятного сочетания мутантных гомозигот - генотип -25Рго/Рго гена TGFBj и генотип -2073Т/Т гена EGFR.
Пациентам с выявленным риском нарушения консолидации осуществлялось назначение персонифицированной профилактической терапии - назначался цикл эпигенетического лечения (вилон 10 мкг внутримышечно один раз в день – 5 суток) [63; 65].
При выписке из стационара, пациентам давались рекомендации о потенциальном формировании замедленной консолидации, и строгом соблюдении лечебно-охранительного режима на амбулаторном этапе.
При динамическом контроле данной группы больных отмечено, что после проведения индивидуальных превентивных лечебно-профилактических мероприятий у 28 пациентов осложнений не выявлено и только в двух случаях, несмотря на проводимые мероприятия, зафиксировано нарушение консолидации.
В этих двух клинических наблюдениях зарегистрировано сочетание носительства мутантных гомозигот SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (A2073T).
Таким образом, для прогнозирования замедленной консолидации нами предлагается использовать предлагаемый персонализированный подход на основе изученных молекулярно-генетических особенностей организма [20; 21; 64; 87; 88; 89; 117].
Оценка эффективности применения персонализированного подхода к диагностике и профилактике замедленной консолидации
Как уже упоминалось выше, диагноз М84.2 по классификации МКБ в современной травматологии и ортопедии, к сожалению, выставляется при использовании клинических и рентгенологических критериев [73]. Аналогичная картина отмечается и при использовании в практической работе различных классификаций переломов, что является достаточно субъективным, поскольку в предлагаемых градациях отсутствует персонифицированный аспект прогноза возможных осложнений [35; 54; 63; 65; 122].
Учитывая полученные результаты, для апробации предлагаемого персонифицированного способа диагностики и профилактики развития возможного нарушения репаративных процессов при деструкции кости, нами исследована третья клиническая группа – с риском развития замедленной консолидации.
При детальной оценке данной группы на распределение генотипов SNP гена TGFJ (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (А2073Т) выявлена следующая картина (рис. 20).
Таким образом, в 28 эпизодах зафиксировано наличие одного из мутантных гомозигот рассматриваемых полиморфизмов генов ростовых факторов, и в двух случаях зарегистрировано наиболее неблагоприятное носительство мутантных гомозигот (рис. 20).
Больным данной группы риска назначался цикл эпигенетического лечения (вилон 10 мкг внутримышечно 1 раз в день - 5 суток) [63; 65].
Вилон (Lys-Glu) синтезирован на основании анализа аминокислотного состава природных полипептидных препаратов [234]. В опытах in vitro вилон значительно увеличивает экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах больных со вторичными иммунодефицитами и способствует усилению продукции цитокинов (TNFa, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12). В опытах in vivo вилон не только ликвидировал вторичные иммунодефициты, но и нормализовал свертываемость крови и фибринолиз, а также восстанавливал нарушенный баланс отдельных белков острой фазы. Вилон также способствует восстановлению интенсивности синтеза белков и регулируют экспрессию генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток [121; 132]. Он является лечебным препаратом нового поколения, осуществляющий природно-направленное корригирующее действие без побочных эффектов [63; 65; 132].
Кроме того, исследованиями В.Х. Хавинсона и соавт. (2014) показано, что данный препарат не только способствует улучшению энергетического обеспечения тканей, снижению образования активных форм кислорода, предотвращению или коррекции нарушений различных функций (эндокринной, иммунной систем и др.), но и прямо воздействует на регуляцию генов, которые, в свою очередь способствуют активизации продукции белков, что в конечном итоге способствует нормальному протеканию репаративной регенерации тканей, т.е. рассматриваемый пептид - эпигенетический регулятор [132].
Данный препарат достаточно хорошо зарекомендовал себя при его применении у пациентов с травматической деструкцией тканей [61, 62, 63], и в настоящее время разрешен фармакологическим комитетом России для клинического использования. Изучение влияния иммуномодуляторов на течение различных патологических состояний началось еще в прошлом веке, и было доказано их синхронное, благотворное влияние на многие системы организма, однако учитывая современные достижения остеоиммунологии и генетики, и открытия в области влияния пептидов на гены макроорганизма [132], соответственно открываются и новые перспективы применения данных препаратов [9; 42; 72; 121; 132].
После проведения соответствующих персонифицированных мер диагностики и профилактики, больным давались рекомендации о потенциальном формировании замедленной консолидации, и необходимом следовании предписаниям лечащего врача, в том числе и на этапе амбулаторно-поликлинического звена.
Оценивая эффективность персонифицированного подхода к прогнозу и профилактике замедленной консолидации у больных третьей группы зарегистрировано два случая осложненного течения репаративной регенерации из тридцати. В этих двух клинических наблюдениях зафиксировано наиболее неблагоприятное сочетание носительства SNP генов - мутантная гомозигота SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и мутантная гомозигота SNP гена EGFR (A2073T).
Следовательно, используемая методика персонализированного прогноза и профилактики при данной патологии позволила добиться 93,3% положительных исходов лечения. При статистической обработке применения данного алгоритма прогноза в клинике отмечено следующее: специфичность – 88,7; -чувствительность - 100%; - безошибочность – 93,52%; ложноположительный отклик – 11,3%; - ложноотрицательный отклик – 0%).
На основании полученных изысканий, нами предлагается использовать алгоритм персонализированной диагностики и профилактики замедленной консолидации (рис. 21).
Использование алгоритма персонализированной диагностики и профилактики нарушений репарации костной ткани при ее деструкции иллюстрируется следующими клиническими наблюдениями:
Клиническое наблюдение № 5. Пациент Б., 29 лет, доставлен в стационар с DS: закрытый перелом правой большеберцовой и малоберцовой костей со смещением (42А2) (рис. 22А). Через 4 часа от получения травмы больному произведена операция – закрытая ручная репозиция, БИМОС. В первые сутки больному определили носительство SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (A2073T). Выявлен генотип ProPro SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и генотип AA SNP гена EGFR (A2073T), что говорит, в данном клиническом случае, о возможном осложненном течении травматической болезни – нарушение репаративных процессов костной ткани. Консервативное лечение соответствовало имеющимся национальным руководствам плюс выполнена персонифицированная превентивная терапия дипептидом Вилоном по стандартной схеме. Течение репаративных процессов тканей проходило без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Дальнейшее диспансерное наблюдение за пациентом показало, что клинические и рентгенологические признаки консолидации наступили согласно установленным срокам (рис. 22Б), В)).
Клиническое наблюдение № 6. Больной Г., 38 лет, доставлен в стационар с DS: закрытый перелом большеберцовой и малоберцовой костей справа со смещением (42А2), (рис. 23А). Через 3,5 часа от получения травмы больному произведена операция – закрытая ручная репозиция, БИМОС. В первые сутки определили носительство SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (A2073T). Выявлен генотип ArgArg SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и генотип TT SNP гена EGFR (A2073T), что свидетельствует о возможном возникновении нарушения репаративных процессов костной ткани. Консервативное лечение дополнено персонифицированной превентивной терапией Вилоном по стандартной схеме. Течение травматической болезни проходило без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии. Дальнейшее диспансерное наблюдение за пациентом показало, что клинические и рентгенологические признаки консолидации также наступили согласно установленным срокам (рис. 23Б), 23В)).
Клиническое наблюдение № 7. Больной М., 30 лет, доставлен в стационар с DS: открытый перелом костей правой голени со смещением (IO3,MT1,NT1) (рис. 24А). Визуально определяется рана 7,0 х 2,0 см (на 8,0 см выше медиальной лодыжки), отмечается выстояние в ране проксимального конца отломка. При поступлении (1 час 30 минут от получения травмы) – выполнено хирургическое вмешательство - ПХО, АНФ, дренирование. В первые сутки больному определили носительство SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и SNP гена EGFR (A2073T). Выявлен генотип ProPro SNP гена TGF1 (Arg25Pro) и генотип ТТ SNP гена EGFR (A2073T), что говорит, в данном клиническом случае, о высокой вероятности развития патологического течения репаративной регенерации. Данному пациенту также выполнена персонифицированная превентивная терапия дипептидом Вилоном по стандартной схеме. Течение репаративных процессов тканей в раннем периоде проходило без осложнений, пациент выписан в удовлетворительном состоянии, однако, при диспансерном наблюдении отмечено отсутствие сращения в позднем периоде (рис. 24Б), В), Г)).