Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Трансплантация сердца от доноров 50 лет и старше (обзор литературы) 13
1.1 Мировой опыт трансплантации сердца от возрастных доноров 13
1.2 Частота выполнения ТС от возрастных доноров 14
1.3 Клиническая характеристика возрастного донора. 17
1.4 Возрастной донор и причина смерти головного мозга. 17
1.5 Возрастной донор и клиническая характеристика реципиента сердца.18
1.6 Патофизиология возрастного донора . 18
1.7 Возрастной донор и ишемия трансплантата. 21
1.8 Возрастной донор и ранняя дисфункция сердечного трансплантата. 22
1.9 Возрастной донор и трансмиссивный атеросклероз коронарных артерий. 22
1.10 Возрастной донор и васкулопатия пересаженного сердца 26
1.11 Возрастной донор и отторжение сердечного трансплантата. 28
1.12 Возрастной донор и сахарный диабет 28
1.13 Возрастной донор и выживаемость после ТС 28
1.14 Использование имплантируемых систем длительной механической поддержки как альтернатива трансплантации сердца от доноров старших возрастных категорий 31
1.15. Заключение 33
Глава 2 Материалы и методы исследования 34
2. 1. Клиническая характеристика реципиентов сердца. 34
2. 2. Клиническая оценка мультиорганного донора. 35
2.3. Консервация сердечного трансплантата 37
2.4. Хирургическая методика трансплантации сердца. 37
2.5. Методика анестезиологического пособия и искусственного кровообращения при трансплантации сердца 37
2.6. Клиническая оценка первичной функции сердечного трансплантата.38
2.7. Периоперационный мониторинг. 42
2.8. Исследование газового и кислотно-основного состава крови. 42
2.9. Определение острого повреждения почек и методы заместительной почечной терапии. 43
2.10. Определение степени поражения коронарных артерий при болезни коронарных артерий пересаженного сердца. 44
2.11. Эндомиокардиальная биопсия и выявление клеточного и антитело-обусловленного отторжения сердечного трансплантата. 44
2.12. Прогнозирование риска выполнения трансплантации сердца. 45
2.13. Методы статистической обработки результатов исследования 47
Глава 3 Предтрансплантационная характеристика реципиентов при трансплантации сердца от доноров 50 лет и старше 48
3.1.Возраст доноров сердца и частота выполнения трансплантации сердца в период 2011-2017 г.г. 48
3. 2.Возраст, пол и антропометрические данные реципиентов сердца, которым выполнили ТС от доноров 50 лет и старше 49
3.3. Предтрансплантационная клиническая характеристика реципиентов сердца, которым выполнили ТС от доноров 50 лет и старше . 50
Глава 4 Характеристика сердечного донора при трансплантации сердца от доноров 50 лет и старше 59
Глава 5 Непосредственные и отдаленные результаты трансплантации сердца от доноров 50 лет и старше 64
5.1. Интраоперационный период при трансплантации сердца от доноров 50 лет и старше. 64
5.2. Ранний послеоперационный период при ТС от доноров старше 50 лет.66
5.3. Ранняя дисфункция сердечного трансплантата и посттрансплантационная механическая поддержка кровообращения у реципиентов при ТС от доноров старше 50 67
5.4. Осложнения раннего посттрансплантационого периодапри трансплантации от доноров 50 лет и старше, не связанные с ранней дисфункцией сердечного трансплантата и необходимостью применения МПК. 68
5.5. Периоперационный период у выживших и умерших в госпитальном периоде реципиентов при трансплантации сердца от доноров старше 50 лет . 71
Выводы 76
Практические рекомендации 79
Список сокращений 80
Список литературы 84
- Патофизиология возрастного донора
- Использование имплантируемых систем длительной механической поддержки как альтернатива трансплантации сердца от доноров старших возрастных категорий
- Предтрансплантационная клиническая характеристика реципиентов сердца, которым выполнили ТС от доноров 50 лет и старше
- Периоперационный период у выживших и умерших в госпитальном периоде реципиентов при трансплантации сердца от доноров старше 50 лет
Патофизиология возрастного донора
После непродолжительной (до 1 ч) фармакохолодовой консервации сердец, изъятых у «пожилых» экспериментальных животных и трансплантированным другим животным, развивается более выраженное нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий со снижением коронарного кровотока и резерва в ответ на нагрузочные фармакологические пробы по сравнению с трансплантацией от молодых животных [Korrmaz et al., 2013]. Увеличение времени ишемии до 8 ч в эксперименте вызывает развитие не только эндотелиальной дисфункции коронарных артерий, но и нарушение систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка, что проявляется снижением систолического давления левого желудочка, пиковых значений dP/dt, индексов сократительной способности и релаксации миокарда. Предполагается, что низкая толерантность к длительной ишемии миокарда сердец от возрастных доноров, возможно, связана с пониженной устойчивостью к оксидативному стрессу и усиленным образованием активных форм кислорода во время ишемии-реперфузии [Korrmaz et al., 2013].
Исследования также продемонстрировали, что низкая толерантность сердец от возрастных доноров к ишемическо-реперфузионному повреждению может быть вызвана возраст-зависимым снижением активности митохондриального окислительного фосфорилирования, нарушением внутриклеточного трансмембранного транспорта кальция, антиоксидантных механизмов и экспрессии белков [Wojtovich et al., 2012].
В связи с тем, что сердечные трансплантаты от возрастных доноров более подвержены повреждению в условиях смерти головного мозга, длительной фармакохолодовой консервации и последующей реперфузии было предложено для кардиопротекции использовать методы ишемического и фармакологического прекондиционирования [Kumarasinghe et al., 2016]. Экспериментальные исследования продемонстрировали эффективность ишемического и фармакологического прекондиционирования сердец от доноров со смертью головного мозга. Применение ингаляционного анестетика изофлюрана, как средства для фармакологического прекондиционирования миокарда, способствовало уменьшению выраженности ишемическо-реперфузионного повреждения сердца у кроликов со смертью головного мозга [Chiari et al., 2002].
В патогенезе ишемическо-репефузионного повреждения ключевое значение отводят каскаду киназ реперфузинного повреждения (защитная киназа реперфузионного повреждения (reperfusion injury salvage kinase (RISK)) и survival activating factor enhancement (SAFE), которые влияют на фосфорилирование ключевых сигнальных белков: внеклеточная сигнал-регулируемая киназа (extracellular signal-related kinase (ERK)); активатор транскрипции, участвующий в передаче сигнала (signaling transducer and activator of transcription (STAT));протеинкиназа-альфа, активирующая 3 -5 -аденозинмонофосфат (3; 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase- (AMPK- )) [Hausenloy, Yellon, 2013; Jabbour et al., 2011]. Использование фармакологических препаратов, активирующих эндогенные внутриклеточные сигнальные пути (pro-survival signalingpathways), может способствовать профилактике или ограничению развития ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда и эффективному и безопасному использованию сердец от возрастных доноров. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что фармакологическое прекондиционирование с помощью глицерилтринитрата (экзогенный донатор NO), эритропоэтина (активатор фосфоинозидит-3-риназы (phosphoinositide 3 rinase-Akt) и сигнального пути JAK/STAT (Januskinase-STATsignalingcascade)) и зонипорида (zoniporide) (ингибитор Na+/H+-обмена) улучшает посттрансплантационное состояние сердца от донора со смертью мозга [Watson et al., 2013].
Несмотря на свою патофизиологическую обоснованность, возможность эффективного фармакологического прекондиционирования сердец доноров старших возрастных групп подвергается сомнению из-за низкой чувствительности их миокарда к фармакологическому воздействию [Ebrahim et al.,2007]. Для достижения эффективной противоишемической защиты миокарда необходимо применение фармакологических препаратов в высоких дозировках [Schulman et al., 2001]. Кроме того, эффективность кардиопротекции сердец от возрастных доноров ограничена более выраженным проявлением оксидативного стресса; наличием фиброзных изменений миокарда; большим накоплением Са2+ в цитозоле кардиомиоцитов во время ишемии; уменьшением содержания внеклеточных лигандов; снижением активности сигнальных ответов (signalingresponses); мутацией митохондриальных нуклеиновых кислот; нарушением транскрипции и экспрессии сигнальных протеинов; повышенной активностью фосфатаз [Kumarasinghe et al., 2016; Wojtovich et al.,2012; Fenton et al., 2005; Boengler et al., 2012].
Использование имплантируемых систем длительной механической поддержки как альтернатива трансплантации сердца от доноров старших возрастных категорий
В настоящее время ведущим методом предтрансплантационной механической поддержки кровообращения (МПК) являются имплантируемые системы левожелудочкового обхода (ЛЖО) [Patel et al., 2014].За последние годы доля ТС у пациентов с длительной МПК, осуществляемой имплантируемыми ЛЖО, возросла с 11,4% (2006г.) до 41,5% (2012г.) [Quader et al., 2015]. Только в США из 6799 неотложных ТС (статус 1А по UNOS) 2113 (31%) были выполнены у реципиентов с имплантируемыми системами ЛЖО с непульсирующим кровотоком. Учитывая недостаток донорских органов и возможный риск, связанный с выполнением ТС от доноров с расширенными критериями, одним из подходов к снижению летальности потенциальных реципиентов сердца является применение методов длительной МПК, которые создают гемодинамические условия для дожития до ТС от сердечных доноров со стандартными критериями. В этой связи применение имплантируемых систем ЛЖО рассматривается в качестве альтернативы выполнению ТС от возрастных доноров.
Ammirati E. и соавт. (2016 г.) сравнили результаты применения имплантируемого ЛЖО и ТС от доноров 55 лет и старше [Ammirati et al., 2016]. Периоперационная (30-дневная) летальность у пациентов с ЛЖО составила 5% (3 из 83), после ТС от доноров старше 55 лет - 20% (9 из 45). Первичная дисфункция сердечного трансплантата, осложнившаяся полиорганной недостаточностью, была ведущей (78% (7 из 9)) причиной летальности после ТС от доноров старше 55 лет. Данное исследование показало, что 1-летняя выживаемость потенциальных реципиентов сердца с ЛЖО было существенно выше, чем у реципиентов после ТС от доноров старше 55 лет – 94,6% против 68,9%. Кроме того, 2-летняя выживаемость пациентов с ЛЖО, не зависимо от цели МПК (мост к трансплантации и или мост к дожитию), так же была достоверно выше – 89,2% против 66,7%.
Однако, широкое применение имплантируемых систем ЛЖО ограничено из-за высокой стоимости оборудования и постимплантационного лечения пациентов, а также из-за частого возникновения инфекционных, геморрагических и/или тромбоэмболических осложнений [Singh et al., 2014].По данным Ammirati E. и соавт. (2016 г.) пациенты с имплантируемым ЛЖО по сравнению с реципиентами при ТС доноров старше 55 лет нуждаются в более длительной предоперационной подготовке (22 дня против 5 дней) и послеоперационном госпитальном периоде (44 дня против 23 дней) [Ammirati et al., 2016]. Кроме того, частота повторной (не менее одной) госпитализации после имплантации ЛЖО существенно выше, чем у выживших реципиентов после ТС от доноров старше 55 лет – соответственно 84% против 33%.
Внедрение в клиническую практику современных систем ЛЖО (3 поколение) хотя и привело к уменьшению тромбоэмболических и геморрагических осложнений, однако частота возникновения инфекционных осложнений, связанных с длительным применением имплантируемых систем МПК, сохраняется высокой. Как правило, такие пациенты требуют неотложной ТС, которая связана с высоким периоперационным риском [Patel et al., 2014].
Сенсибилизация, высокий риск кровотечения и инфекционных осложнений могут негативно влиять на результативность ТС у потенциальных реципиентов с имплантируемыми системами ЛЖО [Kirklin et al., 2014]. Предтрансплантационная сенсибилизация реципиентов сердца, возникшая на фоне длительной МПК, повышает риск развития тяжелых инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде на фоне необходимости проведения усиленной иммуносупрессивной терапии [Mancini, Schulze, 2014].
Предтрансплантационная клиническая характеристика реципиентов сердца, которым выполнили ТС от доноров 50 лет и старше
Основным заболеванием, приведшим к развитию терминальной ЗСН и необходимости выполнения первичной или повторной трансплантации сердца, у 95 (45,5%) реципиентов явилась ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 94 (45,0%)– ДКМП, 8 (3,8%) приобретённый порок аортального клапана, у 1 (0,5%)– рестриктивная кардиомиопатия, у 2 (0,9%) – гипертрофическая кардиомиопатия, у 2 (0,9%) перипартальная (послеродовая) кардиомиопатия, у 1 (0,5%)– аритмогенная дисплазия правого желудочка, у 1 (0,5%) – ревматизм, у 2 (0,9%)– ранняя дисфункция сердечного трансплантата, у 3 (1,4%) – хроническая дисфункция сердечного трансплантата.
У реципиентов основной группы заболеванием, вызывавшим развитие терминальной ЗСН, являлась как ДКМП, так и ИБС в равных долях, тогда как у реципиентов основной группы основной причиной ЗСН являлась ИБС (таблица 9).
У 5 реципиентов, ранее перенесших ТС, показанием к повторной ТС (или ретрансплантации сердца) явились: хроническая дисфункция сердечного трансплантата вследствие хронического, резистентного к медикаментозной терапии отторжения по гуморальному типу (n=3) и болезнь коронарных артерий пересаженного сердца (n=2). Интервал между первичной и повторной ТС составил 37,2±28,3 месяцев или 33,0 (медиана) месяцев. Выраженность ХСН перед ТС у 141 (67,4%) реципиентов соответствовала IIБ ст., у 68 (32,6%) – III ст., или 3 (n=134 (64,1%)) и 4 (n=75 (35,9%)) функциональному классу по классификации NYHA.
Мерцательная аритмия была выявлена до ТС у 176 (25,2%) реципиентов.
У 36 (17,5%) реципиентов до ТС были имплантированы различные виды электрокардиостимуляторов (ЭКС): (1) двухкамерные предсердно-желудочковые ЭКС (n=6 (2,9%); трёхкамерные ЭКС без функции кардиовертера-дефибриллятора (n=10 (4,8%)); трехкамерные ЭКС для кардиоресинхронизирующей терапии c функцией кардиовертебра-дефибриллятора (n=20 (9,5%)) (таблица 10.).
У 118 (56,5%) реципиентов применение традиционной медикаментозной терапии было достаточным для дожития до ТС. У 61 требовалось применение внутривенной инотропной терапии допамином (n=24 (4,4±0,8 мкг/кг/мин)) или добутамином (n=37 (2,8±0,6 мкг/кг/мин)). Продолжительность кардиотонической терапии перед ТС составила от 1 до 28 (6,4±5,8) суток.
В основной группе 73 (34,9%) из 209 реципиентов нуждались в различных методах предтрансплантационной МПК: периферическая ВАЭКМО (n=66 (31,5%)), внутриаортальная баллонная контрпульсация (n=2 (0,9%)), имплантируемая система левожелудочкового обхода (n=5 (2,3%)); (АВК-н (РФ) (n=4) и HeartWare (n=1)) (таблица 12). Продолжительность применения ВАБК перед ТС составила 1 сутки, периферической ВАЭКМО от 1 до 28 (4,8±5,0 (SD)) суток.
Продолжительность длительной МПК методом имплантируемого левожелудочкового обхода составила перед ТС от 36 до 207 суток (АВК-н).
По данным дотрансплантационного инвазивного исследования центральной гемодинамики предтрансплантационная лёгочная гипертензия (систолическое давление лёгочной артерии (СДЛА) 35 мм рт. ст.) была диагностирована в 66% (n-138) наблюдений, выраженность которой у 71%(n-98) соответствовала 1А степени, у 22,5%(n-31) – 1Б степени, у 6,5%(n-9) – 2 степени по классификации НИИТиИО. У 47,8% (n-66) реципиентов до ТС уровень систолического давления лёгочной артерии (СДЛА) составил менее 50 мм рт. ст., у 45% (n-62) – от 50 до 69 мм рт. ст., у 7,2% (n-10) –и более мм рт. ст. Исследованные инвазивные параметры центральной гемодинамики представлены в таблице 13.
Оперативные вмешательства на открытой грудной клетке (продольная стернотомия) и полости перикарда, предшествовавшие трансплантацию сердца, были выполнены у 32 (15,3%) (таблица 15).
В связи с онкологической патологией 3 (1,4%) из 209 реципиентов перенесли оперативные вмешательства: удаление опухоли головного мозга с последующей лучевой терапии (n=1 (0,4%)), резекция прямой кишки (n=2 (0,9%)).
По данным из таблицы 16 наличие артериальной гипертензии, цереброваскулярной болезни, дисциркуляторной энцефалопатии 2 степени/3 степени, выявили у более 10% реципиентов сердца основной группы. По сравнению с контрольной группой доля реципиентов со следующей сопутствующей патологией была больше (p 0,0001): желчнокаменная болезнь.
Периоперационный период у выживших и умерших в госпитальном периоде реципиентов при трансплантации сердца от доноров старше 50 лет
В госпитальном периоде умерли 28 (13,3%) из 209 реципиентов, которым выполнили ТС от доноров старше 50 лет. Смерть 23 (11,0%) реципиентов была связана с тяжелой ранней дисфункцией сердечного трансплантата и необходимостью применения МПК и 5 (2,3%) с СПОН и сепсисом.
При сравнительном анализе выявили, что в когорте умерших (n=28), реципиенты имели более тяжёлый предтрансплантационный статус: большую частоту ранее выполненных операций на грудной клетке (p 0,0001) и большую частоту использования предтрансплантационного ВА ЭКМО (p 0,0001) (таблица 23). По данным предтрансплантационного лабораторного обследования у данной категории реципиентов уровень общего билирубина был выше (таблица 24).
Далее был проведен сравнительный анализ параметров сердечного донора в группах выживших и умерших в госпитальном периоде реципиентов при трансплантации сердца от доноров старше 50 лет (таблица 25). Показатели сердечного донора достоверно не отличались.
Представлены периоперационные параметры в группах выживших и умерших в госпитальном периоде реципиентов сердца при трансплантации от доноров старше 50 лет (таблица 26).
В группе умерших пациентов частота применения МПК была больше, и как следствие этого, больший объём кровопотери и переливания компонентов крови. В раннем послеоперационном периоде наблюдалась тромбоцитопения, а уровень креатинина и печёночных ферментов был достоверно выше.
Продолжительность послеоперационного лечения в условиях ОРИТ выживших пациентов составила от 4 до 16 (8,0±0,2) суток, посттрансплантационного госпитального периода - 34±4 суток.
У реципиентов исследуемой группы чаще применяли МПК методом ВА ЭКМО и интраоперационная кровопотеря была выше по сравнению с контрольной группой, что привело к выраженной полиорганной дисфункции и большей потребности в применении методов экстракорпоральной детоксикации. При этом госпитальная летальность по сравнению с контрольной группой была достоверно выше (таблица 27).
Таким образом, выживаемость реципиентов при трансплантации от доноров 50 лет и старше уступает аналогичному показателю у реципиентов при ТС от доноров моложе 50 лет на 5,5% (абсолютное значение). На выживаемость при ТС от доноров 50 лет и старше повлияло, как более тяжелое предтрансплантационное состояние реципиентов, так и более напряженное течение раннего пострансплантационного периода.